RU2118318C1 - Производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил]-пиримидина или их физиологически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил]-пиримидина или их физиологически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2118318C1
RU2118318C1 RU94003397A RU94003397A RU2118318C1 RU 2118318 C1 RU2118318 C1 RU 2118318C1 RU 94003397 A RU94003397 A RU 94003397A RU 94003397 A RU94003397 A RU 94003397A RU 2118318 C1 RU2118318 C1 RU 2118318C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
piperazinyl
general formula
formula
benzyloxy
Prior art date
Application number
RU94003397A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94003397A (ru
Inventor
Фригола Констанса Хорди
Мерсе-Видаль Рамон
Original Assignee
Лабораторьос дель др. Эстев С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос дель др. Эстев С.А. filed Critical Лабораторьос дель др. Эстев С.А.
Publication of RU94003397A publication Critical patent/RU94003397A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2118318C1 publication Critical patent/RU2118318C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, как обладающие анксиолитической или успокаивающей активностью. Сущность изобретения: производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил] пиримидина формулы I
Figure 00000001

в которой X2 - CR2, где R2 - водород, галоген;
X4 - N, CR4, где R4 - водород,
X5 - N или CR5, где R5 - низш. алкил;
R3 - галоген или их физиологически приемлемые соли;
Способ получения соединения I: осуществляют окисление 5-бензилокси-2-тиометилпиримидина в соответствующий сульфон, замещают радикалметилсульфона пиперазином, полученный продукт вводят во взаимодействие с дибромбутаном и образующийся при этом бромистый 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро (4,5) декан конденсируют с азолом формулы

Description

Изобретение относится к новым производным 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинила] -пиримидина общей формулы I, к способу их получения, а также к содержащим их фармацевтическим составам,
Figure 00000005

где
R1 представляет гидроксильный радикал, X2 представляет атом азота или группу C-R2, X4 представляет атом азота или группу C-R4, X5 представляет атом азота или группу C-R5, и R2, R3, R4 и R5, идентичные или различные, представляют атом водорода, галоген, радикал низшего алкила, радикал нитро, радикал гидрокси, радикал алкокси, радикал циано, карбоксильный радикал, радикал карбоксамида, радикал алкилкарбоксилата, радикал арила, радикал сульфонамидо, радикал амино или замещенного амино.
Алкильные группы вышеназванных радикалов представляют преимущественно группы низших алкилов с прямой или разветвленной цепью с C1-C6. Под арилом подразумевают преимущественно радикал фенила, замещенный в случае необходимости, или ароматический гетероцикл, содержащий 5-6 звеньев и по меньшей мере атом азота.
Соединения согласно изобретению, могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов синтеза для приготовления фармацевтических композиций.
Известны различные циклические амиды с анксиолитической активностью, производные арилпиперазинов общей формулы II
Figure 00000006

такие как бушпирон (Drugs of the Future, 1976, 1, 409), гепирон (Drugs of tht Future, 1985, 10, 456), ипсапирон (Drugs of tht Future, 1986, 11, 565), тандошпирон (Drugs of tht Future, 1989, 14, 1148), в которых R1 представляет атом водорода и R2 указан ниже для каждого из них:
Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

Figure 00000010

Известен также класс арил-(о-гетероарил)-пиперазинил-алкилазолов, применяемых в качестве небензодиазепиновых агентов для лечения состояний страха (европейские патенты NN EP 382637, 497659 и 502786). Кроме того, эти соединения используют также для лечения других расстройств поведения (европейские патенты NN 429360 и 497658). Некоторые из наиболее интересных соединений представляют собой азолы, замещенные в 1-положении группой пиримидинил-пиперазинил-бутила, формулы I, в которой R1 представляет атом водорода и X2, X4, X5, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения.
Особенно интересным соединением является лезопитрон (E-4424), соединение общей формулы I, в которой R1 представляет атом водорода, X2 представляет группу CR2, X4 представляет группу CR4, X5 представляет атом азота, R2 и R4 представляют водород и R3 представляет хлор. Было обнаружено, что лезопитрон имеет очень широкий и более сильнодействующий профиль активности, чем бушпирон или ипсапирон (ср. B. Costall и др. J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 1992, 262, 90).
Указывается, что соединения общей формулы II подвергаются биопревращению "в живом организме", с образованием двух типов метаболитов. Один из метаболитов представляет собой пиримидил-пиперазин формулы III
Figure 00000011

соединение, которое проявляет активность как биохимическую, так и фармакологическую, как было описано в многочисленных научных публикациях, среди которых в качестве примеров называют следующие: E. Tatarczynska и др. Pol. J. Pharmacol Pharm. 1989, 41, 51; A. Diaz-Marot и др. J. Chromatogr. 1989, 490, 470; S. Caccia и др. Acta Pharm. Jugosl., 1990, 40, 441; H. Nocon и др. J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42, 642.
Другой метаболит названных выше соединений общей формулы II представляет собой соответствующее 5-гидрокси производное общей формулы II, в которой R1 означает гидроксильный радикал и R2 имеет упомянутые выше значения. В противоположность тому, что происходит с соединением III, было показано, что соединения общей формулы II, в которых R1 представляет радикал гидроокиси, являются биологически неактивными. Это поведение обычно наблюдают, когда гидроксилируют ароматические соединения в метаболическом процессе (например, Drug Metabolism. Chemical and Biochemical Aspects. B.Testa et P. Jenner, Marcel Dekker Inc. Нью-Йорк, 1976). В качестве библиографии, относящейся к биологической неактивности соединений II, в которых R1 представляет гидроксильный радикал и R2 имеет указанные выше значения, можно назвать: R.E. Gammans и др. The American Journal of Medicine, 1986, 80(3B), 41; C.P. Vander Maelen и др. Eur. J. Pharmacol., 1986, 129, 123; K. Ishizumi и др. Chem. Pharm. Bull. , 1991, 39, 228; H.K. Jajoo, Drug Metabolism & Disposition, 1989, 17, 625; H.K. Jajoo, Drug Metabolism & Disposition, 1989, 17, 634.
Теперь обнаружено, что новые производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил] -5-гидроксипиримидина общей формулы I, в которой R1 представляет гидроксильный радикал, и X2, X4, X5, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения, и которые являются предметом изобретения, представляют собой метаболиты соединений, описанных в патентах заявителя (EP 382637 и EP 497659) и имеющих неожиданно биологическую активность относительно центральной нервной системы, в частности, анксиолитическое и успокаивающее действие, позволяющее использовать их в терапии для лечения заболеваний, которые затрагивают центральную нервную систему млекопитающих.
Новые производные общей формулы I, в которой R1 представляет гидроксильную группу и X2, X4, X5, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения, можно получать по изобретению следующей схемной реакции:
Figure 00000012

Исходный продукт представляет собой 5-бензилокси-2-метилтиопиримидин IV, который можно получать, исходя из хлористого бензилоксиацетила, последовательностью реакций, описанных J.H. Chesterfield и др. J. Chem. Soc., 1960, 4590 и D.T, Hurst и др. J. Chem. Soc., 1965, 7116.
Соединение V. Получение 5-бензилокси-2-метилсульфонилпиримидина.
В раствор 46,88 г (135,8 ммол) 50%-ной м-хлорнадбензойной кислоты в воде добавляют 15,76 г (67,9 ммол) 5-бензилокси-2-тиометилпиримидина в 240 мл хлороформа. Осуществляют рефлюкс смеси в течение 5 часов, охлаждают и добавляют насыщенный раствор кислого карбоната натрия. Сушат органическую фазу с сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая 17,9 г (100% 5-бензилокси-2-метилсульфонилпиримидина.
Данные спектроскопии: инфракрасный спектр IR(Kbr): 1125: 1300 см-1.
Ядерный магнитный резонанс ЯМР-1H ( δ, , CDCl3): 8,58 (с, 2H); 7,41 (а. с., 5H); 5,27 (с, 2H); 3,30 (с, 3H).
Соединение VI. Получение 5-бензилокси-2-пиперазинилпиримидина.
Осуществляют рефлюкс в течение 3 часов раствора 26,36 г (99,8 ммол) и 85 г (99,8 ммол) пиперазина в 185 мл толуола. Оставляют для охлаждения, фильтруют и концентрируют. Из раствора кристаллизуют 19,84 г (73%) 5-бензилокси-2-пиперазинилпиримидина. Перекристаллизованный из гексана продукт имеет точку плавления 86-91oC.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1267, 144 см-1.
ЯМР - 1H ( δ, , CDCl3): 8,11 (с, 2H); 7,36 (а.с., 5H); 5,00 (с, 2H); 3,67 (т, 4H); 2,90 (т, 4H).
Соединение VII. Получение бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5]декана.
Осуществляют рефлюкс в течение 8 часов раствора 7,25 г (26,85 ммол) 5-бензилокси-2-пиперазинилпиримидина и 3,2 мл (26,85 ммол) 1,4-дибромбутана в 240 мл хлороформа и 7,42 г (53,7 ммол) карбоната калия. Охлаждают, фильтруют, выпаривают досуха и перемешивают с простым этиловым эфиром, получают 16,0 г (91%) бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5]декана с точкой плавления 128-133oC.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1268, 1451 см-1.
ЯМР - 1H ( δ, CDCl3)): 8,13 (с, 2H); 7,38 (а.с., 5H); 5,03 (с, 2H); 4,01 (а.с., 8H); 3,77 (т, 4H); 2,35 (т, 4H).
Соединение VIII. Получение 2-{4-[4-(азол-1-ил)-бутил]-1-пиперазинил]-5-бензилоксипиримидина.
Реакцией бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5]декана формулы VII с азолом общей формулы IX
Figure 00000013

в которой
X2 представляет атом азота или группу C-R2, X4 представляет атом азота или группу C-R4, X5 представляет атом азота или группу C-R5, и R2, R3, R4 и R5, идентичные или различные, представляют атом водорода, галоген, радикал низшего алкила, радикал нитро, радикал гидрокси, радикал алкокси, радикал циано, карбоксильный радикал, радикал карбоксамида, радикал алкилкарбоксилата, радикал арила, радикал сульфонамида, радикал амино или замещенного амино, получают соединение общей формулы VIII, в которой X2, X4, X5, R2, R3, R4 и R5 имеют упомянутые выше значения. Реакцию осуществляют в растворителе с высокой точкой кипения и в присутствии органического или неорганического основания.
Соединение I. Получение 2-{4-[4-азол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-гидроксипиримидина.
Каталитическим гидрированием соединения общей формулы VIII получают соединение общей формулы I. В двух соединениях X2, X4, X5, R2, R3, R4 и R5 имеют упомянутые выше значения. Реакцию осуществляют в таком растворителе, как спирт, при температурах между 15 и 60oC, при давлениях между 1 и 15 атмосфер.
В следующих примерах показано получение новых производных по изобретению. Примеры, которые представлены ниже, данные просто в качестве иллюстрации, не должны однако никоим образом ограничивать объем изобретения.
Пример 1. Получение 2-{4-[4-(4-хлор-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил} -5-гидроксипиримидина.
Выдерживают в течение 12 часов при флегме и фильтруют в горячем состоянии смесь из 12,55 г (30,94 ммол) бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декан, 3,48 г (34,03 ммол) 4-хлорпиразола и 8,54 г (61,89 ммол) карбоната калия в 250 мл диметилформамида. Выпаривают диметилформамид и хроматографируют с силикагелем, получают 6,82 г (51,6%) 2-{4-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-бензилоксипиримидина.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1256, 1270, 1363, 1447, 1482 см-1.
ЯМР - 1H ( δ, CDCl3): 8,11 (с, H2); 7,40 (с, 1H); 7,38 (а.с., 5H); 7,27 (с, 1H); 5,02 (с, 2H); 4,11 (т, 2H); 3,73 (м, 4H); 2,48 (м, 4H); 2,38 (т, 2H); 1,89 (квинт., 2H); 1,52 (квинт., 2H).
Перемешивают в течение 12 часов в атмосфере водорода, при комнатной температуре (24oC) и при давлении 2 атмосферы смесь из 6,87 г (16,07 ммол) 2-{4-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)-бутил]-1-пиперазинил}- 5-бензилоксипиримидина и 0,63 г 10%-ного палладия на угле в 160 мл этанола. После фильтрования, промывки этанолом и выпаривания досуха хроматографируют с силикагелем и получают 2,65 г (49%) 2-{4-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-гидроксипиримидина с точкой плавления 131-132oC.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1258, 1271, 1364, 1428 см-1.
ЯМР - 1H ( δ, CDCl3): 7,99 (с, 2H); 7,40 (с, 1H); 7,36 (с, 1H); 4,06 (т, 2H); 3,66 (т, 4H); 2,49 (т, 4H); 2,37 (т, 2H); 1,84 (квинт., 2H); 1,49 (квинт., 2H).
Пример 2.
Получение 2-{ 4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]- 1-пиперазинил}-5-гидроксипиримидина.
Выдерживают в течение 12 часов при флегме и фильтруют в горячем состоянии смесь из 3,59 г (8,85 ммол) бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декана, 1,47 г (9,73 ммол) 4,5-дихлор-2-метилмидазола и 4,89 г (35,41 ммол) карбоната калия в 72 мл диметилформамида. Выпаривают диметилформамид и хроматографируют с силикагелем, получают 2,90 г (69%) 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}- 5-бензилоксипиримидина.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1033, 1050, 1231, 1412, 1580 см-1.
ЯМР - 1H ( δ, CDCl3): 8,11 (с, 2H); 7,37 (а.с., 5H); 5,01 (с, 2H); 3,80 (т, 2H); 3,72 (м, 4H); 2,48 (м, 4H); 2,36 (т, 2H); 2,36 (с, 3H); 1,65 (м, 4H).
Перемешивают в течение 12 часов в атмосфере водорода при комнатной температуре (24oC) и при давлении 0,28 MPa смесь из 2,90 г (6,10 ммол) 2-{ 4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил- 1-пиперазинил} -5-бензилоксипиримидина и 0,30 г 10%-ного палладия на угле в 50 мл метанола. После фильтрования, промывки метанолом и выпаривания досуха хроматографируют с силикагелем и получают 1,39 г (59%) 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}- 5-гидроксипиримидина с точкой плавления 154-6oC.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1250, 1277, 1355, 1408, 1429, 1445, 1469 см-1.
ЯМР - 1H ( δ, CDCl3): 8,00 (с, 2H); 3,84 (т, 2H); 3,65 (м, 4H); 2,49 (м, 4H); 2,39 (т, 2H); 2,32 (с, 3H); 1,69 (квинт., 2H); 1,55 (квинт., 2H).
В результате обработки 0,52 г (1,36 ммол) полученного выше продукта, растворенного в 15 мл этанола, 37%-ной соляной кислотой получают 0,43 (75%) монохлоргидрата 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол- 1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-гидроксипиримидина с точкой плавления 212-6oC.
Данные спектроскопии: ИК (KBr): 1244, 1269, 1363, 1441, 1474 см-1.
ЯМР - 1H ( δ, CDCl3): 11,21 (а, 1H); 9,63 (с, 1H); 8,12 (с, 2H); 4,45 (м, 2H); 3,94 (м, 2H); 3,41 (м, 4H); 3,08 (м, 4H); 2,34 (с, 3H), 1,71 (м, 4H).
Биологическая активность.
Выявляют биологическую активность с мыши в опыте в светлой/темной камере, описанном B. Costall и др., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 262, 90. Опыт осуществляют, как описано в упомянутой публикации. С более подобным методом работы можно ознакомиться также B. Costall и др. , Pharmacol. Biochem. Behav., 1989, 32, 777. Соединения назначают внутрибрюшинно и отмечают результаты в виде минимальной дозы, при которой наблюдают активность.
Соединение - Минимальная доза
Диазепам - 0,125
Ипсапирон - 0,5
Бушпирон - 0,125
Лезопитрон (E-4424) - 0,0001 - 0,000001
Пример 1. Учитывая их сильное фармакологическое действие, новые соединения согласно изобретению могут быть использованы в терапии человека и животных, в частности, при лечении нарушений центральной нервной системы и особенно для лечения тревоги или как успокоительные средства.
В лечении человека назначаемая доза зависит, разумеется, от серьезности заболевания. Она может составлять приблизительно между 2 и 20 мг в день. Соединения, предметы изобретения, могут выпускаться в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий. Ниже показаны в качестве примера две галеновые формы для соединений по изобретению.
3. Пример состава для таблеток.
Соединение примера 1 - 5 мг
Лактоза - 60 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 25 мг
Повидон - 5 мг
Предварительно желатинированный крахмал - 3 мг
Коллоидальная двуокись кремния - 1 мг
Стеарат магния - 1 мг
Вес таблетки - 100 мг
4. Пример состава для капсулы.
Соединение примера 1 - 10 мг
Полиоксиэтиленглицерид - 135 мг
Бегенат глицерина - 5 мг
Эксципиент: желатина - 150 мг
Токсичность определена на примере 2-{4-(4-азол-1-ил)бутил-1-пиперазинил} -5-гидроксипиримидина.
Летальная доза, поражающая 50% животных, составляет для мыши 712 мг/кг орально, 215 мг/кг интраперитонально; для крысы 385 мг/кг орально, 126 мг/кг интраперитонально.
Таким образом, описываемые соединения можно отнести к категории слаботоксичных.

Claims (1)

  1. \ \\1 1. Производные 2-[4(4-азолилбутил)-1-пиперазинил]-пиримидина общей формулы I \\\6 $$$ \\\1 где X<Mv>2<D> - CR<Mv>2<D>, причем R<Mv>2<D> - водород или галоген; \\\4 X<Mv>4<D> атом азота или CR<Mv>4<D>, где R<Mv>4<D> - атом водорода; \\\4 X<Mv>5<D> - атом азота или CR<Mv>5<D>, где R<Mv>5<D> - низший алкил; \ \\4 R<Mv>3<D> - галоген, \\\1 или их физиологически приемлемые соли. \\\2 2. Соединения общей формулы I по п.1, которые представляют собой: \ \ \2 2-{4-[4-хлорпиразол-1-ил)-бутил]-1-пиперазинил}-5-гидроксипиримидин, \\\2 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил} -5-гидроксипиримидин, \\\2 хлоргидрат 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил} -5-гидроксипиримидин. \\\2 3. Способ получения соединений общей формулы I по пп.1 и 2, заключающийся в том, что осуществляют окисление 5-бензилокси-2-тиометилпиримидина для получения соответствующего сульфона формулы V \\\6 $$$ \\\1 осуществляют реакцию замещения радикала метилсульфонила пиперазином для получения соединения формулы VI \\\6 $$$ \\\ 1 которое подвергают взаимодействию с дибромбутаном для получения соответствующего спиро производного формулы VII \\\6 $$$ \\\1 осуществляют реакцию бромистого 8-(5-бензилокси-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декана с азолом общей формулы IX \\\6 $$$ \\\1 где X<Mv>2<D>, X<Mv>4<D>, X<Mv>5<D>, R<Mv>2<D>, R<Mv>3<D>, R<Mv>4<D> и R<Mv>5<D> имеют указанные в п.1 значения, \\\1 для получения соединения общей формулы VIII \\\6 $$$ \\\1 где X<Mv>2<D>, X<Mv>4<D>, X<Mv>5<D>, R<Mv>2<D>, R<Mv>3<D>, R<Mv>4<D> и R<Mv>5<D> имеют указанные значения, \\\1 снимают защиту с соединения общей формулы VIII гидрированием группы бензила, с образованием соединения общей формулы I, в которой X<Mv>2<D>, X<Mv>4<D>, X<Mv>5<D>, R<Mv>2<D>, R<Mv>3<D>, R<Mv>4<D> и R<Mv>5<D> имеют указанные значения. \\\2 4. Фармацевтическая композиция, обладающая анксиолитической и успокаивающей активностью, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение общей формулы I или одну из его физиологически приемлемых солей по п.1 или 2 в количестве 2 - 20 мг.
RU94003397A 1993-02-05 1994-02-04 Производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил]-пиримидина или их физиологически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2118318C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9301293A FR2701260B1 (fr) 1993-02-05 1993-02-05 Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR9301293 1993-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94003397A RU94003397A (ru) 1995-09-10
RU2118318C1 true RU2118318C1 (ru) 1998-08-27

Family

ID=9443776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94003397A RU2118318C1 (ru) 1993-02-05 1994-02-04 Производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил]-пиримидина или их физиологически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5444059A (ru)
EP (1) EP0610140B1 (ru)
JP (1) JPH06234762A (ru)
KR (1) KR940019705A (ru)
AT (1) ATE188693T1 (ru)
AU (1) AU684479B2 (ru)
BR (1) BR1100847A (ru)
CA (1) CA2115016A1 (ru)
DE (1) DE69422532D1 (ru)
ES (1) ES2076894B1 (ru)
FR (1) FR2701260B1 (ru)
HU (1) HU218211B (ru)
NO (1) NO305082B1 (ru)
RU (1) RU2118318C1 (ru)
ZA (1) ZA94775B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7320996B2 (en) 2001-08-15 2008-01-22 Sugen, Inc Indolinone protein kinase inhibitors and cyclooxygenase inhibitors for use in combination therapy for the treatment of cancer

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US6011052A (en) * 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
DE19951960C2 (de) * 1999-10-28 2002-06-27 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate
KR100465649B1 (ko) * 2002-09-17 2005-01-13 한국포리올 주식회사 일체형 연마 패드 및 그 제조 방법
PT1651620E (pt) * 2003-07-30 2012-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de piperizina e sua utilização como agentes terapêuticos
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US5187276A (en) * 1983-06-18 1993-02-16 Troponwerke Gmbh & Co. Kg. 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
DE69116302T2 (de) * 1990-10-23 1996-05-30 Akzo Nobel Nv 4-[4- oder 6-(Trifluormethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituierte Laktame
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chesterfield J.H.et al. J.Chem.soc, 1960, p.4590. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7320996B2 (en) 2001-08-15 2008-01-22 Sugen, Inc Indolinone protein kinase inhibitors and cyclooxygenase inhibitors for use in combination therapy for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06234762A (ja) 1994-08-23
FR2701260B1 (fr) 1995-05-05
EP0610140A1 (fr) 1994-08-10
AU684479B2 (en) 1997-12-18
US5444059A (en) 1995-08-22
FR2701260A1 (fr) 1994-08-12
NO940274D0 (no) 1994-01-26
NO305082B1 (no) 1999-03-29
HU9400321D0 (en) 1994-05-30
BR1100847A (pt) 1999-12-07
EP0610140B1 (fr) 2000-01-12
NO940274L (no) 1994-08-08
CA2115016A1 (fr) 1994-08-06
AU5488994A (en) 1994-08-11
ES2076894A1 (es) 1995-11-01
HUT70196A (en) 1995-09-28
ES2076894B1 (es) 1996-10-16
ATE188693T1 (de) 2000-01-15
HU218211B (hu) 2000-06-28
ZA94775B (en) 1994-09-29
DE69422532D1 (de) 2000-02-17
KR940019705A (ko) 1994-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005266493B2 (en) Inhibitors of Hsp90
EP0129128A2 (de) 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPH11217383A (ja) 化合物
CA2060090A1 (fr) Derives d&#39;aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments
RU2118318C1 (ru) Производные 2-[4-(4-азолилбутил)-1-пиперазинил]-пиримидина или их физиологически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EA007543B1 (ru) Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, фармацевтическая композиция, способы их получения и применение
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
FR2678271A1 (fr) Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP3826400B2 (ja) ラクタム化合物及びその医薬用途
EP0520883B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
Cowden et al. Flavins as potential antimalarials. 2. 3-Methyl-10-(substituted-phenyl) flavins
EP0577470B1 (fr) Dérivés de 2-amino-N-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]-amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU9342698A (en) 2-(3-(4-(2-T-butyl-6- trifluoromethylpyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propylmercapto) pyrimidin-4-ol-fumarate
JPH1017555A (ja) ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体
US5109013A (en) 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dialkyl-3,4-dihydro-1H-1,3,5]triazepino[3,2-a]benzimidazol-5(2H)-ones as muscle relaxants
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
KR20070097419A (ko) 아릴피페라진 유도체 및 5-에취티1에이 수용체 리간드로서그 사용
CN107304180B (zh) 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
FR2697253A1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
WO2017215586A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
Rádl ARE GENERIC DRUGS ONLY A COPY_AND_PASTE PRODUCTS?
CN117999258A (zh) Gpr52调节剂化合物
FR2724383A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique