HU218211B - 2-[4-(4-Azolil-butil)-1-piperazinil]-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

2-[4-(4-Azolil-butil)-1-piperazinil]-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218211B
HU218211B HU9400321A HU9400321A HU218211B HU 218211 B HU218211 B HU 218211B HU 9400321 A HU9400321 A HU 9400321A HU 9400321 A HU9400321 A HU 9400321A HU 218211 B HU218211 B HU 218211B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
piperazinyl
butyl
compounds
benzyloxy
Prior art date
Application number
HU9400321A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400321D0 (en
HUT70196A (en
Inventor
Jordi Frigola-Constansa
Ramon Merce-Vidal
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve S.A.
Publication of HU9400321D0 publication Critical patent/HU9400321D0/hu
Publication of HUT70196A publication Critical patent/HUT70196A/hu
Publication of HU218211B publication Critical patent/HU218211B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű 2-[4-(4-azolil-butil)-1-piperazinil]-származékok, előállítási eljárásuk, valamint avegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. Az (I)általános képletben X2 jelentése nitrogénatom vagy C–R2 általánosképletű csoport, X4 jelentése nitrogénatom vagy C–R4 általános képletűcsoport, X5 jelentése nitrogénatom vagy C–R5 általános képletű csoportés R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésükhidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerintivegyületek a központi idegrendszerre hatnak, és így alkalmasak főkéntanxiolitikumként és nyugtatószerként. ŕ

Description

A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 218211 Β
A találmány tárgyát új, I általános képletű 2-[4-(4-azolil-butil)-l-piperazinil]-származékok, előállítási eljárásuk, gyógyászati készítményekben történő alkalmazásuk és a gyógyászati készítmények képezik.
Az I általános képletben R[ jelentése hidroxilcsoport,
X2 jelentése nitrogénatom vagy C-R2 általános képletű csoport,
X4 jelentése nitrogénatom vagy C-R4 általános képletű csoport,
X5 jelentése nitrogénatom vagy C-R5 általános képletű csoport, és
R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport.
A találmányunk szerinti vegyületek alkalmazhatók a gyógyszeriparban gyógyászati hatású vegyületek szintézisénél intermedierként.
Az utóbbi években számos ciklusos amid vált ismertté, amelyek anxiolitikus hatásúak, és ezek a II általános képletű aril-piperazin-származékokból származtathatók. Ilyenek a buszpiron (Drugs of the Future, 1976, 1, 409), a gépírón (Drugs of the Future,
1985, 10, 456), az ipszapiron (Drugs of the Future,
1986, 11, 565), a tandoszpiron (Drugs of the Future, 1989, 14, 1148), ahol R, jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése buszpiron esetén az a képletű csoport, gepiron esetén a b képletű csoport, ipszapiron esetén a c képletű csoport és tandoszpiron esetén a d képletű csoport.
Azt tapasztaltuk, hogy számos aril-(o-heteroaril)-piperazinil-alkil-azol-származék alkalmazható nem benzodiazepin-szerkezetű szerként a szorongás kezelésére (EP 382 637, 497 659 és 502 786 számú európai szabadalmi leírások). Az ilyen vegyületek alkalmasak más viselkedési rendellenesség kezelésére is (429 360 és 497 658 számú európai szabadalmi leírás). Az azolszármazékok közül a legértékesebb vegyületek azok, amelyek az 1-helyzetben I általános képletű pirimidinil-piperazinil-butil-csoporttal helyettesítettek, ahol R! jelentése hidrogénatom, és X2, X4, X5, R2, R3, R4 és R5 jelentése a megadott.
Különösen előnyös vegyület a leszopitron (E-4424), amely olyan I általános képletű vegyület, ahol R] jelentése hidrogénatom, X2 jelentése CR2 általános képletű csoport, X4 jelentése CR4 általános képletű csoport, X5 jelentése nitrogénatom, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése klóratom. A leszopitron rendkívül előnyös hatásprofilt mutat fel, és sokkal erősebb hatású, mint a buszpiron vagy az ipszapiron (B. Costall és munkatársai, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 1992, 262, 90).
Úgy tartják, hogy a II általános képletű vegyületek in vivő bioátalakulást szenvednek, és lényegében két típusú metabolit keletkezik. Az egyik metabolit a III képletű pirimidil-piperazin, és ezt számos irodalom bizonyítja, így például a következők: E. Tatarczynska és munkatársai, Pol. J. Pharmacol Pharm., 1989, 41, 51; A. Diaz-Marot és munkatársai, J. Chromatogr., 1989, 490, 470; S. Caccia és munkatársai, Acta Pharm.
Jugosl., 1990, 40, 441; H. Nocon és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 1990, 42, 642.
A II általános képletű vegyület másik metabolitja a megfelelő II általános képletű 5-hidroxilszármazék, ahol R, jelentése hidroxilcsoport, és R2 jelentése a megadott. A III képletű vegyülettel ellentétben az olyan II á talános képletű vegyületek, amelyeknek a képletében R, jelentése hidroxilcsoport, biológiailag inaktívak. A vegyületeknek ez a viselkedése megfelel annak a jelenségnek, ami megfigyelhető, ha aromás vegyületeket inetabolikus folyamatban hidroxileznek („Drug Metabolism. Chemical and Biochemical Aspects”, B. Testa és P. Jener, Marcel Dekker Inc., New York, 1976). Az Rí helyén hidroxilcsoportot és R2 helyén a megadott szubsztituenseket tartalmazó vegyületek biológiai inakti vitásával kapcsolatban a következő irodalmi helyeket említjük meg: R. E. Gammans és munkatársai, The American Journal of Medicine, 1986, 80 (3B), 41; C. P. Vander Maelen és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 1986, 129, 123; K. Ishizumi és munkatársai, Chem. Piáim. Bull., 1991, 39, 228; Η. K. Jajoo, Drug Metabolism & Disposition, 1989, 17, 634.
Azt tapasztaltuk, hogy az új, I általános képletű 2[z-(4-azolil-butil)-l-piperazinil]-5-hidroxi-pirimidin, ahol R, jelentése hidroxilcsoport, és X2, X4, X5, R2, R3, R4 és R5 jelentése a megadott, az általunk leírt korábbi szabadalmak szerinti vegyületek metabolitjai (EP 382 637 és EP 497 659), és meglepő módon hatásosak a központi idegrendszerre, különösen anxiolitikus és nyugtató hatásúak, és így ezek alkalmazhatók az emlőseiknél a központi idegrendszer megbetegedéseinek a kezelésére.
Az új, I általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése hidroxilcsoport, X2, X4, X5, R2, R3, R, és R5 jelentése a megadott, az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A kiindulási vegyület a IV képletű 5-(benzil-oxi)-2(metil-tio)-pirimidin, amely benzil-oxi-acetil-kloridból állítható elő J. H. Chesterfield és munkatársai, J. Chem. Soc., 1960, 4590 és D. T. Hurst és munkatársai, J. Chem. Soc., 1965, 7116 irodalmi helyen leírt reakciók szerint.
V képletű vegyület
5-(Benzil-oxi)-2-(metil-szulfonil)-pirimidin előállítása
15,76 g (67,9 mmol) 5-(benzil-oxi)-2-(metil-tio)pirimidint 240 ml kloroformban hozzáadunk 46,88 g (135,8 mmol) 50%-os vizes m-klór-perbenzoesavoldathoz. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és hozzáadunk telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk, így 17,9 g (100%) 5-(benzil-oxi)-2-(metil-szulfonil)-pirimidint kapunk.
Spektroszkópiai adatok: IR (KBr): 1256, 1300 cm-1. H-NMR (CDClj): 8,58 (s, 2H), 7,41 (a.c., 5H), 5,27 (s, 2H),3,30(s, 3H).
VI képletű vegyület
5-(Benzil-oxi)-2-piperazinil-pirimidin előállítása
26,36 g (99,8 mmol) 5-(benzil-oxi)-2-(metil-szulfonil)-pirimidinnek és 85 g (99,8 mmol) piperazinnak
HU 218 211 Β
185 ml toluolban készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, szűrjük, és bepároljuk. Az oldatból 19,84 g (73%) 5(benzil-oxi)-2-piperazinil-pirimidin kristályosodik ki. Egy mintát hexánból átkristályosítunk, olvadáspont: 86-91°C.
Spektroszkópiai adatok: IR(KBr): 1267, 144 cm •Η-NMR (CDC13): 8,11 (s, 2H), 7,36 (a.c., 5H), 5,00 (s, 2H), ,67 (t, 4H), 2,90 (t, 4H).
VII képletű vegyület
8-[5-(Benzil-oxi)-2-pirimidinil]-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-bromid előállítása
7,25 g (26,85 mmol) 5-(benzil-oxi)-2-piperazinil-pirimidinnek és 3,2 ml (26,85 mmol) 1,4-dibrómbutánnak 240 ml kloroformban készített oldatát és 7,42 g (53,7 mmol) kálium-karbonátot 8 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot elkeverjük etil-éterrel, így 16,0 g (91%) 8-[5(benzil-oxi)-2-pirimidinil]-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-bromidot kapunk.
Olvadáspont: 128-133 °C.
Spektroszkópiai adatok: IR(KBr): 1268, 1451 cm-'. Ή-NMR (CDClj): 8,13 (s, 2H), 7,38 (a.c., 5H), 5,03 (s, 2H), 4,01 (a.c., 8H), 3,77 (t, 4H), 2,35 (t, 4H).
Vili általános képletű vegyület
2-{4-[4-(Azol-l-il)-butil]-l-piperazinil}-5-(benziloxi)-pirimidin előállítása
A VII képletű 8-[5-(benzil-oxi)-2-pirimidinil]-8aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-bromidot a IX általános képletű azollal - a képletben X2 jelentése nitrogénatom vagy C-R2 általános képletű csoport, X4 jelentése nitrogénatom vagy C-R4 általános képletű csoport, X5 jelentése nitrogénatom vagy C-R5 általános képletű csoport, és R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, nitro-, hidroxil-, alkoxi-, ciano-, karboxil-, karboxamid-, alkil-karboxilát-, aril-, szulfonamid-, amino- vagy helyettesített aminocsoport - reagáltatjuk, és így a VIII általános képletű vegyületet kapjuk, ahol X2, X4, X5, R2, R3, R4 és R5 jelentése a megadott. A reakciót magas forráspontú oldószerben folytatjuk le szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében.
I általános képletű vegyület
2-{4-[4-(Azol-l-il)-butil]-l-piperazinil}-5-hidroxipirimidin előállítása
Az I általános képletű vegyületeket a VIII általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. A képletekben X2, X4, X5, R2, R3, R4 és R5 jelentése a megadott. A reakciót oldószerben, így alkoholban folytatjuk le, 15 és 60 °C közötti hőmérsékleten, 1 és 15 atm közötti nyomáson.
A következő példákban a találmány szerinti új vegyületek előállítását mutatjuk be. A példák találmányunkat nem korlátozzák.
1. példa
2- {4-[4-(4-Klór-pírazol-1-il)-butil] -piperazinil}-5hidroxi-pirimidin előállítása
12,55 g (30,94 mmol) 8-[5-(benzil-oxi)-2-pirimidin l]-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-bromidnak, 3,48 g (34,03 mól) 4-klór-pirazolnak és 8,54 g (61,89 mmol) kálium-karbonátnak 250 ml dimetil-formamidban készített elegyét 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, rrajd forrón szűrjük. A dimetil-formamidot lepároljuk, és a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, így 6.82 g (51,6%) 2-{4-[4-(4-klór-pirazol-l-il)-butil]-l-piperazinil } -5-(benzil-oxi)-pirimidint kapunk. Spektroszkópiai adatok: IR(KBr): 1256, 1270, 1363, 1447, 1482 cm-·.
RMN-Ή (CDC13): 8,11 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7.38 (a.c., 5H), 7,27 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 3.73 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,89 (kvintett, 2H), 1,52 (kvintett, 2H).
6,87 g (16,07 mmol) 2-{4-[4-(4-klór-pirazol-l-il)butil]-l-piperazinil}-5-(benzil-oxi)-pirimidinnek és 0.63 g 10%-os, szénre felvitt palládiumnak 160 ml etanolban készített elegyét 12 órán át hidrogénlégkörben, szobahőmérsékleten (24 °C) és 2 atm nyomáson keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, etanollal mossuk, és szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagelen kromatografáljuk, így 2,65 g (49%) 2-{4-[4-(4kl ór-pirazol-1 -il)-butil]-1 -piperazinil} -5-hidoxi-pirimidint kapunk. Olvadáspont: 131-132 °C. Spektroszkópiai adatok: IR(KBr): 1258, 1271, 1364, 1428 cm-·.
RMN-’H (δ, CDC13): 7,99 (s, 2H), 7,40 (s, 1H),
7.36 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,66 (t, 4H), 2,49 (t, 4H),
2.37 (t, 2H), 1,84 (kvintett, 2H), 1,49 (kvintett, 2H).
2. példa
2-{4-[4-(4,5-Diklór-2-metil-imidazol-l-il)-butil]-lpiperazinil}-5-hidroxi-pirimidin előállítása 3,59 g (8,85 mmol) 8-[5-(benzil-oxi)-2-pirimidinil]-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-bromidnak, 1,47 g (9,73 mmol) 4,5-diklór-2-metil-imidazolnak és 4,89 g (35,41 mmol) kálium-karbonátnak 72 ml dimetil-formamidban készített elegyét 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd forrón szűrjük. A dimetil-formamidot lepároljuk, és a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, így 2,90 g (69%) 2-{4-[4-(4,5-diklór-2metil-imidazol-l-il)-butil]-l-piperazinil}-5-(benziloxi)-pirimidint kapunk.
Spektroszkópiai adatok: IR(KBr): 1033, 1050, 1231, 1+12, 1580 cm-’.
RMN-’H (δ, CDC13): 8,11 (s, 2H), 7,37 (a.c., 5H), 5,51 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,36 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,65 (m, 4H).
2,90 g (6,10 mmol) 2-{4-[4-(4,5-diklór-2-metil-imidízol-1 -il)-butil]-1 -piperazinil} -5-(benzil-oxi)-pirimidinnek és 0,30 g 10%-os, szénre felvitt palládiumnak 5(1 ml metanolban készített elegyét 12 órán át hidrogénlégkörben keverjük szobahőmérsékleten (24 °C) és 0,28 MPa nyomáson. A reakcióelegyet ezután szűrjük, metanollal mossuk, és szárazra pároljuk, majd a kapott temeket szilikagélen kromatografáljuk, így 1,39 g (59%) 2-{4-[4-(4,5-diklór-2-metil-imidazol-l-il)-butil]-l-piperazinil}-5-hidroxi-pirimidint kapunk. Olvadáspont: 154-156 °C.
HU 218 211 Β
Spektroszkópiai adatok: IR (KBr): 1250, 1277, 1355, 1408, 1429, 1445, 1469 cm-'.
RMN-'H (δ, CDClj): 8,00 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,69 (kvintett, 2H), 1,55 (kvintett, 2H).
Az előzőek szerint kapott 0,52 g (1,36 mmol) terméket 15 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 37%-os sósavoldattal kezeljük, így kapjuk a 2-{4-[4-(4,5-diklór-2metil-imidazol-1 -il)-butil]-1 -piperazinil} -5-hidroxipirimidin-monohidrokloridot 0,43 g (75%) mennyiségben. Olvadáspont: 212-216 °C.
Spektroszkópiai adatok: IR (KBr): 1244, 1269, 1363, 1441, 1474 cm'.
RMN-'H (δ, CDClj): 112,21 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,71 (m, 4H).
Biológiai hatásosság
A vegyületek biológiai hatásosságát egereken vizsgáltuk, felderítési vizsgálatban megvilágított/sötét kamrában, B. Costall és munkatársai, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992,262,90 irodalom szerint. A vizsgálatot az itt leírtaknak megfelelően végeztük. A vizsgálat részletesebb leírása található B. Costall és munkatársai, Pharmacol. Biochem. Behav., 1989, 32, 777 irodalmi helyen. A vegyületeket intraperitoneálisan alkalmaztuk akut előkezelésként, az eredmények azt a minimális dózist adják meg, amelynél lényeges hatásosság megfigyelhető.
Vegyület Minimális dózis (mg/kg ip.)
Diazepam 0,125
Ipszapiron 0,5
Buszpiron 0,125
Lesopitron (E-4424) 0,000 1
1. példa szerinti vegyület 0,000 001
A találmányunk szerinti új vegyületek erős hatásúak, és alkalmazhatók a humán és állatgyógyászatban különösen a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére, és főként a szorongás kezelésére, és nyugtatószerekként.
A humán gyógyászatban a vegyületek adagolási mennyisége függ a betegség súlyosságától. Az adagolási mennyiség 2 és mintegy 20 mg/nap közötti. A találmányunk szerinti vegyületeket adagolhatjuk tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók formájában.
A vegyületeket tartalmazó két galenikus formát a
következőkben példaszerűen mutatjuk be.
Tabletta Mennyiség
1. példa szerinti vegyület 5 mg
Laktóz 60 mg
Mikrokristályos cellulóz 25 mg
Povidon 5 mg
Előzselatinizált keményítő 3 mg
Kolloid szilícium-dioxid 1 mg
Tabletta Mennyiség
Magnézium-sztearát 1 mg
T abletta tömege 100 mg
Kapszula Mennyiség példa szerinti vegyület 10 mg
Poli(oxi-etilén)-glicerid 135 mg
G licerin-behenát 5 mg
Kötőanyag: zselatin 150 mg

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1.2-[4-(4-Azolil-butil)-1 -piperazinil]-pirimidin-származékok, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol
    X2 jelentése nitrogénatom vagy C-R2 általános képletű csoport, λ 4 jelentése nitrogénatom vagy C-R4 általános képletű csoport,
    X5 jelentése nitrogénatom vagy C-R5 általános képletű csoport, és
    Rí, R3, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport, valamint fiziológiailag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek a következők:
    2- {4-[4-(4-klór-pirazol-1 -il)-butil] -1 -piperazinil} 5 -hidroxi-pirimidin,
    2- {4- [4-(4,5-diklór-2-metil-imidazol-1 -il)-butil ] -1 piperazinil}-5-hidroxi-pirimidin,
    2- {4-[4-(4,5-diklór-2-metil-imidazol-1 -il)-bu ti 1J -1 piperazinil} -5-hidroxi-pirimidin-hidroklorid.
  3. 3. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti, (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-(benzil-oxi)-2-(tio-metil)-pirimidint oxidálunk, a kapott (V) képletü szulfont piperazinnal reagáltatjuk, a kapott (VI) képletü vegyületet dibróm-butánnal reagáltatjuk, a kapott (VII) képletü 8-[5-(benzil-oxi)-2-pirÍjnidinil]-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekán-bromidot a (IK) általános képletü azollal - a képletben X2, X4, X5, R>, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatjuk, az így kapott (VIII) általános képiért! vegyületből - a képletben X2, X4, X5, R2, R3, R4 és R; jelentése a megadott - a benzilcsoport hidrogénezésével a védőcsoportot eltávolítjuk.
  4. 4. Az 1. és 2. igénypont szerinti, (I) általános képle :ű vegyületek gyógyászati termékként.
  5. 5. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag mellett legalább egy, az 1. és 2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
HU9400321A 1993-02-05 1994-02-04 2-[4-(4-Azolil-butil)-1-piperazinil]-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU218211B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9301293A FR2701260B1 (fr) 1993-02-05 1993-02-05 Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400321D0 HU9400321D0 (en) 1994-05-30
HUT70196A HUT70196A (en) 1995-09-28
HU218211B true HU218211B (hu) 2000-06-28

Family

ID=9443776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400321A HU218211B (hu) 1993-02-05 1994-02-04 2-[4-(4-Azolil-butil)-1-piperazinil]-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5444059A (hu)
EP (1) EP0610140B1 (hu)
JP (1) JPH06234762A (hu)
KR (1) KR940019705A (hu)
AT (1) ATE188693T1 (hu)
AU (1) AU684479B2 (hu)
BR (1) BR1100847A (hu)
CA (1) CA2115016A1 (hu)
DE (1) DE69422532D1 (hu)
ES (1) ES2076894B1 (hu)
FR (1) FR2701260B1 (hu)
HU (1) HU218211B (hu)
NO (1) NO305082B1 (hu)
RU (1) RU2118318C1 (hu)
ZA (1) ZA94775B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US6011052A (en) * 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
DE19951960C2 (de) * 1999-10-28 2002-06-27 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
KR100465649B1 (ko) * 2002-09-17 2005-01-13 한국포리올 주식회사 일체형 연마 패드 및 그 제조 방법
PT1651620E (pt) * 2003-07-30 2012-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de piperizina e sua utilização como agentes terapêuticos
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US5187276A (en) * 1983-06-18 1993-02-16 Troponwerke Gmbh & Co. Kg. 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
DE69116302T2 (de) * 1990-10-23 1996-05-30 Akzo Nobel Nv 4-[4- oder 6-(Trifluormethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituierte Laktame
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .

Also Published As

Publication number Publication date
RU2118318C1 (ru) 1998-08-27
JPH06234762A (ja) 1994-08-23
FR2701260B1 (fr) 1995-05-05
EP0610140A1 (fr) 1994-08-10
AU684479B2 (en) 1997-12-18
US5444059A (en) 1995-08-22
FR2701260A1 (fr) 1994-08-12
NO940274D0 (no) 1994-01-26
NO305082B1 (no) 1999-03-29
HU9400321D0 (en) 1994-05-30
BR1100847A (pt) 1999-12-07
EP0610140B1 (fr) 2000-01-12
NO940274L (no) 1994-08-08
CA2115016A1 (fr) 1994-08-06
AU5488994A (en) 1994-08-11
ES2076894A1 (es) 1995-11-01
HUT70196A (en) 1995-09-28
ES2076894B1 (es) 1996-10-16
ATE188693T1 (de) 2000-01-15
ZA94775B (en) 1994-09-29
DE69422532D1 (de) 2000-02-17
KR940019705A (ko) 1994-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1337518B1 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
JP3312616B2 (ja) 複素環誘導体
JP2000516602A (ja) 置換ピリミジン誘導体および薬剤としてのそれらの使用
HUT70195A (en) Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JP2011132263A (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なジアミノトリアゾール
BG63257B1 (bg) Заместени пиримидинови съединения и тяхното използване
FR2521561A1 (fr) Derives de benzisothiazole et benzisoxale piperazine
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5128343A (en) Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity
KR0183028B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법
HU218211B (hu) 2-[4-(4-Azolil-butil)-1-piperazinil]-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP2521726B1 (fr) Dérivés de 5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine comme inhibiteurs de kinases camkii pour le traitement de maladies cardiovasculaires
SK285670B6 (sk) Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
EP1412028B1 (en) Tetrahydroindolone derivatives linked to arylpiperazines
JP2006503837A (ja) 新規の抗マイコバクテリア化合物
JPH0699309B2 (ja) 離脱症候群関連障害治療用医薬製品
AU2018260390A1 (en) Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
HU195487B (en) Process for producing quinoline derivatives
TW448171B (en) Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
JPH1017555A (ja) ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体
EP1120410B1 (en) Nicotinic acid esters useful as CNS agents and having affinity for 5-HT receptors
DE102015011861B4 (de) Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren
US6756377B2 (en) Compounds and their use

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee