FR2521561A1 - Derives de benzisothiazole et benzisoxale piperazine - Google Patents

Abstract

DERIVES N,N-PIPERAZINYL DISUBSTITUE DANS LESQUELS L'UN DES SUBSTITUANTS EST UN RADICAL BENZISOTHIAZOL-3-YL OU BENZISOXAZOLE-3-YL ET L'AUTRE UN GROUPE ALKYLENE FIXE AUX HETEROCYCLES TEL QUE DES GROUPES AZASPIRO 4,5 DECANEDIONE, DIALKYLGLUTARIMIDE, THIAZOLIDINEDIONE ET SPIROCYCLOPENTYLTHIAZOLIDINEDIONE OU DES GROUPES DE TYPE BUTYROPHENONE. CES COMPOSES PRESENTENT DES PROPRIETES PSYCHOTROPES ET LA 8-4-4-(1,2-BENZISOTHIAZOL-3-YL)-1-PIPERAZINYLBUTYL-8-AZASPIRO4,5DECANE-7,9-DIONE EST PARTICULIEREMENT INTERESSANTE.

Description

DERIVES DE BENZISOTHIAZOLE ET BENZISOXALE

PIPERAZINE

La présente invention se rapporte de-façon générale à des composés carbonés hétérocyclique offrant des propriétés bio-actives et médicamen-

teuses, à leur préparation et à leur utilisation En particulier, la pré-

sente invention concerne des dérivés de pipérazine 1,4-disubstituée, dans lesquels un substituant est un radical 1,2-benzoisothiazol-3-yle ou 1,2benzisoxazol-2-yle tandis que l'autre est un hétérocycle (attaché

par l'intermédiaire d'une chaine alkylène) ou un radical de type butyro-

phénone (et carbinol correspondant) tel que représenté ci-dessous.

O O R 1 R 2 azaspiro{ 4,5}décanedione R 1,R 2-dialkylglutarimide thiazolidinedione

spirocyclopentyl-2,4-

thiazolidinedione O

252 1 56 1

a

F CC-(CH 2) 3-

F OCH-(CH)-

F > CIH-(CH 2),-

butyrophénone butyrophénone carbinol Le brevet U S n 3 398 151 de Wu, le brevet U S n

3.717 634 de Wu et al etles publications de Wu, et coll correspon-

dantes J Med Chew, 12, 876-881 ( 1969), 15, 447-479 ( 1972) décrivent

différents composés à propriétés psychotropes de type azaspiro{ 4,5}-

dêcanedione et dialkylglutarimide de formule ( 1): Ri Yr -alky Lène-N N-B R 2 ( 1) dans laquelle: RI et R 2 sont des radicaux alkyles ouforment ensemble des groupes -(CH 2)4 ou -(CH 2)5 et; B représente entre autre un groupe phényle ainsi que diverses hétérocycles (tous portant éventuellement des substituants): No J -N-=\ h N

Casten et coll, dans le brevet U S n 4 182 763 décrit l'utili-

sation anxiolytique du composé ( 4) qui est dénommé buspirone dans la lit-

térature biologique.

o Benica, et coll, J Am Pharmaceutical Association, 451-456 ( 1950) décrivent des 3,3-dialkylglutarimides dans lesquels: Ri est un radical alkyle en CI_ et; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 _ 4 tel que représenté dans la formule ( 3); et indiquent que ces composés manquent d'activité physiologique notable o

CH 3 \ 5

XN-R 2

R 1

0 ( 3)

Les thiazolidinediones sont connus dans l'art Par exemple, Jones, et coll, J Chem Soc, London, 91-92 ( 1946) se réfèrent à des analogues de l'acide 5,5-dialkyl-2,4-thiazolidinedione barbiturique et indiquent qu'une 5spirocyclohexyl-2,4-thiazolidinedione ( 4)-exerce un effet

narcose et d'analgésique chez la souris.

O

Sy NH

0 ( 4)

Divers types de dérivés de pipérazine 1,4-substituée sont égale-

ment connus dans l'art, et illustrés dans les références suivantes.

La demande britannique n 2 023 594 A décrit des 1-(R-alkyl)-4-

( 3-trifluorométhylthiophényl) pipérazines utiles pour traiter l'anxiété et la dépression, et représentéespar la formule générale ( 5) R-(CH 2)n N N LSCF 3 ( 5) n dans laquelle: n est égal à 1, 2 ou 3; et, R entre autre représente des hétérocycles tels que:

(CH 2,m N-

X o dans lesquels: m est égal à O ou 1, et, X est un atome de soufre, d'oxygène, un groupe imino, alkyl-imino ou méthylène. Rojsner, et coll, Collect Czech Chem Commun, 40 ( 4),1218-1230 ( 1975) entre autesdécrivent des dérivés de butyrophénone de formule ( 6) conmme partie d'une étude portant sur la relation entre l'activité et la

structure psychotrope.

C-CH 2) 3/

F I C (CH,2)3 \:-N /_

( 6)

Aucune des références ci-dessus ne décrit ni ne suggère les déri-

vés de 1,2-benzisothiazole ou 1,2-benzisoxazole pipérazine conformes à

la présente invention.

En gros, la présente invention concerne des dérivés pipérazinyles présentant des propriétés neuroleptiques(antipsychotiques)et caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule (I)

R 35 / N

y z (I)

252 1 56 1

dans laquelle: R représente le radical R 1 p R 2 (a)

F N-(CH 2)n-

S /- Cc) (d)

F,_ C-(CH 2)3-

(e) OH

F CH-(CH 2)3-

(f) dans lesquelles: n est égal à 3 ou 4, R et R 2 sont indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, Y est un atome d'oxygène ou de soufre, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou l'un de leurs sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point

de vue pharmaceutique.

Dans le cadre de la présente invention, un atome d'halogène en-

globe l'atome de fluor, d'iode et de préférence de chlore et de brome; le terme "alkyle inférieur" se réfère à la fois à des radicaux carbonés

à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone inclus.

De tels radicaux sont par exemple des chaînes carbonés qui peuvent être

des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 1-butyle, 1-méthyl-

propyle et 2-méthylpropyle.

Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceu-

tique selon l'invention, sont ceux dans lesquels l'anion ne contribue

252156 1

pas de façon notable à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et, en tant que tels, ils sont des équivalents pharmacologiques des

bases de formule I Ils sont généralement préferrés pour un usage médi-

cal Dans certains cas, ils ont des propriétés physiques qui les rendent plus avantageux pour une formulation pharmaceutique telles que des propriétés de solubilité, manque d'hygroscopicité, aptitude à être comprimé

pour conduire à la formation de comprimés et compatibilité avec d'au-

tres ingrédients avec lesquels la substance peut être utilisée dans des buts pharmaceutiques Les sels sont faits de façon classique par mélange d'une base de formule I avec l'acide choisi, de préférence par contact en solution utilisant un excès de solvants inertes courants tels

que l'eau, l'éther, le benzène, l'éthanol, l'acétate d'éthyle et de pré-

férence l'acétonitrile Ils peuvent également être préparés par substi-

tution ou traitement avec une résine échangeuse d'ions dans des condi-

tions dans lesquelles l'anion d'un sel de la substance de formule I est

remplacé par un autre anion dans les conditions qui permettent la sépa-

ration de l'espèce désiré, telles qu'une précipitation à partir d'une solution ou une extraction dans un solvant ou bien par élution d'une

résine échangeuse d'ions ou rétention sur celle-ci Des acides accepta-

bles du point de vue pharmaceutique pour former un sel à partir des substances de formule I, comprennent les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, citrique, acétique, benzoique, cinnamique, mandélique, phosphorique, nitrique, mucique, iséthionique,

palmitique, heptanoique et d'autres.

Les composés de formule I dans lesquels R est un radical "a, b, c et d" selon l'invention, sont obtenus par des procédures indiquant une

alkylation d'intermédiaires piperazinyl ou "imide", analogues aux métho-

des décrites par Wu, et coll, dans les brevets indiqués ci-dessus Ces

méthodes sont illustrées ci-après pour la préparation d'un composé pré-

féré de formule I (R = a, N = 4, Y = S, Z = H), 8-l 4-{ 4-( 1,2benzothiazol-

3-yl)-1-pipérazinyl}butyl -8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione (Ia 1): D 35 (c H-(CH 2)4-N a nl S u

25215 6 1

Méthode A

+ HN N

-,> (Ial) 0 1 Méthode B Type 1 + Br-(CH 2)4-N 1 Type 2 * (Ial) * (Ial) Méthode C ci *, (Ial) a Méthode D S < O I H 2 N-(CH 2)4-N N -4 (Ias 1) V. JN Dans les schémas de réaction ci-dessus, M dénote un sel de métal alcalin et l'atome d'halogène spécifique indiqué n'est donné ici

qu'à titre d'exemple avec d'autres membres de la classe des atomes d'ha-

logène (par exemple, de chlore, de brome, d'iode) utilisables ainsi que des groupes mobiles convenables tels que les radicaux sulfate, phosphate,

tosylate, mésylate et similaire.

La méthode A est davantage décrite comme étant un procédé de pré-

paration d'un composé de formule I dans laquelle: R est le radical a, b, c ou d tel que décrit plus haut,

selon lequel on fait réagir un composé imodoyle représenté par la for-

mule II: Imid-A (II) dans laquelle: A est -(CH 2)n-X o, n est égal a 3 ou 4; et,

X est le résidu acide d'un groupement ester réactif tel qu'un ra-

dical chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate; et, Imid représente: RI R 2

O O

(a') (b') ou I < (c') (d') S__s dans lequel: R et R 2 sont indépendamment un radical alkyle inférieur avec un composé représenté par la formule III: (III) HN'litm dans laquelle: Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène;

dans un solvant de réaction inerte.

La méthode B est davantage décrite comme étant un procédé de pré-

paration d'un composé de formule I dans laquelle: R est le radical a, b, c ou d tel que décrit plus haut, ou l'on fait réagir un composé imidoyle représenté par la formule IV: Imid-M (IV) dans laquelle: M est un sel de métal et, Imid représente: 1 a (a') o O IN S___ (c') a alcalin tel que de sodium, potassium ou lithium, o O Rt R 2 (b') ou o O (d') dans lesquels:

RI et R 2 sont indépendamment un groupe alkyle inférieur, avec un com-

posé de formule V ou V':

2521 56 1

X-(CH 2)n N -N (v)z (Y)

X DN -\N

O\e F x NY z (V') dans lesquelles:

X est le résidu acide d'un groupement ester réactif tel qu'un radi-

cal chlorure, bromure, iodure, fluorure, sulfate, phosphate,

tosylate ou mésylate; et, dans la formule V', X est de préfé-

rence un atome de brome, de chlore ou d'iode; n est égal à 3 ou 4; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogéne,

dans un solvant inerte pour la réaction.

La méthode C est davantage décrite de façon générale comme étant un procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle: R est le radical a, b, c ou d tel que décrit plus haut, dans lequel on fait réagir un composé de formule VI: (VI) Imid-(CH 2) NNH dans laquelle: Imid représente: Dc{ O (a') (c') R 1 R 2 ou (b') j-v (d') (d')

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o: Ri et R 2 sont indépendamment un radical alkyle inférieur; n est égal à 3 ou 4; avec un composé représenté par la formule VII: halo N (VII) Noi, Z dans laquelle: halo représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome; et, Y est un atome d'oxygène ou de soufre; Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène;

dans un solvant inerte pour la réaction.

La méthode D est davantage décrite de façon générale comme étant un procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle: R est le radical a, b, c ou d tel que décrit plus haut, dans lequel on fait réagir un anhydride représenté par la formule VIII (a, b, c ou d)

0 O

Ri Dt Q o R 2

0 0

(Villa) (VII Ib)

0 O

ou

0 O

(VII Ic) (VII Id) dans laquelle: R et R 2 sont indépendamment un radical alkyle inférieur, avec un composé représenté par la formule IX: RHN-(CH 2) n N (IX) z dans laquelle: n est égal à 3 ou 4; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et, Z est un atome d'hydrogène ou d"'halogène;

dans un solvant inerte pour la réaction.

Les mises en oeuvre générales précédentes des méthodes A, B et C constituent un procédé unitaire de préparation des composés de formule I dans laquelle: R est le radical a, b, c ou d tel que décrit plus haut, comprenant l'alkylation d'un composé de formules III, IV ou VI avec

un intermédiaire d'alkylation approprié représenté par les for-

mules II, Y, V'-ou VII, dans un solvant inerte pour la réaction.

Les méthodes A et C sont réalisées classiquement dans les condi-

tions de réaction utilisées pour la préparation d'amines tertiaires par

alkylation d'amines secondaires Ainsi, on obtient les composés de for-

mule I dans laquelle: R est un radical a, b, c ou d

en faisant réagir des intermédiaires convenables dans un milieu de réac-

tion inerte, à des températures comprises entre 50 et 200 C environ, en

présence d'unebase convenable pourêtre utilisée à titre d'agentfixantl'acide.

Des bases minérales ou organiques convenables fixant l'acide comprennent

-des amines tertiaires, des carbonates acides ou hydrures de métal al-

calih ou alcalino-terreux, le carbonate de sodium et le car-

bonate de potassium étant utilisés de préférence Par "milieu de réaction inerte" on indique ici tout solvant ou diluant protique ou aprotique qui n'entre pas en réaction de façon notable A ce propos, l'acétonitrile

constitue un solvant particulièrement intéressant, la réaction étant com-

modément réalisée à la température de reflux On obtient des rendements satisfaisants en composés selon l'invention avec des périodes de réaction

comprises entre 2 et 24 heures environ Des produits de formule I peu-

vent être purifiés par des techniques de cristallisation à partir d'un mi-

lieu solvant standard tel que de l'acétonitrile, l'isopropanol, le mé-

thanol, l'éthanol et similaire ou par d'autres nméthodes classiques telles

252156 1

que par chromatographie, utilisant une colonne de gel de silice avec des mélanges de chloroforme et d'alkanols tels que le méthanol et l'éthanol

à titre d'éluant.

La méthode B illustre une modification du procédé unitaire selon l'invention pour la préparation du composé de formule I dans laquelle: R est un radical a, b, c ou d, selon lequel on alkyle un sel

de métal alcalin d'un imide intermédiaire de formule IV.

Des procédures standards de laboratoire sont utilisées pour réaliser des réactions telles que celles qui sont décrites pour l'étape d'alkylation du Gabriel Synthesis S Gabriel, Ber 20, 2224 ( 1887) Dans ce cas, par exemple, les réactifs sont combinés dans un milieu de réaction inerte à des températures comprises entre 50 et 2000 C Le toluène et le xylène constituent des solvants particulièrement intéressants pour réaliser la réaction mais d'autres solvants qui ne nuisent pas à la réaction ou aux réactifs peuvent être mis en oeuvre A ce propos, on peut utiliser des solvants tels que le dioxane, le benzène, le dimethylformamide, l'acétone, l'acétonitrile, le n-butanol et similaire De façon générale, les sels de métal alcalin (IV) sont préparés par le traitement du précurseur imide correspondant par un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium, un alcoolate alcalin tel que l'éthylate de sodium, un amidure alcalin tel que l'amidure de sodium, une base de métalalcalin tel que l'hydroxyde

de sodium ou de potassium, un carbonate de métal alcalin tel que le car-

bonate de sodium ou de potassium, dans un solvant convenable Il n'est pas nécessaire de préformer les sels de métal alcalin de formule IV;

le précurseur d'imide et l'agent alkylant piperazinylique (V ou V') peu-

vent être combinés de façon commode dans un milieu de réaction inerte, en

présence d'une base, de préférence de carbonate de sodium ou de potas-

sium. Des composés de formule I dans laquelle: R est le radical e ou f, sont obtenus par un procédé appliquant l'alkylation d'un intermédiaire pipérazinyle représenté par la formule III;

HN N (III)

N

dans laquelle:.

Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène; avec un composé représenté par la formule X: O

F (CH 2)3-X X)

dans laquelle: X tel que défini plus haut, est de préférence un atome de chlore

ou de brome,.

dans un solvant inerte pour la réaction, de façon à conduire aux compo-

sés de formule Ie: F-1-(CH 2)3-N N Ta (Ie) Ny y z puis réduction du composé (Ie) pour obtenir les composés correspondants de formule If: 2 F @ CH-(CH 2)3- N (If) y Les intermédiaires benzisothiazole et benzisoxazole de piperazinyl

représentés par la formule III sont obtenus par la réaction du 3-chloro-

6-Z-1,2-benzisothiazole ou du 3-chloro-6-Z-1,2 benzisoxazole avec de la

piperazine en excès à température élevée Par exemple, le 3-chloro-1,2-

benzisothiazol de départ est préparé par traitement de la 1,2-benziso-

thiazol-3 ( 2 H)one avec du pentachlorure de phosphore à 100-140 C pendant

4 heures Une conversion de 1,2-benzisoxazol-3-one en 3-chloro-1,2-

benzisoxazole analogue est effectuée avec un mélange d'oxychlorure de

phosphore/triéthylamine selon la procédure décrite par H Boshagen, Ber.

, 3326 ( 1967).

Les composés conformes à la présente invention constituent d'uti-

les agents pharmacologiques pourvus de propriétés psychotropes Dans ce contexte, ils présentent une activité sélective vis-à-vis du système nerveux central à des doses non toxiques et offrent un intérêt particulier à titre d'agents neuroleptiques (antipsychotiques) De même que d'autres antipsychotiques connus, les composés de formule I suscitent certaines réponses dans des systèmes d'essais pharmacologiques standards in vivo et in vitro, dont on sait qu'ils correspondent bien à un soulagement de

l'anxiété et des symptômes de psychose aigle etchronique chez l'homme.

Les tests suivants illustrent de tels ensembles d'essais in vivo habi-

tuellement utilisés pour classer et différencier un agent psychotrope d'un sédatif non spécifique du système nerveux central (CNS) et déterminer des risques d'effets secondaires potentiels (par exemple, une activité

cataleptique) A ce propos, on sait que les agents antipsychotiques for-

ment une classe de composés qui produisent des réactions calmantes et extrapyramidales telles qu'une dystonie de torsion aig Ue, une akathisie, du parkinsonisme, une dyskinerie tardive et des effets du système nerveux autonome. Test comportemental Référence suppression de la réponse conditionnée Albert, Pharmacologist, 4, de retrait (CAR) 152 ( 1962); Wu et coll, J Med Chem, 12, 876-881

( 1969)

catalepsie Costall, et coll, Psycho-

pharmacologia, 34, 233-241 -

( 1974); Berkson, J Amer.

Statist Assoc, 48, 565-599

( 1953)

souris belliqueuse Tedeschi, et coll, J. Pharmacol Expt Therap,

, 28 ( 1959)

rotarod Kinnard, et coll, J. Pharmacol Expt Therap,

121, 354 ( 1957)

stéréotypie à l'apomorphine Jannsen, et coll, Arzneimittel Forsch, 17,

841 ( 1966).

Afin de démontrer davantage l'activité psychotrope et la spécifité des composés selon l'invention, on peut utiliser la méthodologie actuelle de liaison de récepteur du système nerveux central in vitro On a identifié

252 156 1

certains composés (dénommés couramment ligands) qui se fixent de façon préférentielle à des sites de fortes activités spécifiques dans le tissu cervical associé à une activité psychotrope ou présentant un risque potentiel d'effets secondaires On considère que l'inhibition de la liaison du ligand radio marqué à ces sites de fortes affinités spécifi- ques constitue une mesure de l'aptitude du composé à avoir un effet sur la fonction du système nerveux central correspondant ou à provoquer des effets secondaires in vivo Ce test principal est considéré dans les

essais suivants qui sont donnés à titre d'exemple.

Essai de liaison de récepteur Référence Dopamine Burt, et coll, Molec Pharmacol, 12, 800 ( 1976); Science, 196, 326 ( 1977); Creese, et coll, Science,

192, 481 ( 1976)

Cholinergique Yamamura, et coll, Proc Natn.

Acad Sci USA 71 1725 ( 1974) Alpha-récepteur Crews, et coll, Science 202: 322 ( 1978); Rosenblatt, et coll, Brain Res 160: 186 ( 1979); U'Prichard, et coll, Science 199: 197 ( 1978); U'Prichard, et coll, Molec Pharmacol 13: 454 ( 1977)

Sérotonine Type 2 Peroutka and Snyder, Molec.

Pharmacol 16: 687 ( 1979).

Selon le profil pharmacologique établi par les tests ci-dessus, les composés selon l'invention et représentés par la formule I ont un

potentiel antipshychotique prometteur en ce qu'ils sont relativement puis-

sants dans le test CAR, en fournissant des valeurs de DE 50 oral inférieu-

res à 100 mg/kg de poids corporel et une valeur de IC 50 inférieure à 1000 nanomolaires dans l'essai de fixation du récepteur de 3 H spiperone dopamine On considère que l'activité dans le test CAR et dans l'essai de spiperone laisse prévoir une activité potentielle antipsychotique chez l'homme En ce qui concerne l'activité antipsychotique sélective, les composés préférés selon l'invention offrent une activité de fixation du

récepteur de dopamine notable et suppriment la CAR chez le rat en-

dessous des doses cataleptiques.

Un composé particulièrement préféré à ce propos est constitué par

la 8-( 4-{ 4-( 1,2-benzoisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl}-8-azaspiro-

{ 4,5}décane-7,9-dione, qui présente une activité cataleptogène relative-

2 215 6 1

ment faible chez le rat pour une dose égale à environ 8 fois la dose

CAR, ce qui indique un risque potentiel minimal pour des effets secon-

daires antipyramidaux.

Ainsi qu'il est décrit plus haut, les composés selon l'invention présentent des propriétés psychotropes qui conviennent particulièrement

pour être utilisés à titre d'agent neuroleptique (antipsychotique).

Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé pour améliorer un état psychotique chez un mammifère ayant besoin d'un tel traitement, qui comprend l'administration systémique à ce mammifère d'une dose efficace comprise entre environ 0,01 et 40 mg/kg de poids corporel, d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du

point de vue pharmaceutique de ce composé.

Par administration systémique, on entend ici les modes d'admi-

nistration orale, rectale et parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutané) En général, on a constaté que lorsqu'un composé selon la présente invention est administré par voie orale, ce qui constitue la voie préférée, il faut une plus grande quantité d'agent actif pour produire le même effet que lorsque l'on administre cet agent

par voie parentérale Selon une bonne pratique clinique, on préfère ad-

ministrer le composé selon l'invention à un niveau de concentration sus-

çeptible de produire des effets neuroleptiques (antipsychotiques) effec-

tifs, sans provoquer de quelconques effets secondaires facheux ou nui-

sibles. Du point de vue thérapeutique, les composés selon l'invention

sont généralement donnés sous forme de compositions pharmaceutiques com-

prenant une quantité antipsychotique efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique

de celui-ci,ainsi qu'un support acceptable du point de vue pharmaceuti-

que Des compositions pharmaceutiques qui fournissent environ 1 à 500 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et préparées de façon classique sous forme de comprimés, de pastilles, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'elixirs et

de solutions aqueuses.

Des compositions orales préférées se trouvent sous forme de com-

primés ou de capsules et peuvent renfermer des excipients classiques tels que des agents liants (sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adragante

ou polyvinyl-pyrrolidone), des charges (par exemple, lactose, sucre, ami-

don de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants

252 1 56 1

(par exemple stérate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice),

des agents de désagrégation (par exemple, amidon) et des agents mouil-

* lants (par exemple lauryl sulfate de sodium) Des solutions ou suspens-

ions du composé de formule I comprenant des supports pharmaceutiques classiques sont employées pour former des compositions parentéra-

les, par exemple, une solution aqueuse pour l'injection intramus-

culaire De telles compositions présentant la clarté, la sta-

bilité et l'adaptation requises pour être utilisées par voie parentérale, sont obtenues à partir de solutions de 0,1 à 10 % en poids du composé actif dans l'eau ou un support constitué par un alcool aliphatique polyhydrique tel que la glycérine, le propylène glycol, et

des polyéthylèneglycols ou leurs mélanges Les polyéthylèneglycols com-

prennent un mélange de polyéthylèneglycol normalement liquide et non vo-

latile, qui sont solubles à la fois dans l'eau et dans des liquides orga-

niques et présentent des poids moléculaires compris entre environ 200 et 1500.

Les exemples non limitatifs suivants servent à illustrer davanta-

ge la préparation de composés spécifiques selon l'invention.

EXEMPLE 1

3-( 1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole

HN J N

- S On chauffe un mélange de 3-chloro-1,2-benzisothiazole ( 37,8 g,

0,235 mole) et de pipérazine ( 304,2 g, 3,53 moles) sous atmosphère d'ar-

gon pendant une période de 20 heures, à 120 C, dans un réacteur fermé.

On dissout le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau et on extrait de façon répétée la solution aqueuse avec du chlorure de méthylène Les extraits sont rassemblés, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous vide Le résidu est repris dans l'éther, filtré et concentré sous vide pour fournir 24,4 g ( 47 %) d'une huile visqueuse constituée par le

3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole sous forme de base libre.

Un échantillon de la base libre,convertie en chlorhydrate,dans l'éther avec de l'acide chlorhydrique éthanolique puis cristallé dans un

mélange méthanol-éthanol fournit le chlorhydrate de 3-( 1-pipérazinyl)-

1,2-benzisothiazole analytiquement pur, p f 280 C (dec): Analyse

Valeurs calculées pour Cl IH 13 N 3 S,H Cl: C: 51,66; H: 5,52; N: 16,43.

" trouvées C: 51,34; H: 5,46; N: 16,16.

EXEMPLE 2

3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole

HN N-

H N f Un mélange de 3-chloro-1,2-benzisoxazole ( 19,6 g, 0,128 mole) et de pipérazine ( 110 g, 1,28 moles) est chauffé pendant 20 heures à 120 C dans un réacteur fermé Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et le

mélange aqueux est extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de mé-

thylène Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium et

concentrés sous vide pour fournir 21,2 g ( 82 %) de 3-( 1-pipérazinyl)-1, 2-

benzisoxazole sous forme de base libre.

Un échantillon de la base libre,converti en chlorhydrate et cristallé dans un mélange de méthanol-éthanol fournit le chlorhydrate de 3-( 1pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole analytiquement pur, p f 326 C (dec) Analyse

Valeurs calculées pour C 11 H 13 N 30,H Cl: C: 55,12; H: 5,89; N: 17,54.

" trouvées C: 55,25; H: 5,82; N: 17,53.

EXEMPLE 3

8-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazo T-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-8-azaspiro { 4, 5}décane-7,9-dione

3 D-0

l< 2 -(CH 2)4-4 0 s Méthode A Un mélange de 3-( 1-pipérazinyl)-1,2bensizothiazole

( 24,3 g, 0,11 mole) et de 8-( 4-bromobutyl)-8-azaspiro-{ 4,5}décane-7,9-

dione ( 33,5 g, 0,11 mole), de carbonate de potassium anhydre ( 32,4 g, 0, 23 mole) et d'iodure de potassium ( 3,9 g, 0,023 mole) dans un litre

d'acétonitrile est agité et chauffé à reflux pendant 20 heures Le mé-

lange réactionnel est filtré, concentré sous vide et le résidu est repris

dans 350 ml de chloroforme qui est filtré et concentré sous vide Le ré-

sidu est ensuite trituré avec de l'éther, réfrigéré et le solide recueil- li est rassemblé Cette substance est recristallisée dans l'acétonitrile

l'utilisationde charbon actif fournit une première récolte de 25,1 g, p.f 120-124 C et une seconde récolte de 6,0 g, p f 123-126 C pour un rendement total de 31,1 g (rendement de 64 %) de la base libre du composé

dont le nom est indiqué dans le titre) Une recristallisation dans l'acé-

tonitrile fournit le produit analytiquement pur:8-t 4-{ 4-( 1,2bensizothia-

sol-3-yl)-l-pipérazinyl}-butyll-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione, p f.

124-126 C.

Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 402 S: C: 65,42; H= 7,32; N= 12,72;

trouvées C: 65,45; Hi 7,31; N: 12,75.

RMN (CDCL 3): 1,60 ( 12 H, m); 2,57 ( 4 H, s); 2,62 ( 6 H, m); 3,54 ( 4 H, m); 3,79 ( 2 H, m); 7,34 ( 2 H, m); 7,81 ( 2 H, m). On ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique ( 12,3 ml d'acide ,7 N) à une suspension de la base libre ( 31 g) dans de l'isopropanol chaud La solution résultante est refroidie et le précipité formé est

recueilli et séché sous vide à 80 C; on recueille ainsi 29,6 g de chlo-

rhydrate de 8-l 4-( 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}buty 11-8-

azaspiro( 4,5)décane-7,9-dione, p f 219-220 C.

Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 40 02 S,H Cl: C: 60,43; H: 6, 98; N: 11,75;

" trouvées: C= 60,57; Ht 6,98; Nt 11,75.

RMN (DMSO-d 6): 1,55 ( 12 H, m); 2,64 ( 4 H, s); 3,40 ( 1 OH, m); 4,05 ( 2 H, d, 12 O Hz); 7,50 ( 2 H, m); 8,10 ( 2 H,m);

12,15 ( 1 H, bs).

Un échantillon de la base libre produite, recristallisé dans de l'acétonitrile contenant de l'acide chlorhydrique éthanolique, fournit du

chlorhydrate de 8-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-

8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione dihydraté, p f 118-120 C Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 402 S,2 H Cl,2 H 20: C: 52,45; H: 6,97; Nt 10,20;

trouvées: C: 52,68; H: 6,91; N: 10,29.

RMN (DMSO): 1,55 ( 12 H, m); 2,64 ( 4 H, s); 3,14 ( 4 H, m); 3,58 ( 6 H, m); 4,06 ( 2 H, d, 12 O Hz); 5,48 ( 4 H, s);

7,50 ( 2 H, m); 8,10 ( 2 H, m); 11,60 ( 1 H, bs).

Méthode B Un mélange de 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole

( 5,0 g, 0,0228 mole), 1,4-dibromobutane ( 9,8 g, 0,0456 mole) et du car-

bonate de potassium anhydre finement pulvérisé ( 7,9 g, 0,057 mole) dans ml d'éthanol, est agité et chauffé à reflux pendant 16 heures Le mélange réactionnel refroidi est filtré et le filtrat est concentré sous vide Le résidu solide est chauffé à reflux avec 70 ml d'isopropanol et filtré La concentration du filtrat à un volume moitié environ puis la

réfrigération fournit 5,58 g (rendement de 69,1 %) de bromure de 8-( 1,2-

benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro{ 4,5}décane, p f 246,5-253 C.

Analyse Valeurs calculées pour C 15 H 2 o Br N 3 S,1/4 H 20: C: 50,21; H: 5,76;

N: 11,71; H 20: 1,26.

trouvées: C, 50,04; H, 5,68; N, 11,60; H 20, 1,50.

Un mélange de 3,3-tétraméthylèneglutarimide ( 2,52 g, 0,0151 mole), de bromure de 8-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro{ 4,5}décane ( 5,34 g, 0,0151 mole), de carbonate de potassium pulvérulent ( 2,4 9, 0, 0173 mole) dans 125 ml de toluene est chauffé à reflux et agité pendant 24 heures, puis filtré et évaporé à sec Le résidu est repris dans du toluène bouillant et dilué avec de l'éthane chaud La solution chaude est traitée avec du charbon actif, filtrée et refroidie; on recueille

ainsi 4,46 g (rendement de 67,2 %) de matière solide, p f 109,5-120 C.

La recristallisation dans le méthanol fournit de la 8-l 4-{ 4-( 1,2-

benzisothiasol-3-yl)-1-pipérazinyl}-butyl}-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-

dione sous forme de base libre, p f 127,5-130 C.

EXEMPLE 4

8-r 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}-butyll-8-azaspiro { 4,5} décane-7,9-dione

252 1 56 1

La réaction de la 8-( 4-bromobutyl)-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione

et.du 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole, selon la procédure de l'exem-

ple 3 et la recristallisation de la base libre dans de l'isopropanol four-

nit avec un rendement de 40 % de la 8-l 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-

pipérazinyl}butyll-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione hémihydratée, p f.

96-98 C.

Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 403,1/2 H 20: C: 66,49; H: 7, 68;

N: 12,93; H 20: 2,08.

trouvées: C: 66,59; H: 7,59; Nt 12,87; H 20: 2,38.

RMN (DC D 13): 1,55 ( 12 H, m); 2,41 ( 2 H, m); 2,57 ( 4 H, s); 2,60 ( 4 H, m); 3,57 ( 4 H, m); 3,89 ( 2 H, m); 7,15

( 1 H, m); 7,41 ( 2 H, m); 7,66 ( 1 H, d, 8 O Hz).

EXEMPLE 5

3-t 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl J-2,4-

thiazolidinedione

< (CH>)4-NC N

- O o

a Sel sodique de 2,4-thiazolidinedione On mélange de la 2,4-

thiazolidinedione ( 11,71 g, 0,1 mole) et 100 ml d'hydroxyde de sodium 0, 1 N ( 0,1 mole) et l'on chauffe pendant le temps requis pourobtenir une solution La concentration de la solution basique sous pression réduite fournit un

semi-solide qui, après trituration répétée avec de l'acétone et élimina-

tion du solvant sous vide, fournit un solide cristal Ce matériau est rassemblé, l'avé à l'acétone et séché à 60 C sous vide pour donner 15,1 g (rendement de 95 %) du sel sodique de la 2,4-thiazolidinedione, p f 225 C (décomposition).

b. 3-< 4-bronobutylj-2,4-thiazolidinedione Le sel sodique de 2,4-

thiazolidinedione ( 13,91 g, 0,1 nmole) est ajouté à une solution de 1,4-

dibromobutane ( 64,77 g, 0,3 mole) dans 500 ml de diméthylformamide anhy-

dre Après agitation du mélange à température ambiante pendant 16 heu-

res, la solution claire résultante est concentrée sous vide et le résidu

252156 1

est dissous dans du chloroforme, filtré et concentré sous vide: onobtient une huile de couleur ambre La distillation de cette huile fournit 20,62 g

(rendement de 81 %) de 3-( 4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione, p e b.

-1150 C, sous 0,02 mm Hg.

c dichlorhydrate de 3-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}

butyl 7-2,4-thiazolidinedione La réaction de la 3-( 4-bromobutyl)-2,4-

thiazolidinedione avec du 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, et la conversion de la base libre en chlorhydrate dans l'acêtonitrile fournit avec un rendement

de 45 %, du chlorhydrate de 3-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1pipêrazi-

nyl}butyll-2,4-thiazolidinedione, p f 200-202 C, à partir de l'acéto-

nitrile. Analyse

Valeurs calculées pour Cla H 22 N 40252,2 HC 1:C: 46,65; H: 5,22; N: 12, 09.

trouvées: C: 46,35; H: 5,31; Ni 13,10.

RMN (DM 50-de): 1,70 ( 4 H, m); 3,16 ( 4 H, m); 3,54 ( 6 H, m); 4,06 ( 2 H, d, 12 O Hz); 4,21 ( 2 H, s); 7,51 ( 2 H, m);

8,10 ( 2 H, m); 11,55 ( 1 H, bs).

EXEMPLE 6

3-l 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl}butyll-2,4-

thiazolidinedione

4 CH 2) 4 C

À O La réaction de la 3-( 4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione avec le 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole, conformément à la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, fournit avec un rendement de 44 % de la

3-l 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-2,4thiazolidinedio-

ne hydratée, p f 104,5-106,6 C, à partir de méthanol.

Analyse Valeurs calculées pour Cl H 22 N 403 S,1/4 H 20: C: 57,06; H: 5, 99;

N: 14,79; H 20: 1,19.

trouvées: C: 57,17; H: 5,98; N: 14,78; H 20: 1,28.

RMN (CDC 13): 1,64 ( 4 H, m); 2,42 ( 2 H, t,

6,6 Hz); 2,61 ( 4 H, m); 3,58 ( 6 H, m); 3,92 ( 2 H, s); 7,42 ( 4 H, m).

EXEMPLE 7

8-14-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}-butyll-6-thia-

8-azaspiro{ 4,4}nonane-7,9-dione

N-(CH 2)4-N N

a sel sodique de 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione De la spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione obtenue selon Jones, et coll, supra ( 1,71 g, 0,01 mole) et 10 ml d'hydroxyde de sodium 1,0 N ( 0,01 mole) sont mélanges et chauffés durant le temps requis pour obtenir une solution La concentration de la solution basique après trituration répétée avec de l'acétone et élimination de solvant sous vide, fournit 1, 66 g (rendement de 86 %) du sel sodique de la 5-spirocyclopentyl-2,4- thiazolidinedione,

p.f 243-245 C.

b. 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione Le sel sodique de 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione ( 3,83 g, 0,019 mole)

dans 180 ml de diméthylformamide est lentement ajouté à du 1,4-dibromo-

butane ( 12,84 g, 0,059 mole) dans 20 ml de diméthylformamide Le mélange est agité à la température ambiante pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite Le résidu est dissous dans le chloroforme, filtré

et le filtrat est concentré et distillé On obtient ainsi 4,96 g (rende-

ment de 85 %) de 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4thiazolidinedione,

p.eb 122-126 C, sous 0,04 mm Hg.

c. chlorhydrate hydraté du produit indiqué dans le titre La réaction de Ta -=-( 4 bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione avec le 3- ( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole et la conversion de la base libre en chlorhydrate selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3,

fournit avec un rendement de 84 % du chlorhydrate hydraté de 8-l 4-{ 4-( 1,2-

benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl}-butyll-6-thia-8-azaspiro{ 4,4}nonane-

7,9-dione, p f 214 C, à partir de l'éthanol.

Analyse Valeurs calculées pour C 22 H 2 a N 40252,H Cl,0,1 H 20: C: 54,72; Ht 6,10;

N: 11,60; H 20: 0,37.

trouvées: C: 54,40; H: 6,22; N: 11,40; H 20: 0,46.

RMN (DM 50-d 6): 1,74 ( 8 H, m); 2,20 ( 4 H, m); 3,15 ( 4 H, m); 3,52 ( 6 H, m); 4,05 ( 2 H, d, 12 O Hz); 7,49 ( 2 H, m);

8,09 ( 2 H, m); 11,60 ( 1 H, bs).

EXEMPLE 8

8-< 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol 3-yl)-l-pipérazinyl}butyl J-6-thià-

8-azaspiro{ 4,41 nonane-7,9-dione

I

La réaction de la 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazo-

lidinedione avec le 3-(l- pipérazinyl)1,2-benzisoxazole et conversion de la base libre en chlorhydrate selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, fournit avec un rendement de 88 % du chlorhydrate hydraté de 8-14-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyljbutyll-6-thia-8-azaspiro

{ 4,41 nonane-7,9-dione, p f 212-214 'C, à partir d'isopropanol.

Ana lyse Valeurs calculées pour C 22 Hs N 403 S, H Cl,0,75 H 20; C: 55, 22:

Ht 6,42; N: 11,11; H 20: 2,82.

trouvées: CL 54,92; Hi 6,23; N: 11,51; H 20 % 2,42.

RMN (DMSO-d 6): 1,75 ( 8 H, m); 2,18 ( 4 H, m); 3,34 ( 10 H, m); 4,07 ( 2 H, d, 12 O Hz); 7,44 ( 3 H, m); 7,98 ( 1 H, m);

11,20 ( 1 H, bs).

EXEMPLE 9

1-f 4-{ 4-(_ 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl}butyl)-4-méthyl-

4-propyl -?,6-pipéridinedione o CH,

CH 3 CH 2 CH 2 H)L Q

a N-( 4-(bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide Uin mélange de 3méthyl-3 n-propylglutarimide ( 25 g, 0,15 mode) obtenu selon N S Benica, et coll, supra, 1,4-dibromobutane ( 33,5 g, 0,15 mole), et du carbonate de potassium ( 4,6 g, 0,29 mole) est mélangé et chauffé à reflux pendant 16 heures dans 250 ml d'acétonitrile Les substances insolubles sont

252 1 56 1

éliminées par filtration et le filtrat est concentré en une huile sous

vide La distillation de l'huile résiduelle fournit 42,5 9 ( 95 %) de N-( 4-

bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide sous une forme d'une huile

jaune clair, p eb 165-190 C à 0,09 mm de mercure.

b chlorhydrate du produit indiqué dans le titre La réaction du

N-( 4-bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide avec le 3-( 1pipérizinyl)-

1,2-benzisothiazole et la conversion de la base libre en chlorhydrate

selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, fournit du chlorhy-

drate de 1-14-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-4méthyl-

4-propyl-2,6-pipéridinedione, p f 163-165 C.

Analyse

Valeurs calculées pour C 24 H 34 N 402 S, H Cl; C: 60,18; H: 7,37; N: 11, 70.

trouvées: C: 60,13; H: 7,46; Nt 11,52.

RMN (CD C 13): 0,91 ( 3 H, t, 5 O Hz); 1,01 ( 3 H, s); 1,29 ( 2 H, m); 1, 68 ( 2 H, q, 6 8 Hz); 1,85 ( 4 H, m); 2,53 ( 4 H, s); 3,25 ( 6 H, m); 3, 79 ( 2 H, t, 6 9 Hz); 4,08 ( 4 H, m); 7,41 ( 2 H, m);

7,84 ( 2 H, mn); 12,70 ( 1 H, bs).

EXEMPLE 10

1-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}-butyll-4,4-

diméthyl-2,6-pipéridinedione O

CH 3

Un mélange de N-( 4-bromobutyl)-3,3-diméthylglutarimide ( 4 g,

0,0145 mole) obtenu selon la procédure de l'exemple 9, de 3-( 1-pipérazi-

nyl)-1,2-benzisothiazole ( 3,18 g, 0,0145 mole), de carbonate de potas-

sium anhydre ( 20,04 g, 0,145 mole) et d'iodure de potassium ( 0,25 g, 0, 0015 mole) dans 150 ml d'acétonitrile est agité et chauffé à reflux pendant 12 heures Le mélange réactionnel est filtré, concentré sous vide, et le résidu est trituré avec de l'éther La recristallisation du solide ainsi obtenu dans l'éther fournit avec un rendement de 64 %, un

produit analytiquement pur: la 1-( 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-

pipérazinyl}butyll-4,4-diméthyl-2,6-pipéridinedione, p f:146-147 t.

Analyse

Valeurs calculées pour C 22 H 30 N 402 S: Ct 63,74; H= 7,29; N: 13,52.

e

trouvées: C: 63,78; H: 7,11; N= 13,71.

RMN (CDC 13): 1,06 ( 6 H, s); 1,56 ( 4 H, m); 2,48 ( 4 H, s); 2,60 ( 6 H, m); 3,55 ( 4 H, m); 3,80 ( 2 H, t, 7 0 Hz);

7,38 ( 2 H, m); 7,85 ( 2 H, m).

EXEMPLE 11

1-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-4,4-diéthyl-

2,6-pipéridinedione o

CH 3 CH 2

X -(CH 2)4-N N

CH 3 CH 2 < <S

a. N-( 4-bromobutyl)-3,3-diéthylglutarimide Une solution de 3,3-dié-

thylglutarimide ( 7,0 g, 0,041 mole) obtenue selon la procédure de N S. Benica, et coll, supra, et d'hydroxyde de sodium ( 1,64 g, 0,041 mole)

dans 100 ml d'éthanol à 70 %, est chauffée et agitée pendant 20 minutes.

La concentration du mélange sous vide fournit un sel sodique solide de

3,3-diéthylglutarimide qui est mis en suspension dans 150 ml de diméthyl-

formamide et traité avec du 1,4-dibromobutane ( 17,7 g, 0,082 mole) Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 48 heures puis concentré sous vide Le résidu est dissous dans du chloroforme, filtré, et le filtrat est concentré et distillé; on recueille 11,4 g

(rendement de 93 %) de N-( 4-bromobutyl)-3,3-diéthylglutarimide.

b chlorhydrate hydraté du produit indiqué dans le titre La réaction

du N-( 4-bromobutyl)-3,3-diéthylglutarimide et du 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-

benzisothiazole et la conversion de la base libre en chlorhydrate dans de l'isopropanol selon la procédure Annt ea S l'1 %xÄm le 3; fn,,nft

du chlorhydrate hydraté de 1-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1pipérazi-

nyl}butyll-4,4-diéthyl-2,6-pipéridinedione, p f:179-183 C, à partir d'acétonitrile. Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 34 N 402 S,H Cl,0, 25 H 20; C: 59,61;

H: 7,40; N: 11,59.

trouvées: C: 59,50; H: 7,24; N: 11,50.

RMN (DMSO-de): 0,79 ( 6 H, t, 7 5 Hz); 1,32 ( 4 H, q, 7 5 Hs); 1,60 ( 4 H, m); 2,55 ( 4 H, s); 3,44 ( 1 OH, m); 4,07

( 2 H, m); 7,52 ( 2 H, m); 8,11 ( 2 H, m); 11,79 ( 1 H, bs).

EXEMPLE 12

4-14-( 1,2-benzisothiazol-3-yl,)-I-pipérazinyll-1-( 4-fluorophényl)-

1-butanone 5.0 a 2-( 3-chloropropyl)-2-( 4-fluorophényl)-1,3-dioxane Ainsi qu'il est

décrit dans Chem Abs 63, 9959 b ( 1965), un mélange de 4-chloro-4 '-fluo-

robutyrophénone<( 20 g), d'éthylène glycol ( 6,9 g) et d'acide paratoluèn-

s ulfonique ( 0,05 g) dans 50 ml de benzène est chauffé à reflux pendant

heures tandis que l'eau formée est recueillie La concentration du mé-

lange réactionnel sous vide fournit du 2-( 3-chloropropyl)-2-( 4fluorophé-

nyl)-1,3-dioxane.

b. chlorhydrate du produit indiqué dans le titre Un mélange de 2-( 3-

chloropropyl)-2-( 4-fluorophényl)-1,3-dioxane ( 4,31 g, 0,0176 mole), de 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole ( 3,86 g, 0,0176 mole), de carbonate de potassium pulvérulent ( 2,43 g, 0,0176 mole) et d'iodure de potassium ( 0,88 9, 0,0053 mole) dans 180 ml d'acétonitrile anhydre, est chauffé à reflux pendant 20 heures Le mélange réactionnel est filtré, concentré sous vide et l'huile résiduelle est dissoute dans du chloroforme puis filtrée La concentration du filtrat fournit un résidu huileux qui est repris dans 100 ml d'éthanol contenant 10 ml d'acide chlorhydrique 3 N et chauffé à-reflux pendant 15 minutes De l'acétonitrile est ajouté au mélange refroidi et le solide obtenu est recueilli Il constitue 3,3 g, p.f 248-2500 C La recristallisation de cette substance dans l'éthanol

fournit un produit analytiquement pur, le chlorhydrate de 4-{ 4-( 1,2-

benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl)-l-( 4-fluorophényl)-l-butanone, m f.

251-2540 C.

Analyse Valeurs-calculées pour C 2 l H 22 FN 30 S,H Cl: C 60,06; H: 5,52;

N: 10,01.

trouvées: C: 59,70; H: 5,47; N: 9,78.

RMN (DMSO-d 6): 2,12 ( 2 H, m); 3,25 ( 6 H, m); 3,56 ( 4 H m); 4,06 ( 2 H, d, 12 O Hz); 7,41 ( 4 H, m); 8,08 ( 4 H, m);

11,60 ( 11 +, bs).

252156 1

EXEMPLE 13

* a-l 3-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-ul)-l-pipérazinyl}propyll-4-

fluorobenzèneméthanol F e CH-(CH 2)3 N De l'hydrure borosodique ( 1,0 g, 0,026 mole), est ajouté peu à peu

à une suspension agitée de chlorhydrate de 4-( 4-( 1,2-benzisothiazol-3yl)-

1-pipérazinyl}-l-( 4-fluorophényl)-1 l-butanone ( 3,34 g, 0,008 mole) dans ml d'éthanol absolu Le mélange est agité pendant 20 heures, acidifié

avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, agité pendant 2 heures supplé-

mentaires puis concentré sous vide La substance résiduelle est répartie entre du chloroforme et de l'hydroxyde de sodium aqueux normal, et la phase chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide On recueille ainsi 2,31 g (rendement de 69 %) du composé du

titre sous forme de base libre Cette base libre est convertie en chlorhy-

drate dans de l'éthanol à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique et

fournit du chlorhydrate de "-f 3-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1pipérazi-

nyl}propyl J-4-fluorobenzéneméthanol, p f: 200-202 C.

Analysé

Valeurs calculées pour C 21 H 24 FN 30 S,HC 1: C: 59,78; H: 5,97; Nt 9,96.

trouvées: C: 59,34; H: 5,95; N: 9,82.

RMN (DMSO-D 6): 1,70 ( 4 H, m); 3,40 ( 8 H, m); 4,05 ( 2 H, d, 12 O Hs); 4,59 ( 1 H, m); 5,30 ( 1 H, bs); 7,35 ( 6 H, m);

8,10 ( 2 H, m); 11,20 ( 1 H, bs).

EXEMPLE 14

4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl}-1-( 4-fluorophényl)-

1-butanone F C-(CH 2)3 Nl

252 1 56 1

La réaction du 2-( 3-chloropropyl)-2-( 4-fluorophényl)-1,3-dioxane avec le 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole conformément à la procédure

décrite dans l'exemple 12 et la conversion de la base libre en chlorhy-

drate fournit avec un rendement de 25 % du chlorhydrate de 4-{ 4-( 1,2-

benzisoxasol-3-yl)-1-pipérazinyl}-1-( 4-fluorophényl)-l-butanone, p f.

260-262 C, à partir du méthanol (rendement 25 %).

Analyse

Valeurs calculées pour C 21 H 22 FN 302,H Cl: C: 62,46; H: 5,75; N: 10,41.

" trouvées: C: 62,18; H: 5,59; N: 10,50.

RMN (DMSO-d 6): 2,11 ( 2 H, m); 2,56 ( 2 H, m); 3,40 ( 8 H, m); 4,12 ( 2 H, m); 7,33 ( 5 H, m); 7,60 ( 1 H, m); 8,06 ( 2 H,

m); 11,20 ( 1 H, bs).

EXEMPLE 15

a-l 3-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}propyl)-4-

fluorobenzèneméthanol

F OH

CH-(CH 2)3-NF "

La réduction du chlorhydrate de 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-

pipérazinyl}-1-( 4-fluorophényl)-1-butanone ( 2,0 g, 0,005 mole) en pré-

sence d'hydrure borosodique ( 0,57 g, 0,015 mole) dans 200 ml d'éthanol absolu est effectuée selon la procédure qui est décrite dans l'exemple

13 La substance résiduelle restant après concentration du mélange aci-

difié est alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium puis extrait avec

du chloroforme Les extraits combinés sont séchés sur sulfate de magné-

sium, concentrés sous vide et triturés avec de l'éther pour fournir 1,2 g de base libre La cristallisation de cette substance dans de l'éthanol

fournit un produit analytiquement pur, le a-{ 3-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-

yl)-l-pipérazinyl}propyl}-4-fluorobenzèneméthanol, p f 142,5-143,5 C.

Analyse

Valeurs calculées pour C 21 H 24 FN 302; C: 68,28; H: 6; 55; N: 11,38.

" trouvées: Ci 68,13; H: 6,56; N: 11,43.

RMN (CD C 13): 1,79 ( 4 H, m); 2,60 ( 6 H, m);

3,64 ( 4 H, m); 4,68 ( 1 H, m); 7,22 ( 8 H, m).

252156 1

EXEMPLE 16

8-{ 4-{ 4-( 2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl}-8-

azaspiro 4,5 décane-7,9-dione o

-(CH 2)4 NF \

a 3-( 1-pipérazinyl)-2,1-benzisothiazole Un mélange de 3-chloro-2,1-

benzisothiazole ( 4,79 g, 0,028 mole) obtenu selon Albert, et coll, J.

Het Chem, 15, 529 ( 1978) et de pipérazine ( 36,2 g, 0,42 mole) est chauf-

fé pendant une période de 18 heures à 120 C dans un réacteur fermé Le mélange réactionnel refroidi est dissous dans 400 ml d'eau et la solution

aqueuse est extraite avec de l'éther puis avec du chlorure de méthylène.

Les extraits combinés sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés

sous vide pour fournir 5,67 g ( 90 %) de 3-( 1-pipérazinyl)-2,1benzisothia-

zole sous forme de base libre.

Un échantillon de la base libre est converti en chlorhydrate dans de l'éthanol avec de l'acide chlorhydrique éthanolique; on obtient ainsi

un produit analytiquement pur, le dichlorate de 3-( 1-pipérazinyl)2,1-

benzisothiazole, p f 274-276 C (dec).

b. dichlorhydrate dihydraté du produit indiqué dans le titre Un mélange de 3-( 1-pipérazinyl)-2,1-benzisothiazole ( 4,0 g, 0,018 mole) et de 8-( 4-bromobutyl)-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione ( 5,5 g, 0,018 mole), de

carbonate de potassium anhydre ( 4,98 g, 0,036 mole) et d'iodure de potas-

siumi ( 0,83 g, 0,005 mole) dans 100 ml d'acétonitrile, est agité à la

température de reflux pendant une période de 20 heures Le mélange réac-

tionnel est filtré, concentré sous vide et la substance résiduelle est triturée avec de l'éther pour fournir 7,38 g (rendement de 93 %) de la base libre du produit correspondant au produit du titre La conversion de

cette base libre en chlorhydrate dans l'éthanol avec de l'acide chlorhy-

drique éthanolique et la recristallisation dans l'éthanol fournit 5,34 g (rendement de 57 %) de dichlorhydrate hémihydraté analytiquement pur de 8l 4-{ 4-( 2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-8-azaspiro-{ 4,5}

décane-7,9-dione, p f 225-227 C (dec).

Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 402 S,2 H Cl,0,5 H 20: C: 55, 17; H:6,76;

N: 10,73.

25215 6 1

trouvées: C: 55,55; H: 6,84; N: 10,97.

RMN (DMSO-d 6): 1,52 ( 12 H, m); 2,63 ( 4 H, s); 3,57 ( 12 H, m); 7,05 ( 1 H, m); 7,46 ( 2 H, m); 7,90 ( 1 H, d, 8 O Hz);

9,35 ( 2 H, bs).

EXEMPLE 17

8-l 4-{ 4-( 6-chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-8-

azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione

1 N-(CH 2)4N \

0 0 ci

a. 3-( 1-pipérazinyl)-6-chloro-1,2-benzisoxazole Un mélange de 3,6-

dichloro-1,2-benzisoxazole et de pipérazine est fait réagir selon la pro-

cédure qui est décrite dans l'exemple 2 Le 3-( 1-pipérazinyl)-6-chloro-

1,2-benzisoxazole intermédiaire est isolé avec un rendement de 79 % et

utilisé sans purification supplémentaire.

b. Produit indiqué dans le titre La réaction de la 8-( 4-bromobutyl)-

8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione ( 2,03 g, 0,067 mole) et du 3-( 1-pipéra-

sinyl)-6-1,2-benzisoxazole ( 1,6 g, 0,067 mole) selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, fournit une base brute qui est convertie en chlorhydrate et recristallisée dans l'éthanol Le sel est repris dans l'eau et alcalinisé avec de l'hydroxyde d'ammonium pour fournir la base libre; celle-ci est recristallisée dans l'isopropanol et fournit 0,3 g

(rendement de 10 %) de 8-l 4-{ 4-( 6-chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1pipéra-

zinyl}butyll-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione analytiquement pur, p f.

127,5-128,5 C.

Analyse

Valeurs calculées pour C 24 H 31 C 1 N 403: C: 62,81; H: 6,81; N: 12,21.

trouvées: C: 62,73; H: 6,83; N: 12,35.

RMN (DMSO-d 6): 1,48 ( 12 H, m); 2,32 ( 2 H, m); 2,60 ( 4 H, s); 3,40 ( 10 H, m); 7,30 ( 1 H, dd, 8 0, 1 8 Hz); 7,74 ( 1 H,

d, 1 8 Hz); 7,98 ( 1 H, d, 8 O Hz).

Claims (32)

REVENDICATIONS

1. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté (I) ci-après: par la formule

R N

laquelle: représente le radical: n (a) (c) R 1

-(CH 2)n-

l-(CH 2)3 ou C-(CH 2)3 ou OH

F y CH-(CH 2)3-

(f) ( 1) dans R R 2 (b) n (d) F (e)

252 1 56 1

dans lequel: n est égal à 3 ou 4; R et R 2 sont indépendamment un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou l'un de ses sels d'addition acide non toxique, acceptables du point de

vue pharmaceutique.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R re-

présente le radical (a) de 8-azaspiro{ 4,5}-décane-7,9-dione ou l'un de

ses sels d'addition acide acceptables dupoint de vue pharmaceutique.

3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il

consiste en 8-t 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl J-8-

azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione ou d'un de ses sels d'addition acide accep-

tables dupoint de vue pharmaceutique.

4 Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il

consiste en 8-( 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-8-

azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione ou d'un de ses sels d'addition acide accep-

tables dupoint de vue pharmaceutique.

5. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en 8-l 4-{ 4-( 6-chlbro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl} butyll-8azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione ou d'un de ses sels d'addition

d'acide acceptables pharmaceutiquement.

6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R re-

présente le radical (b) R,-R 2-glutarimide ou l'un de ses sels d'addition

acide acceptables dupoint de vue pharmaceutique.

7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il

consiste en 1-( 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-4-

méthyl-4-propyl-2,5-pipéridinedione ou d'un de ses sels d'addition d'acide

acceptables dupoint de vue pharmaceutique.

8 Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il

consiste en 1-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl}butyll-4,4-

diméthyl-2,6-pipéridinedione ou d'un de ses sels d'addition acide accep-

tables dupoint de vue pharmaceutique.

9. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il

consiste en 1-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl}butyll-4,4-

diéthyl-2,6-pipéridinedione ou d'un de ses sels d'addition acide accepta-

bles dupoint de vue pharmaceutique.

252156 1

10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R re-

présente le radical (c), 2,4-thiazolidinedione ou l'un de ses sels d'ad-

dition acide acceptables du point de vue pharmaceutique.

11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3-{ 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl}-2,4thiazolidinedione ou d'un de ses sels d'addition acide acceptablesdu point

de vue pharmaceutique.

12. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il

s'agit de la 3-{ 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl}-2,4-

thiazolidinedione ou d'un de ses sels d'addition acide acceptablesdu

point de vue pharmaceutique.

13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le radical (d) spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione ou l'un de ses sels

d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique.

14 Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il

s'agit de la 8-f 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butylj-6-

thia-8-azaspiro{ 4,4}nonane-7,9-dione ou d'un de ses sels d'addition acide

acceptables du point de vue pharmaceutique.

15. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il

s'agit de la 8-t 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-6-

thia-8-azaspiro{ 4,4}nonane-7,9-dione ou d'un de ses sels d'addition acide

acceptablesdu point de vue pharmaceutique.

16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical (e) ou l'un de ses sels d'addition acide acceptablesdu point

de vue pharmaceutique.

17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il

s'agit de la 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}-1-( 4-fluoro-

phényl)-l-butanone ou d'un de ses sels d'addition acide acceptables du

point de vue pharmaceutique.

18 Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il

s'agit de la 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}-1-( 4-fluoro-

phényl)-1-butanone ou d'un de ses sels d'addition acide acceptables du

point de vue pharmaceutique.

19. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical (f) ou l'un de ses sels d'addition acide acceptablesdu point

de vue pharmaceutique.

20. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il

s'agit du a-t 3-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}propyll-4-

fluorobenzèneméthanol ou d'un de ses sels d'addition acide acceptables du

point de vue pharmaceutique.

21. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il

s'agit du a-t 3-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}propylj-4-fluo-

robenzèneméthanol ou d'un de ces sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique.

22. Médicament pour améliorer un état psychotique chez un mammifère ayant besoin d'un tel traitement, caractérisé en ce qu'il consiste pour ministration systémique à ce mammifère en une dose efficace comprise entre environ 0,01 et 40 mg par kg de poids corporel d'un composé selon une

quelconque des revendications 1 à 20.

23. Médicament selon la revendication 22, caractérisé en ce que le

composé est la 8-{ 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl J8-

azaspiro{ 4,5)décane-7,9-dione.

24. Pipérazine hétérocyclique caractérisé en ce qu'elle est repré-

l 5 sentée parla formule (III) ci-après.

HN NI

H N (III)

X z dans laquelle: Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et,

Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène.

25 Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'il

s'agit du 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole.

26. Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'il

s'agit du 3-(U-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole.

27. Procédé de préparation de composés représentés par la formule (I) ciaprès:

R-N \N << (I)

vw

252156 1

dans laquelle: R représente le radical R,

N-(CH 2)n-

1-(CH 2) n-

R 2 (a) o: (c) n ou (b)

CH 2)n-

(d) n est égal à 3 ou 4; Ri et R 2 sont indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; Y est un atome d'oxygène ou de soufre, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien de l'un de leurs sels d'addition acide non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé imidoyle de formule générale (II) Imid A (II) dans laquelle: A représente un groupe -(CH 2)n-X o: N est égal à 3 ou 4; et, X est un résidu acide d'un groupement ester réactif, et le radical imid représente: (a') o O

252156 1

t SA (C (d') dans lesquels: R et R 2 sont indépendament un groupe alkyle inférieur, avec un composé de formule (III): (III) dans laquelle: Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène,

dans un milieu de réaction inerte, en présence d'une base à une tempéra-

ture convenable et pendant une durée suffisante pour fournir le composé résultant de formule (I) et/ou éventuellement, on convertit le composé résultant de la formule (I) en l'un de ses sels d'addition acide non

toxique acceptable du point de vue pharmaceutique.

28 Procédé de préparation de composés de formule (I): dans laquel le radical:

(CH 2)n-

(a) (I) Z

(CH 2)n-

(b) 0 o

N-(CH 2)>n ou X -(CH 2)n-

n o: (C) (d)ic 2 n

n est égal à 3 ou 4.

Ri et R 2 sont indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène; ou bien l'un de ces sels d'addition acide non toxiques, acceptables dupoint de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé imidoyle représenté par la formule (IV): Imid-M (IV) dans laquelle: M est un sel de métal alcalin; et, Imid représente le radical: O -R R

o.

(a') (b') o o o (c') (d') dans lesquels: R 1 et R 2 sont indépendamment un groupe alkyle inférieur, avec un composé de formules (V ou V'): Xe (V) Z (V ') y dans lesquelles: X est un résidu acide d'un groupement ester réactif; N est égal à 3 ou 4; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène,

dans un milieu de réaction inerte, à une température convenable, et pen-

dant suffisamment de temps pour obtenir le composé résultant de la for-

mule (I) ou dans une variante, sans préformer le sel de métal alcalin de formule (IV), on peut faire réagir le précurseur d'imide (a'), (b'), (c') ou (d') avec des composés de formules (V) ou (V') dans un milieu de réaction inerte, en présence d'une base à une température convenable et pendant suffisamment de temps pour obtenir le composé résultant de

la formule (I), et/ou éventuellement, on convertit le composé de formu-

le (I) résultant en l'un de ses sels d'addition acide non toxiques,ac-

ceptablesdu point de vue pharmaceutique.

29. Procédé de préparation de composés de formule (I)

R N

(I) Z dans laquelle R représente le radical: (a) Ri, R 2

-(CH 2)n-

(b) \

N-(CH 2) n-

(c) ou

| -(CH 2)n-

So sn (d) o:

n est égal à 3 ou 4.

Ri et R 2 sont indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou l'un de ses sels d'addition acide non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VI) imid-(CH 2) -N NH n dans laquelle: le groupe imide représente: (VI) R 1 R 2 (a') O ou (c') o O (d') O o: RI et R 2 sont n est égal à indépendamment des radicaux alkyle 3 ou 4; inférieurs; 1 C avec un composé de formule (VII): halo (VII) dans laquelle: halo représente un atome d'halogène; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène;

dans un milieu de réaction inerte, en présence d'une base à une tempéra-

ture convenable et pendant suffisamment de temps pour fournir le composé résultant de formule (I), et/ou éventuellement, on convertit le composé de formule (I) obtenu en l'un de ses sels d'addition acide non toxiques

acceptabes du point de vue pharmaceutique.

30 Procédé de préparation de composés de formule (I): (I) Z caractérisé en ce que R représente le radical: R 1 R 2

(CH 2)n-

(a) O (b) o 0 o

CH 2)n-

ou

l(CH 2)n-

(c) O (d) ou: n est égal à 3 ou 4; R 1 et R 2 sont indépendamment un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène; ou l'un de ses sels d'addition acide non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un anhydride représenté par la formule (VIII a, b, c ou d): O o Ri o R 2 (Villa) O (Vl I Ib)'O

0 O

ou O (VII Ic) (VII Id) O dans laquelle: R 1 et R 2 sont indépendamment un radical alkyle inférieur, avec un composé de formule (IX): H 2 N-(CH 2) nNU N (IX)

I<X

y Z dans laquelle: n est égal à 3 ou 4; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène; dans un milieu de réaction inerte, pendant suffisamment de temps et à

une température convenable pour fournir le composé résultant de formu-

le (I), et/ou éventuellement, on convertit le composé résultant de for-

252156 1

mule (I) en l'un de ses sels d'addition acide non toxiques,acceptables du

point de vue pharmaceutique.

31. Procédé selon la revendication 27, pour la préparation de la 8-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-8-azaspiro{ 4,5} décane7,9-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir un mélange de 3-( 1pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, de 8-( 4-bromobutyl)-8-azaspiro { 4,5} décane-7,9-dione et d'une base dans un milieu de réaction inerte, à une température convenable pendant suffisamment de temps pour obtenir la 8-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl)-8-azaspiro 14,5} décane-7,9-dione sous forme de base libre ou bien l'on convertit

cette base libre en chlorhydrate ou dichlorhydrate dihydraté.

32. Procédé selon la revendication 27, pour la préparation de la 8-C 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl)-8-azaspiro{ 4,5} décane7,9-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir un mélange de 3-( 1pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, de 1,4-dibromobutane et d'une base en un solvant inerte à une température convenable pour obtenir le bromure de 8-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro{ 4,5}décane, puis que l'on fait réagir avec le 3,3-tétraméthyleneglutarimide dans un solvant

inerte en présence d'une base à une température convenable pendant suf-

fisamment de temps pour obtenir la 8-14-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-

pipérazinyl}butyli-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione sous forme de base libre.