SK279393B6 - Estery kyseliny bisfenylpiperazínnikotínovej, spôs - Google Patents
Estery kyseliny bisfenylpiperazínnikotínovej, spôs Download PDFInfo
- Publication number
- SK279393B6 SK279393B6 SK1585-94A SK158594A SK279393B6 SK 279393 B6 SK279393 B6 SK 279393B6 SK 158594 A SK158594 A SK 158594A SK 279393 B6 SK279393 B6 SK 279393B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- nicotinic acid
- bisphenylpiperazine
- group
- acid ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Π), v ktorom R je skupina vzorca (a), kde G je uhlík alebo dusík, m je celé číslo od nuly do 10, Rj, R2 a R3 sú zhodné alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogény, alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny donorov elektrónov ako alkoxy s 1 až 5 atómami uhlíka alebo hydroxy, skupiny akceptorov elektrónov zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyano, nitro, trifluoroalkyl a ich farmakologicky účinné soli. Zlúčeniny môžu byť použité na liečenie chorôb centrálneho nervového systému.
(H)
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových esterov kyseliny bisfenylpiperazínnikotinovej, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a farmaceutického prostriedku, ktorý ich obsahuje.
Úlohou vynálezu je vytvoriť zlúčeniny na terapeutické použitie, najmä zlúčeniny, majúce terapeutický účinok na centrálny nervový systém. Ďalšou úlohou vynálezu je vytvoriť zlúčeniny, majúce účinok na receptory 5-hydroxytryptamínu u cicavcov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Sú známe rozličné pyridyl- a pyrimidylderiváty, farmakologicky účinné v centrálnom nervovom systéme. Niektoré reprezentatívne príklady môžu byť uvedené. Azaperón, neuroleptický liek z radu butyrofenónov, je sedatívum pre ošípané. Buspirón je anxiolytická látka, o ktorej sa usudzuje, že jej anxio lyrický účinok je sprostredkovaný cez receptory 5-hydroxytryptamínu.
o , ,
Buspirón Aceperon
V patentovom spise Spojených štátov amerických číslo 4937245 sú opísané zlúčeniny vzorca (I)
kde A je zvolené zo skupiny pyridylu alebo pyrimidylu, napríklad
kde prednostne Rg je vodík a Ryje kyano, amidy, metoxy alebo vodík ako substituent v tretej polohe pyridylového kruhu, užitočné na liečenie duševných chorôb ako sú psychózy, depresie a úzkosť.
Podstata vynálezu (2-(4-(4,4-bis(4-fluoroťenyl)butyl-l-piperazinyl)estery kyseliny 3-pyridínkarboxylovej neočakávane ukázali farmaceutické vlastnosti, nadradené zlúčeninám, známym z doterajšieho stavu techniky.
Vynález tiež vytvára nové zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
kde R je skupina vzorca
kde G je uhlík alebo dusík, m je celé číslo od nuly do 10, R], Ry a R3 sú zhodné alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny donorov elektrónov ako alkoxy s 1 až 5 atómami uhlíka alebo hydroxy, skupiny akceptorov elektrónov, zvolené zo skupiny, zahŕňajúcej kyano, nitro, trifluoroalkyl a amid, a ich farmakologicky účinné soli, a keď sa v predchádzajúcich definíciách používa výraz alkyl, tento predstavuje priame alebo rozvetvené uhľovodíkové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka a výraz alkoxy predstavuje priame alebo rozvetvené alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka. Halogén znamená fluór, chlór alebo bróm.
Zlúčeniny vzorca (Π) majú vlastnosti zásad, a teda môžu byť premenené na ich terapeuticky účinné kyslé adičné soli reakciami s vhodnými kyselinami, ako sú anorganické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná a fosforečná alebo organické kyseliny, napríklad kyselina octová, propánová, glykolová, mliečna, malonová, jantárová, fumarová, vínna, citrónová a pamoová.
Naopak, forma soli môže byť prevedená do formy voľnej zásady reakciou so zásadou.
Zlúčeniny vzorca (II) a ich farmaceutický prijateľné soli majú hodnotné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia užitočnými na liečenie duševných chorôb, ako sú psychózy, depresie, úzkosť a senilná demencia. Alzheimerova choroba, anorexia a choroby zo zneužívania látok.
Tiež môže byť liečený stres a úzkosť u zvierat.
Klinické štúdie ukázali, že 5-hydroxytryptamín je významný v patogenéze duševných chorôb ako sú psychózy, depresie, úzkosť a choroby zo zneužitia látok. Významné súčasné aktivity sú zamerané na objav nových psychotropných liekov, ako sú agonisty 5-HTja, napríklad buspirón a ipsapirón, antagonisty 5-ΗΤ2, napríklad amperozid a ritanserín, inhibítory vstrebania 5HT, napríklad fluoxetín a paroxetin.
Pretože bolo zistené, že receptory 5-HTja a 5HT2 pôsobia funkčne, zlúčeniny s kombinovanou agonistickou aktivitou 5-HTiAa antagonistickou aktivitou 5-HT2by predstavovali veľmi zaujímavé liečivá na liečenie pacientov, trpiacich duševnými chorobami.
Zlúčeniny podľa vynálezu ukazujú vysokú afinitu receptorov 5-HT]a a 5-HT2 a tiež ukázali, že sú mocnými inhibítormi opätovného vstrebania.
Zatiaľ čo zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II) majú vysokú afinitu podtypov receptorov serotonínu 5-ΗΤ] a a 5-ΗΤ2, bolo teraz s veľkým prekvapením zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu sú nadradené z hľadiska bezpečnosti, čo ich robí užitočnými v terapii v centrálnom nervovom systéme, najmä v serotonergickom systéme mozgu.
Účinné množstvá vyššie uvedených farmakologicky účinných zlúčenín vzorca (II) môžu byť podávané človeku alebo zvieraťu na terapeutické účely bežnými cestami podávania a vo zvyčajnej forme ako roztoky, emulzie, tablety, kapsuly a náplasti, vo farmaceutický prijateľných nosičoch a parenterálne vo forme sterilných roztokov. Formulácie parenterúlneho podávania môžu byť vo forme vodných ale
SK 279393 Β6 bo bezvodých izotonických sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií.
Hoci sú veľmi malé množstvá účinných materiálov podľa predloženého vynálezu účinné pri zavedení malej terapie alebo pri podávaní subjektom, majúcim pomerne malú telesnú hmotnosť, jednotné dávky sú zvyčajne od 0,5 mg vyššie, v závislosti od stavu liečeného subjektu, veku a hmotnosti pacienta, ako i na reakcii na liečenie.
Jednotlivá dávka môže byť od 0,1 do 100 mg, výhodne od 1 do 10 mg. Denné dávky by mali byť výhodne v rozsahu od 1 do 50 mg. Presné individuálne dávky i denné dávky sa určia podľa normálnych princípov liečenia pod dohľadom lekára alebo veterinára.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (H) môžu byť príprave· né ďalej opísanými spôsobmi.
COOH
Zlúčenina vzorca (III), kde Y je vhodná reakčná skupina ako halogén, alkyl- alebo arylsulfonát, sa uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca (IV), kde R má význam, definovaný vyššie. Reakcie sa môžu uskutočniť použitím normálnych N-alkylačných postupov.
COOR
Zlúčenina vzorca (V) sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (VI), kde R má význam, definovaný vyššie, a Y je reakčná skupina, napríklad halogén.
Spôsob 2b Spôsob prípravy medziproduktu vzorca (VI).
Zlúčeniny vzorca (VI) sa pripravia novým postupom v jedinej nádobe tak, že zlúčenina vzorca (VH) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca (VIH), kde R má význam, definovaný pri katalýze tionylchloridu v dioxáne.
/ COOH
H— O-H (Vili)
Spôsob 3
(IX)
R—O-H (VIII)
Zlúčenina vzorca (IX) sa uvedie do reakcie so zlúčeninami vzorca (VHI), kde R má význam, definovaný pri katalýze tionylchloridu v dioxáne.
Príklady
Nasledujúce príklady majú vynález vysvetliť bez obmedzenia jeho rozsahu, hoci uvedené zlúčeniny majú zvláštny význam pre zamýšľané účely. Tieto zlúčeniny boli označené číselným kódom A:B, kde a znamená číslo príkladu, v ktorom je príprava zlúčeniny opísaná a b označuje poradie zlúčeniny, pripravenej týmto spôsobom podľa tohto príkladu. Tiež príklad 1 : 2 znamená druhú zlúčeninu pripravenú spôsobom podľa príkladu 1.
Štruktúra zlúčenín zodpovedá IR, NMR, MS a elementárnej analýze. Ak sú uvedené body topenia, nie sú opravené.
Príklad 1 4-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl-l-(2-(etyl-pyrídúi-3-karboxylát)-yl)piperazínhydrochlorid
3,3 g (0,01 mólu) l-chlór-4,4-bis-(p-fluorofenyl)butánu, 4,42 g (0,02 mólu) l-(2-(etyl-pyridín-3-karboxylát)-yl)-piperazínu a 0,05 g KI bolo refluxo vane v 30 ml toluénu v priebehu 26 hodín. Po ochladení a pridaní 45 ml éteru bola zrazená pevná látka odfiltrovaná. Po nasledujúcom niekoľkonásobnom premytí vodou bola organická vrstva usušená síranom sodným. Odparenie rozpúšťadiel dalo ako výťažok surovú zásadu. Táto bola rozpustená v étere a bola pridaná kyselina chlorovodíková v etanole na zrazenie hydrochloridu. Prekryštalizovanie zo zmesi EtOAc/EtOH dalo výťažok 2,1 g (42 %) zlúčeniny, označenej (1 : 1), majúcej bod topenia 156 - 157 °C.
Príklad 2 (2-(4-(4,4-bis(4-fluorofenyl)butyl-l-piperazinyl)e tylester-hydrochlorid kyseliny 3-pyridínkarboxylovej g (0,03 mólu) l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-piperazínu a 5,7 g (0,033 mólu) 2-chlór-(etyl-pyridín-3-karboxylát)-u bolo refluxovane v 10 ml toluénu v priebehu 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bola reakčná zmes niekoľkokrát extrahovaná a organická vrstva bola usušená na sírane sodnom. Odparením rozpúšťadiel bola získaná surová zásada. Zásada bola rozpustená v 11,5 ml acetónu a potom bolo pridaných 7 ml 5-N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes bola miešaná 5 minút, a potom bolo pridaných 28,5 ml vody. Zmes bola ponechaná cez noc pri teplote miestnosti a označená zlúčenina bola získaná kryštalizáciou. Výťažok bol 14,0 g (99 %) zlúčeniny označenej (2: 1), majúcej teplotu topenia 156 - 157 °C.
V podstate rovnakým spôsobom boli pripravené tieto zlúčeniny:
2:21-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-izopropoxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 155 - 156 °C 2:3 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3 -(3 -íluorofenoxy)-karbonyl-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 139 -141 °C
2:4 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-metoxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazin, hydrochlorid t.t. 167 - 168 °C 2:5 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-benzyloxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 161 - 162 °C 2:6 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-cyklohexyloxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 155 - 156 °C
SK 279393 Β6
2:7 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-izoamyloxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 150-151 “C 2:8 l-(4,4-bis(p-tluorofenyl)butyl)-4-(3-metoxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 115 -116 °C 2:9 l-(4,4-bis(p-iluorofenyľ)butyl)-4-(3-(lR,2S,5R)-metoxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 102- 103 °C
2:10 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-2-pyridinylmetoxykarbonyl)-2-pyrídyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 132- 133 °C
2:11 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-l -terc.amylokarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 139 - 140 °C 2:12 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3 -cyklooxyloxykarbonyl-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 183 - 184 °C 2:13 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-fenyl-2-butyloxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 96 - 98 °C
2:14 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-chloro-2-metylfenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 155 - 156“C
2:15 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-karboetoxyfenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 182 - 183 °C
2:16 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(2,5-dichlorobenzyloxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 131 °C
2:17 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-kyanofenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid
2:18 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(3-nitrofenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid
2:19 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(2-nitrofenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid
2:20 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(2-fenyletoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid
2:21 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-bromo-3,5-dimetyloxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 107- 108 °C
2:22 1 -(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(3-fluorobenzyloxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín, hydrochlorid t.t. 160 -161°C
2:23 l-(4,4-bis(p-fluorofenyl)butyl)-4-(3-(4-karbamylfenoxykarbonyl)-2-pyridyl)-piperazín
Príklad 2b
Etylester kyseliny 2-chloro-(3-pyridínkarboxylovej) g (0,0635 mólu) kyseliny 2-chloronikotínovej, 4,86 ml (0,067 mólu) tionylchloridu a 30 ml dioxánu bolo zahrievané pri 70 °C počas 3 hodín. Bolo pridaných 20 ml etanolu a zmes bola zahrievaná počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bolo pridaných 10 mltrietylamínu, 10 ml vody a 5 ml etanolu. Rozpúšťadlá boli odparené a zvyšok bol extrahovaný éterom a vodcu. Éter bol odparený a surový produkt izolovaný. Výťažok bol 10,3 g (95 %). Destilácia surového produktu pri tlaku 8 mm stĺpca ortuti a teplote 122 - 123 °C dala výťažok 9,4 g (90 %) zlúčeniny označenej 2b: 1) majúcej teplotu varu 122 - 123 °C pri tlaku 8 mm stĺpca ortute.
Príklad 4
Tento príklad ukazuje potenciu zlúčenín vzorca (II) a ich terapeuticky účinných kyslých adičných solí na liečenie duševných chorôb.
Skúška 1. Afinita receptorov 5HT2
Väzobný pokus bol vykonaný v podstate tak, ako ho popísali Leysen a spol. (Mol. Pharmacol. 21, 301 - 314, 1982) s použitím 3H-ketanserínu ako Ugandu.
Skúška 2. Afinita receptorov 5HTia
Väzobný pokus bol vykonaný v podstate tak, ako ho opísal Peroutka S.J., (BrainRes. 344, 167 - 171, 1985). Tabuľka 1 Afinita pre receptory 5HT2
| Zlúčenina | Ki(nM) |
| 2:1 | 5.7 |
| 2:4 | 4.0 |
| 2:7 | 27 |
| 2:10 | 30.0 |
| 1:17* | neaktívne |
* Z patentového spisu U.S. 4937245
Tabuľka 2 Afinita pre receptory 5HT ja
| Zlúčenina | Ki (nM) |
| 21 | 12 |
| 2:4 | 0.7 |
| 2:7 | 14.0 |
| 1:17* | S27.0 |
* Z patentového spisu U.S. 4937245
Príklad 5
Nasledujúce formulácie sú typické pre všetky farmakologicky účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu. Príklad vhodnej formulácie do kapsuli:
| Látka | v 1 kapsuli |
| aktívna zložka ako sol | 5 mg |
| laktóza | 253 mg |
| škrob | 123 mg |
| stearan horečnatý | 5 mg |
| spolu | 365 mg |
V prípade vyšších množstiev účinnej zložky môže byť množstvo laktózy znížené.
Príklad pre vhodnú formuláciu tabliet:
| Látka | v 1 tabletke |
| účinná zložka ako soľ | 5 mg |
| zemiakový škrob | 90 mg |
| koloidný oxid kremičitý | 10 mg |
| mastenec | 20 mg |
| stearát horečnatý | 2 mg |
| 5 %-ný vodný roztok želatín/ | 25 mg |
| spela | 152 mg |
Roztoky na parenterálne podávanie injekcií môžu byť pripravené vo vodnom roztoku farmaceutický prijateľných, vo vode rozpustných, kyslých adičných solí účinnej látky výhodne v koncentrácii od 0,1 % do 5 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo tlmiace činidlá.
Claims (11)
1. Ester kyseliny bísfenylpiperazínnikotínovej vzorca (Π)
F I kde R je skupina vzorca
SK 279393 Β6 kde G je uhlík alebo dusík, m je celé číslo od nuly do 10, R;, R2 a R3 sú zhodné alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny donorov elektrónov ako alkoxy s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo hydroxy, skupiny akceptorov elektrónov, zvolené zo skupiny, zahŕňajúcej kyano, nitro, trifluoroalkyl a ich farmakologicky účinné soli,
2. Estery kyseliny bisfenylpiperazínnikotinovej podľa nároku 1, v ktoromRje alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo flll) H-/ \ v \_y
COOR v ktorom Y je vhodná reakčná skupina, napríklad halogén, sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IV), v ktorom R má význam definovaný, pričom reakcia môže byť vykonaná použitím normálnychN-alkylačných spôsobov,
COOR
3. Ester kyseliny bisfenylpiperazínnikotinovej podľa nárokov 1 a 2, v ktorom R je alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alebo že zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (VI), v ktorom R má význam definovaný a Y je reakčná skupina, napríklad halogén, pričom reakcia môže byť vykonaná použitím normálnych N-
4. Ester kyseliny bisfenylpiperazínnikotinovej podľa nárokov 1,2 a 3, v ktorom R je metyl, etyl, izopropyl, amyl alebo (vnn
5. Ester kyseliny bisfenylpiperazínnikotinovej podľa nároku 4, v ktoromRje metyl.
6. Ester kyseliny bisfenylpiperazínnikotinovej podľa nároku 4, v ktoromRje etyl.
7. Ester kyseliny bisfenylpiperazínnikotinovej podľa nároku 4, v ktoromRje izopropyl.
8. Ester kyseliny bisfenylpiperazínnikotinovej podľa nároku 4, v ktorom R je 4-fenyl-2-butyl.
9. Ester kyseliny bisfenylpiperazínnikotinovej podľa nároku 4, v ktoromRje 2-pyridinylmetyl.
10. Spôsob prípravy esterov kyseliny bisfenylpiperazínnikotínovej všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1 kde zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (VHI), v ktorom R má význam definovaný pri katalýze tionylchloridu v dioxáne.
11. Farmaceutický prostriedok na liečenie duševných chorôb a/alcbo chorôb centrálnej nervovej sústavy, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú prísadu obsahuje jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (Π), výhodne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Koniec dokumentu v ktorom R je skupina vzorca kde G je uhlík alebo dusík, m je celé číslo od nuly do 10, Rj, R2 a R3 sú zhodné alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny, zahŕňajúcej vodík, halogény, alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny donorov elektrónov ako alkoxy s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxy, skupiny akceptorov elektrónov, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyano, nitro, trifluoroalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka a ich farmakologicky účinných solí, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9201956A SE9201956D0 (sv) | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Novel nicotinicacid esters |
| PCT/SE1993/000565 WO1994000434A1 (en) | 1992-06-25 | 1993-06-23 | Novel nicotinic acid esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK158594A3 SK158594A3 (en) | 1995-07-11 |
| SK279393B6 true SK279393B6 (sk) | 1998-11-04 |
Family
ID=20386602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1585-94A SK279393B6 (sk) | 1992-06-25 | 1993-06-23 | Estery kyseliny bisfenylpiperazínnikotínovej, spôs |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5658910A (sk) |
| EP (2) | EP0673368B1 (sk) |
| JP (1) | JP3306827B2 (sk) |
| KR (1) | KR100302216B1 (sk) |
| CN (1) | CN1085981C (sk) |
| AT (2) | ATE209634T1 (sk) |
| AU (1) | AU681346B2 (sk) |
| BG (1) | BG62000B1 (sk) |
| CA (1) | CA2139112C (sk) |
| CZ (1) | CZ281975B6 (sk) |
| DE (2) | DE69331234T2 (sk) |
| DK (1) | DK0673368T3 (sk) |
| EE (1) | EE03122B1 (sk) |
| ES (1) | ES2169044T3 (sk) |
| FI (1) | FI107151B (sk) |
| HU (2) | HU220613B1 (sk) |
| IL (1) | IL106135A (sk) |
| NO (1) | NO302945B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ253823A (sk) |
| PH (1) | PH31417A (sk) |
| PT (1) | PT673368E (sk) |
| RO (1) | RO115725B1 (sk) |
| RU (1) | RU2127732C1 (sk) |
| SE (1) | SE9201956D0 (sk) |
| SK (1) | SK279393B6 (sk) |
| WO (1) | WO1994000434A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA934596B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| JP4533534B2 (ja) | 1998-06-19 | 2010-09-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター |
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| BR112020022790A2 (pt) * | 2018-05-09 | 2021-02-02 | Lg Chem, Ltd | novo composto que exibe atividade inibitória de enteropeptidase |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
| SE9202265D0 (sv) * | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Kabi Pharmacia Ab | Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives |
-
1992
- 1992-06-25 SE SE9201956A patent/SE9201956D0/xx unknown
-
1993
- 1993-06-23 AT AT93915075T patent/ATE209634T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 DK DK93915075T patent/DK0673368T3/da active
- 1993-06-23 NZ NZ253823A patent/NZ253823A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 DE DE69331234T patent/DE69331234T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 PT PT93915075T patent/PT673368E/pt unknown
- 1993-06-23 JP JP50226894A patent/JP3306827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 SK SK1585-94A patent/SK279393B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 HU HU9403786A patent/HU220613B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 KR KR1019940704643A patent/KR100302216B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 AU AU45193/93A patent/AU681346B2/en not_active Ceased
- 1993-06-23 US US08/362,475 patent/US5658910A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 ES ES93915075T patent/ES2169044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 EP EP93915075A patent/EP0673368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 WO PCT/SE1993/000565 patent/WO1994000434A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-23 EP EP01108668A patent/EP1120410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 AT AT01108668T patent/ATE278671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 RO RO94-02087A patent/RO115725B1/ro unknown
- 1993-06-23 CA CA002139112A patent/CA2139112C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 DE DE69333655T patent/DE69333655D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 RU RU94046310A patent/RU2127732C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 CZ CZ943274A patent/CZ281975B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 IL IL10613593A patent/IL106135A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 CN CN93116250A patent/CN1085981C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-25 ZA ZA934596A patent/ZA934596B/xx unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400400A patent/EE03122B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 BG BG99289A patent/BG62000B1/bg unknown
- 1994-12-23 NO NO945022A patent/NO302945B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-23 FI FI946085A patent/FI107151B/fi active
-
1995
- 1995-05-23 HU HU95P/P00139P patent/HU210875A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-24 PH PH4640898A patent/PH31417A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5589477A (en) | Pyrimidine derivatives and drugs | |
| CS258119B2 (en) | Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production | |
| KR0155543B1 (ko) | 1-[모노-또는 비스(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진을 함유한 약학조성물 | |
| EP0769007A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| US5135931A (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| DE69329084T2 (de) | Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren | |
| HU203232B (en) | Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives | |
| SK279393B6 (sk) | Estery kyseliny bisfenylpiperazínnikotínovej, spôs | |
| JPH06234762A (ja) | ２−［４−（４−アゾリルブチル）−１−ピペラジニル］−５−ヒドロキシピリミジン誘導体 | |
| EP0652867B1 (en) | Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives | |
| NL8100998A (nl) | Piperazinederivaat. | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| KR100226328B1 (ko) | 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐 | |
| US5439940A (en) | Benz[e]indene derivatives | |
| JPH04352721A (ja) | 神経成長因子産生促進作用剤 | |
| NO179409B (no) | Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100623 |