RO115725B1 - Esteri ai acidului nicotinic, procedee de preparare, compozitie care ii contine, si metoda de tratament - Google Patents

Esteri ai acidului nicotinic, procedee de preparare, compozitie care ii contine, si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO115725B1
RO115725B1 RO94-02087A RO9402087A RO115725B1 RO 115725 B1 RO115725 B1 RO 115725B1 RO 9402087 A RO9402087 A RO 9402087A RO 115725 B1 RO115725 B1 RO 115725B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
compound
general formula
formula
esters according
acid
Prior art date
Application number
RO94-02087A
Other languages
English (en)
Inventor
Torbjorn Lundstedt
Lisbeth Abramo
Anders Bjork
Goran Petterrson
Gunnar Andersson
Curt Nordvi
Wu Jin Chang
Catarina Ludwig
Elisabeth Seifert
Arne Nilsson
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Pharmacia Ab filed Critical Kabi Pharmacia Ab
Publication of RO115725B1 publication Critical patent/RO115725B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la esteri ai acidului nicotinic, la procedee de preparare, la o compoziție farmaceutică care îi conține și la o metodă de tratament al tulburărilor mentale.
Sunt cunoscuți derivați piridil și pirimidil, cu activitate asupra sistemului nervos central. In acest sens, pot fi menționate câteva exemple reprezentative. Astfel, Azaperona, un medicament neuroleptic din seria butirofenonei, este sedativ pentru porci. Buspirona este un anxiolitic al cărui efect anxiolitic se crede că este mediat de receptorii de 5-hidroxitriptamină.
De asemenea, în brevetul US 4937245, sunt descriși compuși cu formula generală:
în care A este selectat dintre gruparea piridil sau primidil, de exemplu:
în care, preferabil, R6 este hidrogen și R7 este un substituent cian, amidă, metoxi sau hidrogen în poziția 3 a ciclului piridil, utili pentru tratamentul tulburărilor mentale cum ar fi psihoze, depresii sau anxietate.
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de acid nicotinic cu compuși cu formula generală (I):
F
COOR
F (l)
RO 115725 Bl în care R este selectat dintre alchili saturați sau nesaturați, cicloalchili saturați sau 50 nesaturați, compuși heterociclici sau dintre:
sau
în care G este atom de carbon sau de azot:
m este 0-10;
în care Rv R2 și Ra sunt aceiași sau diferiți și sunt selectați dintre hidrogen, halogen, alchil având de la 1 la 5 atomi de carbon, grupări donoare de electroni cum ar fi alcoxi având de la 1 la 5 atomi de carbon sau hidroxi, grupări acceptoare de electroni, 65 selectate dintre cian, nitro, trifluoralchil sau amidă, precum și sărurile active din punct de vedere farmacologic, ale acestora.
Compușii cu formula generală (I) pot fi preparați prin reacția dintre compusul cu formula generală (III), în care Y este o grupare adecvată scindabilă, de exemplu halogen, cu un compus cu formula generală (IV), în care R este definit ca mai sus, în 70 condiții standard de N-alchilare.
(iv)
O altă cale de preparare a compușilor cu formula generală (I) este un procedeu 85 constând dintr-o primă etapă în care este sintetizat intermediarul cu formula (VI):
în care R este definit ca mai sus, printr-un procedeu într-o singură etapă, prin reacția 95 acidului, 2-clor-nicotinic cu un compus cu formula (VIII) R-O-H, în care R este definit ca mai sus, în cataliză cu un acid Lewis adecvat, într-un solvent potrivit, ulterior compusul (VI) sintetizat fiind reacționat cu un compus de formula generală (V):
RO 115725 Bl (V)
în care R este definit ca mai sus și Y este o grupare scindabilă, de exemplu halogen, reacția fiind condusă utilizând proceduri standard de N-achilare.
Compușii cu formula generală (I) pot fi preparați și prin procedeul prin care un compus cu formula generală (IX):
R—O—H (VIII) este reacționat cu un compus de formula (VIII), în care R este definit ca mai înainte, în cataliză cu un acid adecvat, într-un solvent potrivit.
Un alt obiect al prezentei invenții este o compoziție farmaceutică care conține ca ingredient activ unul sau mai mulți compuși având formula generală (I), de preferință asociat cu un purtător acceptabil farmaceutic și, eventual, cu alți agenți activi din punct de vedere farmacologic.
Prezenta invenție se referă și la o metodă de tratament a unui mamifer care suferă de tulburări ale sistemului nervos central, metodă ce cuprinde administrarea, la pacient, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus cu formula generală (I).
Prin aplicarea invenției se obțin compuși cu eficiență în terapia unor maladii ale sistemului nervos central, în special în terapia care implică sistemul serotoninergic al creierului.
Prezenta invenție furnizează compuși pentru utilizarea terapeutică, în special compuși având un efect terapeutic prin intermediul sistemului nervos central (CNS). Un obiectiv suplimentar este de a asigura compuși care au un efect asupra receptorilor de 5-hidroxitriptamină la mamifere, incluzând omul.
Esterii acidului 3-piridincarboxilic (2-(4-(4,4-b/s(4-fluorfenil)butil-1-piperazinil), conform prezentei invenții, au fost găsiți în mod surprinzător ca prezentând proprietăți farmacologice superioare compușilor cunoscuți din stadiul tehnicii.
In definițiile precedente, termenul alchil se înțelege că include hidrocarburi cu catenă lineară sau ramificată, termenul alcoxi semnifică grupări alcoxi lineare sau ramificate, termenul halogen include fluor, clor sau brom.
RO 115725 Bl
150
Compușii cu formula [I] au proprietăți bazice și, în consecință, aceștia se pot transforma în sărurile lor de adiție de acid, active din punct de vedere terapeutic, prin tratare cu acizi potriviți, de exemplu, cu acizi anorganici cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid azotic sau acid fosforic, sau acizi organici cum ar fi acid acetic, acid propanoic, acid glicolic, acid lactic, acid malonic, acid succinic, acid fumărie, acid tartaric, acid citric și acid pamoic.
Procesul invers, prin care forma de sare poate fi transformată în forma de bază liberă se realizează prin tratare cu alcalii.
Compușii de formula (I) și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic au proprietăți farmacologice valoroase, făcându-i utili pentru tratamentul tulburărilor mentale cum ar fi, psihoze, depresie, anxietate, demență senilă, boala lui Alzheimer, anorexie și tulburări datorate abuzului de substanțe.
Pot fi tratate, de asemenea, stresul și anxietatea la animale.
Studiile clinice au adus argumente în favoarea faptului că 5-hidroxitriptamina (5-HT) este importantă în patogeneza tulburărilor mentale, cum ar fi, psihozele, depresia, anxietatea și tulburările datorate abuzului de substanțe. Activități de cercetare considerabile sunt îndreptate în prezent spre descoperirea de noi medicamente psihotropice cum ar fi agoniști ai 5-HT1A, de exemplu buspirona și ipsapirona, antagoniști ai 5-HT2 de exemplu amperozida și ritanzerinul, inhibitori ai preluării de 5-HT de exemplu fluoxetina și paroxetina.
Deoarece s-a descoperit că receptorii pentru 5-H1A și 5-HT2 interacționează funcțional, compuși cu activitate combinată agonistă 5-HT1A și antagonistă 5-HT1A ar reprezenta medicamente foarte interesante pentru tratamentul pacienților care suferă de tulburări mentale.
Compușii din prezenta invenție prezintă o afinitate foarte mare pentru receptorii 5-HT1a și 5-HT2 și aceștia au fost găsiți ca fiind potențiali inhibitori ai repreluării.
In timp ce compușii din stadiul tehnicii și cei cu formula (I) posedă o afinitate mare pentru subtipurile de receptor serotonin 5-HT1A și 5-HT2, acum s-a descoperit în mod destul de surprinzător că, compușii conform prezentei invenții sunt superiori din punct de vedere al siguranței, făcându-i utili în terapia unor maladii al sistemului nervos central, în special în sistemul serotoninergic al creierului.
Cantități eficiente din oricare din compușii de formula (I) activi din punct de vedere farmacologic menționați mai înainte pot fi administrate unei ființe umane sau unui animal, în scopuri terapeutice, conform căilor uzuale de administrare și în forme uzuale cum ar fi soluții, emulsii, tablete, capsule și plasturi, în purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic, și pe cale parenterală, sub formă de soluții sterile. Formulările pentru administrare parenterală pot fi sub formă de soluții sau suspensii izotonice sterile pentru injectare, apoase sau neapoase.
Deși cantități foarte mici de compuși activi conform prezentei invenții sunt foarte eficiente atunci când sunt implicate în terapie minoră sau atunci când sunt administrate unor subiecți având greutate corporală relativ scăzută, dozajele unitare sunt în mod obișnuit de la 0,5 mg în sus, în funcție de afecțiunea care se tratează, de vârsta și de greutatea pacientului, ca și de răspunsul acestuia la medicație.
Dozajul unitar poate fi de la 0,1 la 100 miligrame, preferabil de la 1 la 10 miligrame. Dozele zilnice se vor situa preferabil în intervalul de la 1 la 50 miligrame.
Dozările individuale exacte ca și dozările zilnice vor fi determinate desigur, conform principiilor medicale standard, sub supravegherea unui medic uman sau veterinar.
Compușii având formula generală [I] pot fi preparați prin următoarele metode:
155
160
165
170
175
180
185
190
195
RO 115725 Bl
Metoda 1
Un compus de formula (III), în care Y este o grupare adecvată, scindabilă, cum ar fi halogen, alchil sau arilsulfonat, este reacționat cu un compus cu formula (IV), în care R este definit ca mai înainte. Reacțiile pot fi conduse utilizând proceduri standard de N-alchilare.
Metoda 2a
Un compus cu formula (V) este reacționat cu un compus cu formula (VI) în care R este așa cum s-a definit mai înainte și Y este o grupare scindabilă, de exemplu halogen.
Metoda 2b - Metodă pentru prepararea intermediarului (VI)
Compușii cu formula (VI) sunt preparați printr-o nouă procedură într-o singură etapă, în care un compus de formula (VII) este reacționat cu un compus de formula (VIII) în care R este definit ca mai înainte, în cataliză acidă, utilizând acizi Lewis, în dioxan.
COOH (VII) (VIII)
Metoda 3
Un compus de formula (IX) este reacționat cu un compus cu formula (VIII) în care R este definit ca mai înainte, în cataliză acidă, adecvată, într-un solvent potrivit.
(IX) (VIII)
RO 115725 Bl
Acești compuși au fost desemnați printr-un număr de cod, a:b, unde a reprezintă numărul exemplului în care este descrisă prepararea compusului, și b se referă la ordinea compusului preparat conform acelui exemplu. Astfel, exemplul 1:2 reprezintă cel de-al doilea compus preparat conform exemplului 1.
Structurile compușilor sunt conformitate prin IR, RMN, SM și analiză elementară. Acolo unde sunt date puncte de topire, acestea nu sunt corectate.
Se dau în continuare 5 exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Clorhidrat de 4-(4,4-bis (p-fluorfenil)butil)-1-(2-(etil-piridin-3carboxilat)-il-)piperazină □ cantitate de 3,3 g (0,01 moli) 1-clor-4,4-b/s (p-fluorofenil)butan, 4,42 g (□,□2 moli) de 1-(2-( etil-piridin-3-carboxilat)-il)piperazină și 0,05 g Kl se refluxează în 30 ml toluen timp de 36 h. După răcire și adăugare de 45 ml eter, solidul precipitat se îndepărtează prin filtrare. După spălarea ulterioară de mai multe ori cu apă, stratul organic se usucă pe Na2S04. Evaporarea solvenților duce la obținerea bazei brute. Aceasta se dizolvă în eter și se adaugă HCI în etanol pentru a precipita clorhidratul. Recristalizarea din AcOEt/EtOH dă 2,1 g (42%) compus din titlu (1:1), p.t. 156...157°C.
Exemplul 2. Clorhidrat de ester etilic al acidului[2-(4-[4,4-bis(4-fluorfenil] butil)1-piperazinil)-3-piridincarboxilic
O cantitate de 10 g (0,03 moli) de (4,4-b/s-(p-fluorfenil)butil-piperazină și 5,7 g (0,033 moli) 2-clor-(etil-piridin-3-carboxilat) se refluxează în 10 ml toluen timp de 16 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție se extrage de mai multe ori și stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu. Evaporarea solvenților dă baza brută. Baza se dizolvă în 11,5 ml acetonă și se adaugă 7 ml HCI 5N. Amestecul se agită timp de 5 min și apoi se adaugă 28,5 ml apă. Amestecul se lasă peste noapte la temperatura camerei și compusul din titlu cristalizează. Rezultatul este de 14,9 g (99%) compus din titlu (2:1), p.t. 156...157°C.
In mod asemănător, în esență, sunt preparați următorii compuși:
2:2 Clorhidrat de 1-[4,4-B/s(p-fluorofenil)butil]-4-(3-izopropoxicarbonil-2-piridil)piperazină, t p.t. 155...156°C
2:3 Clorhidrat de 1-[4,4-fî/s(p-fluorofenil) butil]-4-[3-(3-fluorfenoxi)carbonil-2-piridil]piperazină, p.t. 139...141 °C
2:4 Clorhidrat de 1-[4,4-B/s(p-fluorofenil)butil]-4-(3-metoxicarbonil-2-piridil)-piperazină, p.t. 167...168°C
2:5 Clorhidrat de 1-(4,4-fî/s(p-fluorofenil)butil]-4-(3-benziloxicarbonil-2-piridil)-piperazină, p.t. 161...162°C
2:6 Clorhidrat de 1-[4,4-fî/s(p-fluorofenil)butil]-4-(3-ciclohexiloxicarbonil-2-piridil)piperazină, p.t. 155...156°C
2:7 Clorhidrat de 1-[4,4-S/s(p4luorofenil)butil]-4-(3-izoamiloxicarbonil-2-piridil)piperazină, p.t. 150...151 °C
2:8 Clorhidrat de 1-[4,4-fî/s(p-fluorofenil)butil]-4-(3-metoxicarbonil-2-piridil)-piperazină, p.t. 115...116°C
2:9 Clorhidrat de 1-[4,4-£?/s(p-fluorofenil)butil]-4-(3-(1 R, 2S, 5R)-mentoxicarbonil-2piridil)-piperazină, p.t. 1O2...1O3°C
2:10 Clorhidrat de 1-[4,4-£?/s(p-fluorofenil)butil]-4-[3-(2-piridinilmetoxicarbonil)-2piridiljpiperazină, p.t. 132...13°C
2:11 Clorhidrat de 1-[4,4-£?/s(p-fluorofenil)butil]-4-(3-1-terț-amiloxicarbonil-2-piridil)piperazină, p.t. 139...140°C
2:12 Clorhidrat de 1-[4,4-B/s(p-fluorofenil)butil]-4-(3-ciclooctiloxicarbonil-2-piridil)piperazină, p.t. 183...184°C
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 115725 Bl
2:13 Clorhidrat de 1-[4,4-B/s(p-fluorofenil)butil]-4-[3-(4-fenil-2-butiloxicarbonil)-2-piridil]piperazină, p.t. 96...98°C
2:14 Clorhidrat de 1-[4,4-B/s(p-fluorofenil)butil]-4-[3-(4-clor-2-metilfenoxi carbonil)-2piridilj-piperazină, p.t. 155...156°C
2:15 Clorhidrat de 1-(4,4-fî/s(p.fluorofenil)butil]-4-[-3-(4-carboetoxifenoxi carbonil)-2piridilj-piperazină, p.t. 182...183°C
2:16 Clorhidrat de 1-[4,4-Efe[p-fluorofenil)butil]-4-]-3-(2,5-diclorbenziloxi carbonil]-2piridil]-piperazină, p.t. 131°C
2:17 Clorhidrat de 1-[4,4-fî/s (p-fluorofenil)butil]-4-[3-(4-cianofenoxicarbonil)-2-piridil]piperazină, p.t.
2:18 Clorhidrat de 1-[4,4-fî/s(p-fluorofenil]butil]-4-[3-(3-nitrofenoxicarbonil]-2-piridil]piperazină, p.t.
2:19 Clorhidrat de 1-[4,4-B/s(p-fluorofenil)butil[-4-[3-(2-nitrofenoxicarbonil)-2-piridil]piperatină, p.t.
2:20 Clorhidrat de 1-[4,4-£?7s(p-fluorofenil]butil]-4-[3-(2-feniletoxicarbonil)-2-piridil]piperazină, p.t.
2:21 Clorhidrat de 1-[4,4-S/s(p-fluorofenil)butil]-4-[3-(4-bromo-3,5-dimetil oxicarbonil)-2piridilj-piperazină, p.t. 1O7...1O8°C
2:22 Clorhidrat de 1-[4,4-S/s(p-fluorofenil)butil]-4-[3-(3-fluorobenziloxicarbonil)-2-piridil]piperazină, p.t. 160...161 °C
2:23 Clorhidrat de 1-[4,4-B/s(p4luorofenil)butil]-4-[3-(4-carbamilfenoxi carbonil]-2piridil]-piperazină,p.t....
Exemplul 2b. Ester etilic al acidului 2-clor-3-piridincarboxilic
O cantitate de 10 g (0,0635 moli) acid 2-clornicotinic, 4,86 ml (0,067 moli) clorură de tionil și 30 ml dioxan se încălzește la 70°C timp de 3 h. Se adaugă 20 ml etanol și amestecul se încălzește timp de 2 h. După răcire la temperatura camerei se adaugă 10 ml trietilamină, 10 ml apă și 5 ml etanol. Solvenții se evaporă și reziduul se extrage cu eter și apă. Eterul se evaporă și produsul brut se izolează. Se obțin 10,3 g (95%) de produs brut. Distilarea produsului brut la 8 mm, dă 9,4 g (90%) compus cu p.f. 122...123°C din titlu (2b: 1), p.f. 122...123°C la 8 mm Hg.
Exemplul 4. Următoarele formulări sunt reprezentative pentru toți compușii acitivi din punct de vedere farmaceutic conform invenției.
Exemplu de formulare adecvată pentru capsulă:
Pe capsulă
Ingredient activ, sub formă de sare 5mg
Lactoză 250mg
Amidon 120mg
Stearat de magneziu 5mg
TOTAL
385 mg
In cazul în care cantitățile de ingredient activ sunt mai mari se poate reduce cantitatea de lactoză utilizată.
Exemplu de formulare adecvată pentru tabletă:
Pe tabletă
Ingredient activ sub formă de sare 5 mg
Amidon din cartof 90 mg
Silice coloidală 10 mg
Talc 20 mg
Stearat de magneziu 2 mg
Soluție apoasă 5% de gelatină 25 mg
TOTAL
152 mg
RO 115725 Bl
Soluțiile pentru administrare parenterală prin injectare pot fi preparate într-o soluție apoasă a unei sări de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, solubilă în apă, a substanței active, de preferință într-o concentrație de 0,1% până la 5% în greutate. Aceste soluții pot conține de asemenea agenți de stabilizare și/sau agenți de tamponare.
Exemplul 5. Acest exemplu ilustrează capacitatea compușilor cu formula (I) și a sărurilor lor de adiție de acid, active din punct de vedere terapeutic, pentru tratamentul tulburărilor mentale.
Testul 1 - Afinitatea pentru receptorii - 5HTS
Testul de legare este realizat în esență așa cum este descris de Leysen et al., [Mol.Pharmcol. 21, 301 - 314, 1982) utilizând 3-H-Ketanserin drept ligand.
Testul 2 - Afinitatea pentru receptorii de 5HT1A
Testul de legare este realizat în esență așa cum este descris de Peroutka S.J., [Brain Pes. 344, 167... 171, 1985).
Tabelul 1
350
355
360
Afinitatea pentru receptorii de 5HTS
Compus Ki (nM)
2:1 5,7
2:4 4,0
2:7 2,7
2:10 30
1:1 T inactiv
*) Din brevetul US 4937245
365
370
Tabelul 2
Afinitatea pentru receptorii de 5HT1A
Compus Ki(nM)
2:1 1,2
2:4 0,7
2:7 14
1:17* 527
x) Din brevetul US 4937245

Claims (13)

  1. Revendicări
    375
    380
    1. Esteri ai acidului nicotinic, caracterizați prin aceea că prezintă formula (I):
    385
    390
    RO 115725 Bl
    R fiind selectat dintre radicali alchili saturați și nesaturați, cicloalchili saturați și nesaturați, heterocicli sau dintre:
    în care G este atom de carbon sau azot;
    m este 0-10;
    R1f R2 și R3 sunt aceiași sau diferiți și sunt selectați dintre hidrogen, halogen, alchil având 1 la 5 atomi de carbon, grupări donoare de electroni cum ar fi alcoxi având de la 1 la 5 atomi de carbon sau hidroxi, grupări acceptoare de electroni selectate dintre cian, nitro, trifluoroalchil, și săruri active din punct de vedere farmacologic, ale acestora.
  2. 2. Esteri conform revendicării 1, caracterizați prin aceea câ R este alchil sau:
    sau
  3. 3. Esteri conform revendicărilor 1 și 2, caracterizați prin aceea că R este alchil sau:
  4. 4. Esteri conform revendicării 1, 2 și 3, caracterizați prin aceea că R este metil, etil, izopropil, amil sau:
  5. 5. Esteri conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că R este metil.
  6. 6. Esteri conform revendicării 4, caractetrizați prin aceea că R este etil.
  7. 7. Esteri conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că R este izopropil.
  8. 8. Esteri conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că R este 4-fenil-2butil.
  9. 9. Esteri conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că R este 2piridinilmetil.
    RO 115725 Bl
    445
    1 □. Procedeu de preparare a compușilor având formula generală (I) definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că un compus având formula generală (III):
    450 în care Y este o grupare adecvată scindabilă, de exemplu halogen, este reacționat cu un compus de formula (IV) în care R este definit ca mai sus, reacția fiind condusă utilizând procedurile standard de N-alchilare. 455
  10. 11. Procedeu de preparare a compușilor având formula generală (I), definit ca în revendicărea 1, caracterizat prin aceea că, într-o primă etapă, este sintetizat intermediarul de formula (VI):
    COOR (VI) în care R este definit ca mai sus, printr-un procedeu într-o singură etapă prin reacția 465 acidului 2-clor-nicotinic cu un compus cu formula (VIII) R-O-H în care R este definit ca mai sus, în cataliză acidă cu un acid Lewis adecvat, într-un solvent potrivit, ulterior compusul (VI) sintetizat fiind reacționat cu un compus de formula generală (V):
    470
    475 în care R este definit ca mai sus și Y este o grupare scindabilă, de exemplu halogen, reacția fiind condusă utilizând proceduri standard de N-achilare.
  11. 12. Procedeu de preparare a compușilor având formula generală (I), 480 caracterizat prin aceea că un compus având formula generală (IX):
    485 (IX) (VIII)
    RO 115725 Bl
    490 este reacționat cu un compus cu formula (VIII) în care R este definit ca mai înainte, în cataliză acidă cu un acid adecvat, într-un solvent potrivit.
  12. 13, Compoziție farmaceutică caracterizată prin aceea că, conține drept ingredient activ, într-o cantitate eficientă terapeutic, unul sau mai mulți compuși având formula generală (I), preferabil împreună cu un purtător acceptabil din punct de vedere
    495 farmaceutic și dacă se dorește cu alți agenți activi din punct de vedere farmacologic.
  13. 14. Metodă pentru tratarea unui mamifer care suferă de tulburări ale sistemului nervos central, caracterizată prin aceea că, cuprinde etapa de administrare, la corpul mamiferului respectiv, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus având formula generală (I).
RO94-02087A 1992-06-25 1993-06-23 Esteri ai acidului nicotinic, procedee de preparare, compozitie care ii contine, si metoda de tratament RO115725B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9201956A SE9201956D0 (sv) 1992-06-25 1992-06-25 Novel nicotinicacid esters
PCT/SE1993/000565 WO1994000434A1 (en) 1992-06-25 1993-06-23 Novel nicotinic acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115725B1 true RO115725B1 (ro) 2000-05-30

Family

ID=20386602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-02087A RO115725B1 (ro) 1992-06-25 1993-06-23 Esteri ai acidului nicotinic, procedee de preparare, compozitie care ii contine, si metoda de tratament

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5658910A (ro)
EP (2) EP1120410B1 (ro)
JP (1) JP3306827B2 (ro)
KR (1) KR100302216B1 (ro)
CN (1) CN1085981C (ro)
AT (2) ATE278671T1 (ro)
AU (1) AU681346B2 (ro)
BG (1) BG62000B1 (ro)
CA (1) CA2139112C (ro)
CZ (1) CZ281975B6 (ro)
DE (2) DE69333655D1 (ro)
DK (1) DK0673368T3 (ro)
EE (1) EE03122B1 (ro)
ES (1) ES2169044T3 (ro)
FI (1) FI107151B (ro)
HU (2) HU220613B1 (ro)
IL (1) IL106135A (ro)
NO (1) NO302945B1 (ro)
NZ (1) NZ253823A (ro)
PH (1) PH31417A (ro)
PT (1) PT673368E (ro)
RO (1) RO115725B1 (ro)
RU (1) RU2127732C1 (ro)
SE (1) SE9201956D0 (ro)
SK (1) SK279393B6 (ro)
WO (1) WO1994000434A1 (ro)
ZA (1) ZA934596B (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
TR200103214T2 (tr) * 1999-05-04 2002-03-21 Schering Corporation CCR5 antagonistleri olarak yararlì piperazin trevleri.
SE9904673D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
WO2002094794A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
FR2902426B1 (fr) * 2006-06-19 2008-09-05 Pierre Fabre Medicament Sa Derives de cinnamoyl-piperazine
UA126099C2 (uk) * 2018-05-09 2022-08-10 ЕлДжи КЕМ, ЛТД. Сполука, яка виявляє інгібувальну активність відносно ентеропептидази

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4457931A (en) * 1982-09-27 1984-07-03 Selvi & C. S.P.A. Piperazine derivatives with anticholinergic and/or antihistaminic activity
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
JP2664238B2 (ja) * 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US4956368A (en) * 1989-07-24 1990-09-11 Bristol-Myers Company Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione
EP0441226A1 (en) * 1990-01-29 1991-08-14 J. URIACH & CIA. S.A. (cyanomethyl)pyridines useful as PAF antagonists
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
SE9201239D0 (sv) * 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0673368B1 (en) 2001-11-28
DE69331234T2 (de) 2002-08-08
ES2169044T3 (es) 2002-07-01
FI946085L (fi) 1994-12-23
KR950702186A (ko) 1995-06-19
CN1086811A (zh) 1994-05-18
SK279393B6 (sk) 1998-11-04
NO945022D0 (no) 1994-12-23
EE03122B1 (et) 1998-10-15
FI107151B (fi) 2001-06-15
IL106135A (en) 1999-01-26
IL106135A0 (en) 1993-10-20
CZ327494A3 (en) 1995-09-13
DK0673368T3 (da) 2002-03-18
AU681346B2 (en) 1997-08-28
PT673368E (pt) 2002-05-31
KR100302216B1 (ko) 2001-11-22
ZA934596B (en) 1994-02-14
NO302945B1 (no) 1998-05-11
RU94046310A (ru) 1996-10-27
EP1120410A1 (en) 2001-08-01
DE69333655D1 (de) 2004-11-11
HU210875A9 (en) 1995-08-28
CN1085981C (zh) 2002-06-05
SK158594A3 (en) 1995-07-11
JPH07508517A (ja) 1995-09-21
FI946085A0 (fi) 1994-12-23
PH31417A (en) 1998-10-29
HUT71406A (en) 1995-11-28
HU220613B1 (hu) 2002-03-28
CZ281975B6 (cs) 1997-04-16
ATE278671T1 (de) 2004-10-15
SE9201956D0 (sv) 1992-06-25
US5658910A (en) 1997-08-19
DE69331234D1 (de) 2002-01-10
NO945022L (no) 1995-02-13
HU9403786D0 (en) 1995-02-28
BG62000B1 (bg) 1998-12-30
WO1994000434A1 (en) 1994-01-06
NZ253823A (en) 1996-01-26
EP1120410B1 (en) 2004-10-06
BG99289A (bg) 1995-09-29
JP3306827B2 (ja) 2002-07-24
AU4519393A (en) 1994-01-24
RU2127732C1 (ru) 1999-03-20
CA2139112C (en) 2006-03-21
EP0673368A1 (en) 1995-09-27
ATE209634T1 (de) 2001-12-15
CA2139112A1 (en) 1994-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171133B1 (da) 1-Pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse
KR920003062B1 (ko) 새로운 피리딜 및 피리미딜 유도체와 그의 제조방법 및 이들을 이용한 사람이외의 온혈동물의 스트레스 및 불안 치료 방법
RO115725B1 (ro) Esteri ai acidului nicotinic, procedee de preparare, compozitie care ii contine, si metoda de tratament
EP0652867B1 (en) Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives
JPH07502517A (ja) 精神病の治療のためのアリールインドールの使用