JPH06234762A - ２−［４−（４−アゾリルブチル）−１−ピペラジニル］−５−ヒドロキシピリミジン誘導体 - Google Patents
２−［４−（４−アゾリルブチル）−１−ピペラジニル］−５−ヒドロキシピリミジン誘導体Info
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- JPH06234762A JPH06234762A JP6012842A JP1284294A JPH06234762A JP H06234762 A JPH06234762 A JP H06234762A JP 6012842 A JP6012842 A JP 6012842A JP 1284294 A JP1284294 A JP 1284294A JP H06234762 A JPH06234762 A JP H06234762A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
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- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、一般式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ1 は水酸基であり、Ｘ2 は窒素原子又はＣ−
Ｒ2 基であり、Ｘ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ4 基であり、
Ｘ5 は窒素原子又はＣ−Ｒ5 基であり、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲ
ン、低級アルキル基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ
基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミド基、ア
ルキルカルボキシル基、アリール基、スルホンアミド
基、アミノ基又は置換されたアミノ基である。）で表わ
される２−［４−（４−アゾリルブチル）−１−ピペラ
ジニル］ピリミジン誘導体及びその生理的に許容し得る
塩、該誘導体の製造法、並びに該誘導体及びその生理的
に許容し得る塩の少なくとも一種を含有する製薬組成物
を提供する。 【効果】本発明の２−［４−（４−アゾリルブチル）−
１−ピペラジニル］−５−ヒドロキシピリミジン誘導体
は、新規化合物であり、ヒト及びホ乳類の中枢神経系に
影響する疾患の治療のために有効に使用することができ
る。
Ｒ2 基であり、Ｘ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ4 基であり、
Ｘ5 は窒素原子又はＣ−Ｒ5 基であり、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲ
ン、低級アルキル基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ
基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミド基、ア
ルキルカルボキシル基、アリール基、スルホンアミド
基、アミノ基又は置換されたアミノ基である。）で表わ
される２−［４−（４−アゾリルブチル）−１−ピペラ
ジニル］ピリミジン誘導体及びその生理的に許容し得る
塩、該誘導体の製造法、並びに該誘導体及びその生理的
に許容し得る塩の少なくとも一種を含有する製薬組成物
を提供する。 【効果】本発明の２−［４−（４−アゾリルブチル）−
１−ピペラジニル］−５−ヒドロキシピリミジン誘導体
は、新規化合物であり、ヒト及びホ乳類の中枢神経系に
影響する疾患の治療のために有効に使用することができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、下記一般式Ｉ
【０００２】
【化７】
【０００３】（式中、Ｒ1 は水酸基であり、Ｘ2 は窒素
原子又はＣ−Ｒ2 基であり、Ｘ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ
4 基であり、Ｘ5 は窒素原子又はＣ−Ｒ5 基であり、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原
子、ハロゲン、低級アルキル基、ニトロ基、水酸基、ア
ルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミ
ド基、アルキルカルボキシレート基、アリール基、スル
ホンアミド基、アミノ基又は置換されたアミノ基であ
る。）で表わされる新規な２−［４−（４−アゾリルブ
チル）−１−ピペラジニル］ピリミジン誘導体、その製
造方法、医薬品としてその利用、及びこれを含有する製
薬組成物に関する。
原子又はＣ−Ｒ2 基であり、Ｘ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ
4 基であり、Ｘ5 は窒素原子又はＣ−Ｒ5 基であり、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原
子、ハロゲン、低級アルキル基、ニトロ基、水酸基、ア
ルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミ
ド基、アルキルカルボキシレート基、アリール基、スル
ホンアミド基、アミノ基又は置換されたアミノ基であ
る。）で表わされる新規な２−［４−（４−アゾリルブ
チル）−１−ピペラジニル］ピリミジン誘導体、その製
造方法、医薬品としてその利用、及びこれを含有する製
薬組成物に関する。
【０００４】本発明の化合物は、医薬品を調製するため
の中間合成物として、製薬産業において使用し得るもの
である。
の中間合成物として、製薬産業において使用し得るもの
である。
【０００５】
【従来の技術】例えばブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎ
ｅ）（ドラッグズ オブ ザ フューチャー（Ｄｒｕｇ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ），１９７６，１，４
０９）；ゲピロン（Ｇｅｐｉｒｏｎｅ）（ドラッグズ
オブ ザ フューチャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｆｕｔｕｒｅ），１９８５，１０，４５６）；イプサピ
ロン（Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）（ドラッグズ オブ ザ
フューチャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕ
ｒｅ），１９８６，１１，５６５）；及びタンドスピロ
ン（Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）（ドラッグズ オブ
ザ フューチャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔ
ｕｒｅ），１９８９，１４，１１４８）等の下記一般式
II
ｅ）（ドラッグズ オブ ザ フューチャー（Ｄｒｕｇ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ），１９７６，１，４
０９）；ゲピロン（Ｇｅｐｉｒｏｎｅ）（ドラッグズ
オブ ザ フューチャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｆｕｔｕｒｅ），１９８５，１０，４５６）；イプサピ
ロン（Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）（ドラッグズ オブ ザ
フューチャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕ
ｒｅ），１９８６，１１，５６５）；及びタンドスピロ
ン（Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）（ドラッグズ オブ
ザ フューチャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔ
ｕｒｅ），１９８９，１４，１１４８）等の下記一般式
II
【０００６】
【化８】
【０００７】（式中、Ｒ1 は、水素原子であり、Ｒ2 は
それぞれ下記式
それぞれ下記式
【０００８】
【化９】
【０００９】の基である）のアリールピペラジンから得
られた抗不安活性を有する各種の環状アミドが過去数年
の間に知られてきた。
られた抗不安活性を有する各種の環状アミドが過去数年
の間に知られてきた。
【００１０】本発明者の研究室においても、不安治療用
の非ベンゾジアゼピン剤として有用な一連のアリール
（ｏ−ヘテロアリール）ピペラジニルアルキルアゾール
類が見出された（欧州特許番号ＥＰ３８２６３７，４９
７６５９及び５０２７８６）。更に、これらの化合物
は、他の行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒｓ）の治療にも有用である（欧州特許番号ＥＰ
４２９３６０及び４９７６５８）。いくつかの最も重要
な化合物は、Ｒ1 が水素原子であり、Ｘ2 、Ｘ4 、
Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が上記に同じである一
般式Ｉで表わされる１位をピリミジニルピペラジニルブ
チル基で置換されたアゾールである。
の非ベンゾジアゼピン剤として有用な一連のアリール
（ｏ−ヘテロアリール）ピペラジニルアルキルアゾール
類が見出された（欧州特許番号ＥＰ３８２６３７，４９
７６５９及び５０２７８６）。更に、これらの化合物
は、他の行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒｓ）の治療にも有用である（欧州特許番号ＥＰ
４２９３６０及び４９７６５８）。いくつかの最も重要
な化合物は、Ｒ1 が水素原子であり、Ｘ2 、Ｘ4 、
Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が上記に同じである一
般式Ｉで表わされる１位をピリミジニルピペラジニルブ
チル基で置換されたアゾールである。
【００１１】特に適当な化合物は、一般式Ｉにおいて、
Ｒ1 が水素原子であり、Ｘ2 がＣＲ2 基であり、Ｘ4 が
ＣＲ4 基であり、Ｘ5 が窒素原子であり、Ｒ2 及びＲ4
が水素であり、Ｒ3 が塩素の化合物であるレソピトロン
（Ｌｅｓｏｐｉｔｒｏｎ）（Ｅ−４４２４）である。レ
ソピトロン（Ｌｅｓｏｐｉｔｒｏｎ）は、非常に有利な
活性プロフィール（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌ
ｅ）を有し、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）又はイ
プサピロン（Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）よりも非常に強力
な化合物であることがわかってきた（参照：ビー．コス
タール（Ｂ．Ｃｏｓｔａｌｌ）他、ジャーナル オブ
ファーマコロジイ アンド エクスペリメンタル セラ
ピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ），１
９９２，２６２，９０）。
Ｒ1 が水素原子であり、Ｘ2 がＣＲ2 基であり、Ｘ4 が
ＣＲ4 基であり、Ｘ5 が窒素原子であり、Ｒ2 及びＲ4
が水素であり、Ｒ3 が塩素の化合物であるレソピトロン
（Ｌｅｓｏｐｉｔｒｏｎ）（Ｅ−４４２４）である。レ
ソピトロン（Ｌｅｓｏｐｉｔｒｏｎ）は、非常に有利な
活性プロフィール（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌ
ｅ）を有し、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）又はイ
プサピロン（Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）よりも非常に強力
な化合物であることがわかってきた（参照：ビー．コス
タール（Ｂ．Ｃｏｓｔａｌｌ）他、ジャーナル オブ
ファーマコロジイ アンド エクスペリメンタル セラ
ピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ），１
９９２，２６２，９０）。
【００１２】一般式IIの化合物は、生体内“ｉｎ ｖｉ
ｖｏ”変化により、基本的に二種類の代謝産物を生じる
といわれている。その代謝産物の一つは、一般式ＩＩＩ
ｖｏ”変化により、基本的に二種類の代謝産物を生じる
といわれている。その代謝産物の一つは、一般式ＩＩＩ
【００１３】
【化１０】
【００１４】のピリミジルピペラジンであり、下記に例
示する多くの科学刊行物に記載されているように、生化
学的及び薬理学的観点の両方から活性であることが証明
されてきた：イー．タタルクジンスカ（Ｅ．Ｔａｔａｒ
ｃｚｙｎｓｋａ）他、ポリッシュ ジャーナル オブ
ファーマコロジイ アンド ファーマシー（Ｐｏｌ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈａｒｍ．）１９８９，４
１，５１；エイ．デイアズ−マロット（Ａ．Ｄｉａｚ−
Ｍａｒｏｔ）他、ジャーナル オブ クロマトグラフィ
ー（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．）１９８９，４９０，
４７０；エス．カッキア（Ｓ．Ｃａｃｃｉａ）他、Ａｃ
ｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｊｕｇｏｓｌ．１９９０，４０，４
４１；エイチ．ノコン（Ｈ．Ｎｏｃｏｎ）他、ジャーナ
ル オブ ファーマシー アンド ファーマコロジィー
（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１９９０，
４２，６４２。
示する多くの科学刊行物に記載されているように、生化
学的及び薬理学的観点の両方から活性であることが証明
されてきた：イー．タタルクジンスカ（Ｅ．Ｔａｔａｒ
ｃｚｙｎｓｋａ）他、ポリッシュ ジャーナル オブ
ファーマコロジイ アンド ファーマシー（Ｐｏｌ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈａｒｍ．）１９８９，４
１，５１；エイ．デイアズ−マロット（Ａ．Ｄｉａｚ−
Ｍａｒｏｔ）他、ジャーナル オブ クロマトグラフィ
ー（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．）１９８９，４９０，
４７０；エス．カッキア（Ｓ．Ｃａｃｃｉａ）他、Ａｃ
ｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｊｕｇｏｓｌ．１９９０，４０，４
４１；エイチ．ノコン（Ｈ．Ｎｏｃｏｎ）他、ジャーナ
ル オブ ファーマシー アンド ファーマコロジィー
（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１９９０，
４２，６４２。
【００１５】上記一般式ＩＩの化合物の他の代謝産物
は、Ｒ1 が水酸基でありＲ2 が上記に同じである一般式
IIの化合物の対応する５−ヒドロキシ誘導体である。一
般式IIIの化合物について起きることとに反して、Ｒ1
が水酸基である一般式IIの化合物は、生物学的には不活
性であることが明確に示されてきた。このような挙動
は、芳香族化合物が代謝プロセスで水酸化された場合
に、通常認められることである（参照：例えば、“ドラ
ック メタボリズム．ケミカル アンド バイオケミカ
ル アスペクツ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｓ
ｐｅｃｔｓ）”ビー．テスタ（Ｂ．Ｔｅｓｔａ）及びピ
ー．ジェナー（Ｐ．Ｊｅｎｎｅｒ），マルセル デッカ
ー インコーポレーティッド（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋ
ｅｒ Ｉｎｃ．），ニューヨーク １９７６）。Ｒ1 が
水酸基であり、Ｒ2 が上記に同じである一般式IIの化合
物についての生物学的不活性に関する参考文献として下
記のものを挙げることができる：アール．イー．ガマン
ズ（Ｒ．Ｅ．Ｇａｍｍａｎｓ）他，ザ アメリカン ジ
ャーナル オブ メディシン（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ），１９８
６，８０（３Ｂ），４１；シー．ピー．バンダーマエレ
ン（Ｃ．Ｐ．Ｖａｎｄｅｒ Ｍａｅｌｅｎ）他，ヨーロ
ピアン ジャーナル オブ ファーマコロジィー（Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），１９８６，１２９，
１２３；ケイ．イシズミ（Ｋ．Ｉｓｈｉｚｕｍｉ）他，
ケミカルアンド ファーマキューティカル バリチン
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１９９１，３
９，２２８；エイチ．ケイ．ヤジョー（Ｈ．Ｋ．Ｊａｊ
ｏｏ），ドラッグ メタボリズム アンド ディスポジ
ション（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓ
ｐｏｓｉｔｉｏｎ），１９８９，１７，６２５；エイ
チ．ケイ．ヤジョー（Ｈ．Ｋ．Ｊａｊｏｏ），ドラッグ
メタボリズム アンド ディスポジション（Ｄｒｕｇ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏ
ｎ），１９８９，１７，６３４。
は、Ｒ1 が水酸基でありＲ2 が上記に同じである一般式
IIの化合物の対応する５−ヒドロキシ誘導体である。一
般式IIIの化合物について起きることとに反して、Ｒ1
が水酸基である一般式IIの化合物は、生物学的には不活
性であることが明確に示されてきた。このような挙動
は、芳香族化合物が代謝プロセスで水酸化された場合
に、通常認められることである（参照：例えば、“ドラ
ック メタボリズム．ケミカル アンド バイオケミカ
ル アスペクツ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｓ
ｐｅｃｔｓ）”ビー．テスタ（Ｂ．Ｔｅｓｔａ）及びピ
ー．ジェナー（Ｐ．Ｊｅｎｎｅｒ），マルセル デッカ
ー インコーポレーティッド（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋ
ｅｒ Ｉｎｃ．），ニューヨーク １９７６）。Ｒ1 が
水酸基であり、Ｒ2 が上記に同じである一般式IIの化合
物についての生物学的不活性に関する参考文献として下
記のものを挙げることができる：アール．イー．ガマン
ズ（Ｒ．Ｅ．Ｇａｍｍａｎｓ）他，ザ アメリカン ジ
ャーナル オブ メディシン（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ），１９８
６，８０（３Ｂ），４１；シー．ピー．バンダーマエレ
ン（Ｃ．Ｐ．Ｖａｎｄｅｒ Ｍａｅｌｅｎ）他，ヨーロ
ピアン ジャーナル オブ ファーマコロジィー（Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），１９８６，１２９，
１２３；ケイ．イシズミ（Ｋ．Ｉｓｈｉｚｕｍｉ）他，
ケミカルアンド ファーマキューティカル バリチン
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１９９１，３
９，２２８；エイチ．ケイ．ヤジョー（Ｈ．Ｋ．Ｊａｊ
ｏｏ），ドラッグ メタボリズム アンド ディスポジ
ション（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓ
ｐｏｓｉｔｉｏｎ），１９８９，１７，６２５；エイ
チ．ケイ．ヤジョー（Ｈ．Ｋ．Ｊａｊｏｏ），ドラッグ
メタボリズム アンド ディスポジション（Ｄｒｕｇ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏ
ｎ），１９８９，１７，６３４。
【００１６】
【発明の開示】本発明は、一般式Ｉ
【００１７】
【化１１】
【００１８】（式中、Ｒ1 は水酸基であり、Ｘ2 は窒素
原子又はＣ−Ｒ2 基であり、Ｘ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ
4 基であり、Ｘ5 は窒素原子又はＣ−Ｒ5 基であり、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原
子、ハロゲン、低級アルキル基、ニトロ基、水酸基、ア
ルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミ
ド基、アルキルカルボキシル基、アリール基、スルホン
アミド基、アミノ基又は置換されたアミノ基である。）
で表わされる２−［４−（４−アゾリルブチル）−１−
ピペラジニル］ピリミジン誘導体、及びその生理的に許
容し得る塩を提供するものである。
原子又はＣ−Ｒ2 基であり、Ｘ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ
4 基であり、Ｘ5 は窒素原子又はＣ−Ｒ5 基であり、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原
子、ハロゲン、低級アルキル基、ニトロ基、水酸基、ア
ルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミ
ド基、アルキルカルボキシル基、アリール基、スルホン
アミド基、アミノ基又は置換されたアミノ基である。）
で表わされる２−［４−（４−アゾリルブチル）−１−
ピペラジニル］ピリミジン誘導体、及びその生理的に許
容し得る塩を提供するものである。
【００１９】本発明の目的物であるＲ1 が水酸基であ
り、Ｘ2 、Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が上
記に同じである一般式Ｉで表わされる新規な２−［４−
（４−アゾリルブチル）−１−ピペラジニル］−５−ヒ
ドロキシピリミジン誘導体は、本出願人の前記特許（Ｅ
Ｐ３８２６３７ 及びＥＰ４９７６５９）に記載の化合
物の代謝産物であり、驚くべきことに、中枢神経系に対
する生物活性、特に、抗不安薬及び精神安定剤としての
活性を示し、これにより該化合物をホ乳類の中枢神経系
に影響する疾病の処置のための治療において使用するこ
とができる。
り、Ｘ2 、Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が上
記に同じである一般式Ｉで表わされる新規な２−［４−
（４−アゾリルブチル）−１−ピペラジニル］−５−ヒ
ドロキシピリミジン誘導体は、本出願人の前記特許（Ｅ
Ｐ３８２６３７ 及びＥＰ４９７６５９）に記載の化合
物の代謝産物であり、驚くべきことに、中枢神経系に対
する生物活性、特に、抗不安薬及び精神安定剤としての
活性を示し、これにより該化合物をホ乳類の中枢神経系
に影響する疾病の処置のための治療において使用するこ
とができる。
【００２０】上記した基に含まれるアルキル基は、好ま
しくは直鎖状又は分枝鎖状のＣ1 −Ｃ6 低級アルキル基
である。ハロゲンとしては、Ｃｌ、Ｂｒ等を例示でき
る。アリール基は、好ましくは、置換基を有することの
あるフェニル基、又は窒素原子を少なくとも一つ含む５
〜６員の芳香族複素環を意味すると理解すべきである。
置換基を有するフェニル基としては、４−メトキシフェ
ニル基、４−クロロフェニル基等を例示できる。芳香族
複素環としては、ピリジノ又はアゾール環等を例示でき
る。置換されたアミノ基としては、１個又は２個の低級
アルキル基で置換されたアミノ基を例示できる。
しくは直鎖状又は分枝鎖状のＣ1 −Ｃ6 低級アルキル基
である。ハロゲンとしては、Ｃｌ、Ｂｒ等を例示でき
る。アリール基は、好ましくは、置換基を有することの
あるフェニル基、又は窒素原子を少なくとも一つ含む５
〜６員の芳香族複素環を意味すると理解すべきである。
置換基を有するフェニル基としては、４−メトキシフェ
ニル基、４−クロロフェニル基等を例示できる。芳香族
複素環としては、ピリジノ又はアゾール環等を例示でき
る。置換されたアミノ基としては、１個又は２個の低級
アルキル基で置換されたアミノ基を例示できる。
【００２１】本発明において、Ｒ1 が水酸基であり、Ｘ
2 、Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ5 が上記に同
じである一般式Ｉで表わされる新規な誘導体は、下記の
反応工程式に従って製造できる：
2 、Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ5 が上記に同
じである一般式Ｉで表わされる新規な誘導体は、下記の
反応工程式に従って製造できる：
【００２２】
【化１２】
【００２３】出発原料は、５−ベンジルオキシ−２−メ
チルチオピリミジン IV であり、ジェイ．エイチ．チ
ェスターフィールド（Ｊ．Ｈ．Ｃｈｅｓｔｅｒｆｉｅｌ
ｄ）他、ジャーナル オブ ケミカル ソサエティー
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１９６０，４５９０及び
デー．ティー．ハルスト（Ｄ．Ｔ．Ｈｕｒｓｔ）他、ジ
ャーナル オブ ケミカル ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．），１９６５，７１１６により記載された
反応方法によって、ベンジルオキシアセチル クロライ
ドから得ることができる。
チルチオピリミジン IV であり、ジェイ．エイチ．チ
ェスターフィールド（Ｊ．Ｈ．Ｃｈｅｓｔｅｒｆｉｅｌ
ｄ）他、ジャーナル オブ ケミカル ソサエティー
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１９６０，４５９０及び
デー．ティー．ハルスト（Ｄ．Ｔ．Ｈｕｒｓｔ）他、ジ
ャーナル オブ ケミカル ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．），１９６５，７１１６により記載された
反応方法によって、ベンジルオキシアセチル クロライ
ドから得ることができる。
【００２４】化合物Ｖ．５−ベンジルオキシ−２−メチ
ルスルホニルピリミジンの製造 ５−ベンジルオキシ−２−チオメチルピリミジン１５．
７６ｇ（６７．９ミリモル）をクロロホルム２４０ｍｌ
に加えた溶液を、５０％ ｍ−クロロ過安息香酸水溶液
４６．８８ｇ（１３５．８ミリモル）に添加する。この
混合物を５時間還流し、冷却した後、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾固して、５−ベンジルオキシ−２−メチルス
ルホニルピリミジン１７．９ｇ（１００％）を得る。
ルスルホニルピリミジンの製造 ５−ベンジルオキシ−２−チオメチルピリミジン１５．
７６ｇ（６７．９ミリモル）をクロロホルム２４０ｍｌ
に加えた溶液を、５０％ ｍ−クロロ過安息香酸水溶液
４６．８８ｇ（１３５．８ミリモル）に添加する。この
混合物を５時間還流し、冷却した後、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾固して、５−ベンジルオキシ−２−メチルス
ルホニルピリミジン１７．９ｇ（１００％）を得る。
【００２５】分光データ．ＩＲ（ＫＢｒ）：１１２５，
１３００ｃｍ-1。
１３００ｃｍ-1。
【００２６】1Ｈ ＮＭＲ，（δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．
５８（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ａ．ｃ．，５Ｈ）；５．
２７（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）。
５８（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ａ．ｃ．，５Ｈ）；５．
２７（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【００２７】化合物VI．５−ベンジルオキシ−２−ピペ
ラジニルピリミジンの製造 ５−ベンジルオキシ−２−メチルスルホニルピリミジン
２６．３６ｇ（９９．８ミリモル）及びピペラジン８５
ｇ（９９．８ミリモル）をトルエン１８５ｍｌに入れた
溶液を３時間還流する。これを冷却し、濾過し、濃縮す
る。５−ベンジルオキシ−２−ピペラジニルピリミジン
１９．８４ｇ（７３％）がこの溶液から晶出する。ヘキ
サンから再結晶した試料は、融点８６−９１℃である。
ラジニルピリミジンの製造 ５−ベンジルオキシ−２−メチルスルホニルピリミジン
２６．３６ｇ（９９．８ミリモル）及びピペラジン８５
ｇ（９９．８ミリモル）をトルエン１８５ｍｌに入れた
溶液を３時間還流する。これを冷却し、濾過し、濃縮す
る。５−ベンジルオキシ−２−ピペラジニルピリミジン
１９．８４ｇ（７３％）がこの溶液から晶出する。ヘキ
サンから再結晶した試料は、融点８６−９１℃である。
【００２８】分光データ．ＩＲ（ＫＢｒ）：１２６７，
１４４ｃｍ-1。
１４４ｃｍ-1。
【００２９】1Ｈ ＮＭＲ，（δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．
１１（ｓ，２Ｈ）；７．３６（ａ．ｃ．，５Ｈ）；５．
００（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，４Ｈ）；２．９０
（ｔ，４Ｈ）。
１１（ｓ，２Ｈ）；７．３６（ａ．ｃ．，５Ｈ）；５．
００（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，４Ｈ）；２．９０
（ｔ，４Ｈ）。
【００３０】化合物VII ．８−（５−ベンジルオキシ−
２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ
［４．５］デカンの製造 ５−ベンジルオキシ−２−ピペラジニルピリミジン７．
２５ｇ（２６．８５ミリモル）及び１，４−ジブロモブ
タン３．２ｍｌ（２６．８５ミリモル）をクロロホルム
２４０ｍｌに入れた溶液及び炭酸カリウム７．４２ｇ
（５３．７ミリモル）を８時間還流する。これを冷却、
濾過し、蒸発乾固し、エチルエーテルと共に撹拌して、
融点１２８−１３３℃の８−（５−ベンジルオキシ−２
−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ
［４．５］デカン ブロマイド１６．０ｇ（９１％）を
得る。
２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ
［４．５］デカンの製造 ５−ベンジルオキシ−２−ピペラジニルピリミジン７．
２５ｇ（２６．８５ミリモル）及び１，４−ジブロモブ
タン３．２ｍｌ（２６．８５ミリモル）をクロロホルム
２４０ｍｌに入れた溶液及び炭酸カリウム７．４２ｇ
（５３．７ミリモル）を８時間還流する。これを冷却、
濾過し、蒸発乾固し、エチルエーテルと共に撹拌して、
融点１２８−１３３℃の８−（５−ベンジルオキシ−２
−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ
［４．５］デカン ブロマイド１６．０ｇ（９１％）を
得る。
【００３１】分光データ．ＩＲ（ＫＢｒ）：１２６８，
１４５１ｃｍ-1。
１４５１ｃｍ-1。
【００３２】1Ｈ ＮＭＲ，（δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．
１３（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ａ．ｃ．，５Ｈ）；５．
０３（ｓ，２Ｈ）；４．０１（ａ．ｃ．，８Ｈ）；３．
７７（ｔ，４Ｈ）；２．３５（ｔ，４Ｈ）。
１３（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ａ．ｃ．，５Ｈ）；５．
０３（ｓ，２Ｈ）；４．０１（ａ．ｃ．，８Ｈ）；３．
７７（ｔ，４Ｈ）；２．３５（ｔ，４Ｈ）。
【００３３】化合物VIII．２−｛４−［４−（アゾール
−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−ベン
ジルオキシピリミジンの製造 一般式VII の８−（５−ベンジルオキシ−２−ピリミジ
ニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカ
ン ブロマイドを、一般式ＩＸ
−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−ベン
ジルオキシピリミジンの製造 一般式VII の８−（５−ベンジルオキシ−２−ピリミジ
ニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカ
ン ブロマイドを、一般式ＩＸ
【００３４】
【化１３】
【００３５】（式中、Ｘ２ は窒素原子又はＣ−Ｒ2 基
であり、Ｘ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ4 基であり、Ｘ5 は
窒素原子又はＣ−Ｒ5 基であり、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
Ｒ5 は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、低級
アルキル基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基、シアノ
基、カルボキシル基、カルボキサミド基、アルキルカル
ボキシレート基、アリール基、スルホンアミド基、アミ
ノ基又は置換されたアミノ基である。）のアゾールと反
応させることによって、Ｘ2 、Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が上記に同じである一般式VIIIの化
合物が得られる。この反応は、高沸点溶媒中で、有機又
は無機塩基の存在下に行なわれる。
であり、Ｘ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ4 基であり、Ｘ5 は
窒素原子又はＣ−Ｒ5 基であり、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
Ｒ5 は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、低級
アルキル基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基、シアノ
基、カルボキシル基、カルボキサミド基、アルキルカル
ボキシレート基、アリール基、スルホンアミド基、アミ
ノ基又は置換されたアミノ基である。）のアゾールと反
応させることによって、Ｘ2 、Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が上記に同じである一般式VIIIの化
合物が得られる。この反応は、高沸点溶媒中で、有機又
は無機塩基の存在下に行なわれる。
【００３６】化合物Ｉ．２−｛４−［４−（アゾール−
１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロ
キシピリミジンの製造 一般式Ｉの化合物は、一般式VIIIの化合物の接触水素化
によって得られる。両方の化合物において、Ｘ2 、
Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、上記に同じ
である。この反応は、アルコール等の溶媒中で、１５〜
６０℃の温度で、１〜１５気圧の圧力下に行なわれる。
１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロ
キシピリミジンの製造 一般式Ｉの化合物は、一般式VIIIの化合物の接触水素化
によって得られる。両方の化合物において、Ｘ2 、
Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、上記に同じ
である。この反応は、アルコール等の溶媒中で、１５〜
６０℃の温度で、１〜１５気圧の圧力下に行なわれる。
【００３７】本発明の新規化合物は、その薬学的性質に
関する強力な活性を考慮して、ヒト及び動物の治療、特
に、中枢神経系の疾患の治療、より詳細には、不安の治
療用又は精神安定剤として、満足に使用し得るものであ
る。
関する強力な活性を考慮して、ヒト及び動物の治療、特
に、中枢神経系の疾患の治療、より詳細には、不安の治
療用又は精神安定剤として、満足に使用し得るものであ
る。
【００３８】ヒトの治療には、投与量は、当然、疾患の
重さによるものである。これは、１日当たり約２〜２０
ｍｇとすることができる。本発明の化合物は、錠剤、カ
プセル剤、溶液又は懸濁剤の形態で投与される。
重さによるものである。これは、１日当たり約２〜２０
ｍｇとすることができる。本発明の化合物は、錠剤、カ
プセル剤、溶液又は懸濁剤の形態で投与される。
【００３９】
【実施例】下記実施例は、本発明の新規誘導体の製造例
を示すものである。下記実施例は、単に、例示としての
ものであり、いかなる方法においても本発明の範囲をこ
れに限定すべきではない。
を示すものである。下記実施例は、単に、例示としての
ものであり、いかなる方法においても本発明の範囲をこ
れに限定すべきではない。
【００４０】実施例１ ２−｛４−［４−（４−クロロ
ピラゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝
−５−ヒドロキシピリミジンの製造 ８−（５−ベンジルオキシ−２−ピリミジニル）−８−
アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン ブロマイ
ド１２．５５ｇ（３０．９４ミリモル）、４−クロロピ
ラゾール３．４８ｇ（３４．０３ミリモル）及び炭酸カ
リウム８．５４ｇ（６１．８９ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド２５０ｍｌ中に加えた混合物を１２時間還流
し、熱間に濾過した。ジメチルホルムアミドを蒸発除去
し、生成物をシリカゲルによりクロマトグラフして、２
−｛４−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ブ
チル］−１−ピペラジニル｝−５−ベンジルオキシピリ
ミジン６．８２ｇ（５１．６％）を得た。
ピラゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝
−５−ヒドロキシピリミジンの製造 ８−（５−ベンジルオキシ−２−ピリミジニル）−８−
アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン ブロマイ
ド１２．５５ｇ（３０．９４ミリモル）、４−クロロピ
ラゾール３．４８ｇ（３４．０３ミリモル）及び炭酸カ
リウム８．５４ｇ（６１．８９ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド２５０ｍｌ中に加えた混合物を１２時間還流
し、熱間に濾過した。ジメチルホルムアミドを蒸発除去
し、生成物をシリカゲルによりクロマトグラフして、２
−｛４−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ブ
チル］−１−ピペラジニル｝−５−ベンジルオキシピリ
ミジン６．８２ｇ（５１．６％）を得た。
【００４１】分光データ．ＩＲ（ＫＢｒ）：１２５６，
１２７０，１３６３，１４４７，１４８２ｃｍ-1。
１２７０，１３６３，１４４７，１４８２ｃｍ-1。
【００４２】1Ｈ ＮＭＲ，（δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．
１１（ｓ，Ｈ2 ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３８
（ａ．ｃ．，５Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；５．０２
（ｓ，２Ｈ）；４．１１（ｔ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，
４Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｔ，２
Ｈ）；１．８９（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）；１．５２（ｑ
ｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
１１（ｓ，Ｈ2 ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３８
（ａ．ｃ．，５Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；５．０２
（ｓ，２Ｈ）；４．１１（ｔ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，
４Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｔ，２
Ｈ）；１．８９（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）；１．５２（ｑ
ｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【００４３】２−｛４−［４−（４−クロロピラゾール
−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−ベン
ジルオキシピリミジン６．８７ｇ（１６．０７ミリモ
ル）及び炭素上の１０％パラジウム０．６３ｇをエタノ
ール１６０ｍｌ中に入れた混合物を、水素雰囲気下、室
温（２４℃）で、２気圧の圧力下に１２時間撹拌した。
濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固した後、生成物
をシリカゲルによりクロマトグラフして、融点１３１−
２℃の２−｛４−［４−（４−クロロピラゾール−１−
イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロキシ
ピリミジン２．６５ｇ（４９％）を得た。
−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−ベン
ジルオキシピリミジン６．８７ｇ（１６．０７ミリモ
ル）及び炭素上の１０％パラジウム０．６３ｇをエタノ
ール１６０ｍｌ中に入れた混合物を、水素雰囲気下、室
温（２４℃）で、２気圧の圧力下に１２時間撹拌した。
濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固した後、生成物
をシリカゲルによりクロマトグラフして、融点１３１−
２℃の２−｛４−［４−（４−クロロピラゾール−１−
イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロキシ
ピリミジン２．６５ｇ（４９％）を得た。
【００４４】分光データ：ＩＲ（ＫＢｒ）：１２５８，
１２７１，１３６４，１４２８ｃｍ-1。
１２７１，１３６４，１４２８ｃｍ-1。
【００４５】1Ｈ ＮＭＲ，（δ，ＣＤＣｌ3 ）：７．
９９（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３６
（ｓ，１Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，
４Ｈ）；２．４９（ｔ，４Ｈ）；２．３７（ｔ，２
Ｈ）；１．８４（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）；１．４９（ｑ
ｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
９９（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３６
（ｓ，１Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，
４Ｈ）；２．４９（ｔ，４Ｈ）；２．３７（ｔ，２
Ｈ）；１．８４（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）；１．４９（ｑ
ｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【００４６】実施例２ ２−｛４−［４−（４，５−ジ
クロロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）ブチル］
−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロキシピリミジンの製
造 ８−（５−ベンジルオキシ−２−ピリミジニル）−８−
アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン ブロマイ
ド３．５９ｇ（８．８５ミリモル）、４，５−ジクロロ
−２−メチルイミダゾール１．４７ｇ（９．７３ミリモ
ル）及び炭酸カリウム４．８９ｇ（３５．４１ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド７２ｍｌ中に加えた混合物
を１２時間還流し、熱間に濾過した。ジメチルホルムア
ミドを蒸発除去し、生成物をシリカゲルによりクロマト
グラフして、２−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−２
−メチルイミダゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペ
ラジニル｝−５−ベンジルオキシピリミジンを２．９０
ｇ（６９％）得た。
クロロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）ブチル］
−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロキシピリミジンの製
造 ８−（５−ベンジルオキシ−２−ピリミジニル）−８−
アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン ブロマイ
ド３．５９ｇ（８．８５ミリモル）、４，５−ジクロロ
−２−メチルイミダゾール１．４７ｇ（９．７３ミリモ
ル）及び炭酸カリウム４．８９ｇ（３５．４１ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド７２ｍｌ中に加えた混合物
を１２時間還流し、熱間に濾過した。ジメチルホルムア
ミドを蒸発除去し、生成物をシリカゲルによりクロマト
グラフして、２−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−２
−メチルイミダゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペ
ラジニル｝−５−ベンジルオキシピリミジンを２．９０
ｇ（６９％）得た。
【００４７】分光データ：ＩＲ（ＫＢｒ）：１０３３，
１０５０，１２３１，１４１２，１５８０ｃｍ-1。
１０５０，１２３１，１４１２，１５８０ｃｍ-1。
【００４８】1Ｈ ＮＭＲ，（δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．
１１（ｓ，２Ｈ）；７．３７（ａ．ｃ．，５Ｈ）；５．
０１（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；３．７２
（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｔ，
２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，４
Ｈ）。
１１（ｓ，２Ｈ）；７．３７（ａ．ｃ．，５Ｈ）；５．
０１（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；３．７２
（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｔ，
２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，４
Ｈ）。
【００４９】２−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−２
−メチルイミダゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペ
ラジニル｝−５−ベンジルオキシピリミジン２．９０ｇ
（６．１０ミリモル）及び炭素上の１０％パラジウム
０．３０ｇをメタノール５０ｍｌ中に入れた混合物を、
水素雰囲気下、室温（２４℃）で、０．２８ＭＰａの圧
力下に１２時間撹拌した。濾過し、メタノールで洗浄
し、蒸発乾固した後、生成物をシリカゲルでクロマトグ
ラフして、融点１５４−６℃の２−｛４−［４−（４，
５−ジクロロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）ブ
チル］−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロキシピリミジ
ン１．３９ｇ（５９％）を得た。
−メチルイミダゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペ
ラジニル｝−５−ベンジルオキシピリミジン２．９０ｇ
（６．１０ミリモル）及び炭素上の１０％パラジウム
０．３０ｇをメタノール５０ｍｌ中に入れた混合物を、
水素雰囲気下、室温（２４℃）で、０．２８ＭＰａの圧
力下に１２時間撹拌した。濾過し、メタノールで洗浄
し、蒸発乾固した後、生成物をシリカゲルでクロマトグ
ラフして、融点１５４−６℃の２−｛４−［４−（４，
５−ジクロロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）ブ
チル］−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロキシピリミジ
ン１．３９ｇ（５９％）を得た。
【００５０】分光データ：ＩＲ（ＫＢｒ）：１２５０，
１２７７，１３５５，１４０８，１４２９，１４４５，
１４６９ｃｍ-1。
１２７７，１３５５，１４０８，１４２９，１４４５，
１４６９ｃｍ-1。
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ，（δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．
００（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｔ，２Ｈ）；３．６５
（ｍ，４Ｈ）；２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．３９（ｔ，
２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．６９（ｑｕｉｎ
ｔ．，２Ｈ）；１．５５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
００（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｔ，２Ｈ）；３．６５
（ｍ，４Ｈ）；２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．３９（ｔ，
２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．６９（ｑｕｉｎ
ｔ．，２Ｈ）；１．５５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【００５２】エタノール１５ｍｌ中に溶解した上記生成
物０．５２ｇ（１．３６ミリモル）を、３７％塩酸で処
理して、融点２１２−６℃の２−｛４−［４−（４，５
−ジクロロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）ブチ
ル］−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロキシピリミジン
モノハイドロクロライド（一塩酸塩）を０．４３ｇ
（７５％）得た。
物０．５２ｇ（１．３６ミリモル）を、３７％塩酸で処
理して、融点２１２−６℃の２−｛４−［４−（４，５
−ジクロロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）ブチ
ル］−１−ピペラジニル｝−５−ヒドロキシピリミジン
モノハイドロクロライド（一塩酸塩）を０．４３ｇ
（７５％）得た。
【００５３】分光データ：ＩＲ（ＫＢｒ）：１２４４，
１２６９，１３６３，１４４１，１４７４ｃｍ-1。
１２６９，１３６３，１４４１，１４７４ｃｍ-1。
【００５４】1Ｈ ＮＭＲ，（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１
１．２１（ａ，１Ｈ）；９．６３（ｓ，１Ｈ）；８．１
２（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；３．９４
（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ）；３．０８（ｍ，
４Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｍ，４
Ｈ）。
１．２１（ａ，１Ｈ）；９．６３（ｓ，１Ｈ）；８．１
２（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；３．９４
（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ）；３．０８（ｍ，
４Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｍ，４
Ｈ）。
【００５５】生物活性（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ） ビー．コスタール（Ｂ．Ｃｏｓｔａｌｌ）他、ジャーナ
ル オブ ファーマコロジイ アンド エクスペリメン
タル セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ），１９９２，２６２，９０に記載の
照明／暗黒室（ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ／ｄａｒｋ ｃ
ｈａｍｂｅｒ）中での診査テスト（ｅｘｐｌｏｒａｔｉ
ｏｎ ｔｅｓｔ）により、マウスにおける生物活性を調
べた。この実験は、該刊行物の記載に従って行なった。
より詳細な方法については、ビー．コスタール（Ｂ．Ｃ
ｏｓｔａｌｌ）他、ファーマコロジィー，バイオケミス
トリー アンド ビヘイバー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．），１９８９，３２，７７
７を参照することができる。供試化合物は、急性の前処
置（ａｃｕｔｅ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として、
腹腔内投与し、結果としては、有意な活性が認められた
最小有効量（ｍｉｎｉｍａｌ ｄｏｓｅ）を示す。
ル オブ ファーマコロジイ アンド エクスペリメン
タル セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ），１９９２，２６２，９０に記載の
照明／暗黒室（ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ／ｄａｒｋ ｃ
ｈａｍｂｅｒ）中での診査テスト（ｅｘｐｌｏｒａｔｉ
ｏｎ ｔｅｓｔ）により、マウスにおける生物活性を調
べた。この実験は、該刊行物の記載に従って行なった。
より詳細な方法については、ビー．コスタール（Ｂ．Ｃ
ｏｓｔａｌｌ）他、ファーマコロジィー，バイオケミス
トリー アンド ビヘイバー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．），１９８９，３２，７７
７を参照することができる。供試化合物は、急性の前処
置（ａｃｕｔｅ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として、
腹腔内投与し、結果としては、有意な活性が認められた
最小有効量（ｍｉｎｉｍａｌ ｄｏｓｅ）を示す。
【００５６】 化合物 最小有効量（ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．） ディアゼファム ０．１２５ （Ｄｉａｚｅｐａｍ） イプサピロン ０．５ （Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ） ブスピロン ０．１２５ （Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ） レソピトロン ０．０００１ （Ｌｅｓｏｐｉｔｒｏｎ）（Ｅ−４４２４） 実施例１の化合物 ０．０００００１ 本発明化合物の二種類のガレン製剤形態（ｇａｌｅｎｉ
ｃ ｆｏｒｍｓ）を以下に例として示す。
ｃ ｆｏｒｍｓ）を以下に例として示す。
【００５７】錠剤用処方例 実施例１の化合物 ５ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ 微晶質セルロース ２５ｍｇ ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ） ５ｍｇ プレゼラチン化デンプン（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ） ３ｍｇ コロイダル二酸化ケイ素 １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 錠剤重量 １００ｍｇカプセル剤用処方例 実施例１の化合物 １０ｍｇ ポリオキシエチレン化したグリセリド （Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｉｃ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ） １３５ｍｇ グリセリンベヘネート（Ｇｌｙｃｅｒｉｎ ｂｅｈｅｎａｔｅ） ５ｍｇ 賦形剤：ゼラチン １５０ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラモン マルセ−ビダル スペイン国 08014 バルセロナ マルケ ス デ セントメナート 44 テルセロ ベー
Claims (4)
- 【請求項１】一般式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1 は水酸基であり、Ｘ2 は窒素原子又はＣ−
Ｒ2 基であり、Ｘ4 は窒素原子又はＣ−Ｒ4 基であり、
Ｘ5 は窒素原子又はＣ−Ｒ5 基であり、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲ
ン、低級アルキル基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ
基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキサミド基、ア
ルキルカルボキシル基、アリール基、スルホンアミド
基、アミノ基又は置換されたアミノ基である。）で表わ
される２−［４−（４−アゾリルブチル）−１−ピペラ
ジニル］ピリミジン誘導体、及びその生理的に許容し得
る塩。 - 【請求項２】２−｛４−［４−（４−クロロピラゾール
−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−ヒド
ロキシピリミジン、２−｛４−［４−（４，５−ジクロ
ロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）ブチル］−１
−ピペラジニル｝−５−ヒドロキシピリミジン及び２−
｛４−［４−（４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−
ヒドロキシピリミジン塩酸塩から選ばれたものである請
求項１に記載の一般式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 下記の操作を行なうことを特徴とする請
求項１又は２に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法： ｉ）５−ベンジルオキシ−２−チオメチルピリミジンを
酸化して一般式Ｖ 【化２】 の対応するスルホンとし、 ii) メチルスルホニル基をピペラジンで置換して、一般
式VI 【化３】 の化合物とし、 iii)一般式VIの化合物をジブロモブタンと反応させて、
一般式VII 【化４】 の対応するスピロ化合物とし、 iv) ８−（５−ベンジルオキシ−２−ピリミジニル）−
８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン ブロ
マイドを、一般式ＩＸ 【化５】 （式中、Ｘ２ 、Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ
5 は請求項１に同じ）のアゾールと反応させて、一般式
VIII 【化６】 （式中、Ｘ2 、Ｘ4 、Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
は上記に同じ）の化合物とし、 v)ベンジル基を水素化して一般式VIIIの化合物の脱保護
基を行なって、Ｒ1 が水酸基であり、Ｘ2 、Ｘ4 、
Ｘ5 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が上記に同じである一
般式Ｉの化合物を形成する。 - 【請求項４】薬理的に許容される担体に加えて、請求項
１又は２に記載の一般式Ｉの化合物及びその生理的に許
容し得る塩の少なくとも一種を含有することを特徴とす
るヒト及びホ乳類の中枢神経系に影響する疾患の治療用
製薬組成物。
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