SE453502B - Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav - Google Patents

Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav

Info

Publication number
SE453502B
SE453502B SE8207350A SE8207350A SE453502B SE 453502 B SE453502 B SE 453502B SE 8207350 A SE8207350 A SE 8207350A SE 8207350 A SE8207350 A SE 8207350A SE 453502 B SE453502 B SE 453502B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
piperazinyl
compound
decane
benzisothiazol
Prior art date
Application number
SE8207350A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8207350D0 (sv
SE8207350L (sv
Inventor
Jr D L Temple
J P Yevich
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8207350D0 publication Critical patent/SE8207350D0/sv
Publication of SE8207350L publication Critical patent/SE8207350L/sv
Publication of SE453502B publication Critical patent/SE453502B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Description

453 502 2 Föreningarna enligt uppfinningen har psykotropa egenskaper och föreningen 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazin- yl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion är en typisk förening enligt uppfinningen med selektiv antipsykotisk aktivitet.
De amerikanska patentskrifterna 3 398 151 och 3 717 634 (Wu et al) och motsvarande publikationer av Wu et al J. Med. Chem. lå (1969) 876-881, lå (1972) 447-479 beskriver psykotropa aza- spiro (4,5) dekandion- och dialkylglutarimid-föreningar motsva- Rl --elkylen --N N'3 2 \ / R \ .
O _ (l) vari 121 och 122 är alkyl eller tillsammans bildar -(cH2)4 - eller -(CH2)5 (samtliga med godtyckliga substituenter): rande formeln 1 - och B bl.a. är fenyl jämte olika heterocykler :U o å» Den amerikanska patentskriften 4 182 763 (Casten et al) avser anxiolytiskt bruk av föreningen (2), som i den biologiska litteraturen betecknas buspiron. 0 N u-(cnzn- \u% \ _ <2) Benica et al beskriver i J. Am. Pharmaceutical Association (1950) 451-456 3,3-dialkylglutarimider med formeln (3), vari R1 är C1_4-alkyl och R2 är väte eller C1_4-alkyl, och anger att föreningarna är i avsaknad av någon väsentlig fysiologisk aktivitet. 453 502 0/ (3) Tiazolidiner är kända inom tekniken. Så exempelvis beskriver Jones et al i J. Chem. Soc., London, (1946) 91-92 5,5-dialkyl- 2,4-tiazolidindion-barbitursyraanaloger och avslöjar att en 5-spirocyklohexyl-2,4-tiazolidindion med formeln (4) framkal- lar narkos och analgesi hos möss. 0 Y. 0 (4) Olika typer av 1,4-substituerade piperazinderivat är även kända inom tekniken, såsom visas nedan.
Den brittiska patentskriften 2 023 594A avslöjar 1-(R-alkyl)- 4-(3-trifluormetyltiofenyl)piperaziner, som är användbara för behandling av ångest och depression och som har den allmänna n- (cnfn-l-r/QN-Û-scra (5) formeln (5) vari n är 1-3 och R bl.a. är heterocykler såsom vari m är 0 eller 1 och X är -S-, -O-, imino, alkylimino eller metylen. f-.. \ . 453 502 4 Rojsner et al beskriver i Collect. Czech. Chem. Commun. 40(4) (1975) 1218-1230 bl.a. butyrofenonderivat med formeln (6) i en undersökning avseende förhållandet mellan struktur och psykotrop aktivitet.
O II F C-(CH2)3-N §'“<:ï> (6) Ingen av ovan angivna hänvisningar avslöjar eller antyder 1,2-bensisotiazol- eller 1,2-bensisoxazol-piperazinderivaten enligt föreliggande uppfinning. 1 I sin bredaste aspekt avser föreliggande uppfinning piperazin- ylderivat med neuroleptiska (antipsykotiska) egenskaper och med formeln I I vari R är gruppen o R ° ' ^"'(CH2)n- .p _(CH2 Il- Rz \° 0 (a) (b) O , 0 /\ I' I -(ca ) - -(CH2)n' n f 2 Û . ¿ \% (d) -~.. .._-_..« ...-......- _ ...__ _ 453 502 - Q on ' P C- (CH2)3- e] ler' F èg4çgz) 3.. (e) . i - där n är 3 eller 4 och R1 och R2 oberoende av varandra är lägre alkyl med 1-4 kolatomer, och vari Y är syre eller sva- vel och Z är väte eller halogen, samt farmaceutiskt godtag- bara, ogiftiga syraadditionssalter därav.
Med uttrycket "halogen" avses i föreliggande sammanhang fluor, jod och företrädesvis klor och brom och med uttrycket "lägre alkyl" avses både rakkedjiga och grenkedjiga kolväte- grupper med 1-4 kolatomer. Exempel på sådana grupper är metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-metylpropyl och 2-metyl- propyl.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna enligt före- liggande uppfinning är sådana, där anjonen icke signifikant bidrar till saltets toxicitet eller farmakologiska aktivitet, och är som sådana farmakologiska ekvivalenter till baserna med formeln I. De föredras i allmänhet för medicinskt bruk.
I vissa fall uppvisar de fysikaliska egenskapen som gör dem mera önskvärda för farmaceutiska beredningar, såsom förbättrad löslighet, frånvaro av hygroskopicitet, komprimerbarhet vad gäller tablettberedning och kombinerbarhet med andra bestånds- delar med vilka substansen kan komma att användas för farma- ceutiskt bruk. Salterna framställs rutinmässigt genom bland- ning av basen med formeln I med den utvalda syran, företrädes- vis i lösning under utnyttjande av ett överskott av ett vanli- gen använt inert lösningsmedel såsom vatten, eter, bensen, etanol, etylacetat och företrädesvis acetonitril. De kan även framställas genom metates eller behandling med ett jonbytar- harts under sådana betingelser att anjonen i ett salt av en substans med formeln I ersätts med en annan anjon under be- tingelser, som medger separation av den önskade substansen, såsom genom utfällning ur lösning eller extraktion med ett lös- ningsmedel, eller eluering från eller retention på ett jonby- 453 502 6 tarharts. Farmaceutiskt godtagbara syror för användning vid saltbildning av substanserna med formeln I innefattar svavel- syra, fosforsyra, klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, citronsyra, ättiksyra, bensoesyra, kanelsyra, mandelsyra, fos- forsyra, salpetersyra, slemsyra, isetionsyra, palmitinsyra, heptansyra och andra.
Föreningarna med formeln I, vari R är en grupp a, b, c eller d enligt föreliggande uppfinning, erhålls medelst förfaranden, som innefattar alkylering av piperazinyl- eller "imid"-mellan- produkter, vilka förfaranden är analoga med de metoder som har beskrivits av Wu et al i ovan angivna publikationer, till vilka härmed hänvisas. Dylika metoder åskàdliggörs nedan för framställning av en föredragen förening med formeln I (R=a, n=4, Y=S, Z=H), nämligen 8-(4-(4-(1,2-bensotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion (Ia1): Metod A 0 \ / \ N-(CU2)¿-Br + HN N \ / I ___* Ial o KS Metod B Typ 1 0 '-M + _Br-(CH2)¿-N å 7 455 502 I reaktionsschemana ovan avser M ett alkalimetallsalt och den specifikt angivna halogenen utgör endast ett exempel på en grupp inom halogenklassen (exempelvis klor, brom, jod) lik- som ett exempel på allmänt lämpliga utträdande grupper såsom sulfat, fosfat, tosylat, inesylat och liknande.
Metod A kan generiskt beskrivas som ett förfarande för fram- ställning av en förening med formeln I, vari R är en grupp med formeln a, b, c eller d enligt ovan, vilket förfarande utmärks av att man omsätter en imidoylförening med formeln II Imid-A (II) Ü 453 502 8 vari A är -(CH2)n-X, där n är 3 eller 4 och X är syraresten av en reaktiv estergrupp såsom klorid, bromid, jodid, fluorid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat, och vari Imid är en grupp med formeln , IQ RI O \o ' R2 o (f) (V) ° _ /o §_ eller - " <0 á (c') (d') där R1 och R2 oberoende av varandra är lägre alkyl, med en förening med formeln III f"\ Wd (in) vari Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen, i ett reaktionsinert lösningsmedel.
Metod B kan generiskt beskrivas som ett förfarande för fram- ställning av en förening med formeln I, vari R är en grupp med formeln a, b, c eller d enligt ovan, vilket förfarande utmärks av att man omsätter en imidoylförening med formeln IV Imid-M (IV) vari M är ett alkalimetallsalt såsom natrium, kalium eller litium och Imid är en grupp med formeln 9 453 502 0 R O L:::><::::F R É 2 0 O O (V) (a') , .
I 'á V- eller _ ' á S \ 0 O 1 (cv) > *Jari En] och '2-.2 «,1:,<::f~,-:;-:~.<1<;~ ef: -;¿;n,:a.-:.» förening med formeln V eller V' x- (cu2)n-N u X \ / \t \ « I Ä' 1 " (VW vari X är syraresten av en reaktiv estergrupp såsom klorid, bromid, jodid, fluorid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat och i formeln V' företrädesvis är brom, klor eller jod, n är 3 eller 4, Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen, i ett reaktionsinert lösningsmedel. 453 502 10 Ovan angivna generiska utföringsformer av metoderna A och B utgör tillsammans ett enhetsförfarande för framställning av föreningar med formeln I, vari R är en grupp med formeln a, b,_ c eller d enligt ovan, vilket enhetsförfarande innebär att man alkylerar en förening med formeln III eller IV med en lämp- lig alkylerande mellanprodukt med formeln II, V eller V' i ett reaktionsinert lösningsmedel.
Metod A utförs lämpligen under reaktionsbetingelser, som används vid framställning av tertiära aminer genom alkyle- ring av sekundära aminer. Således erhålls föreningarna med formel I, vari R är en grupp med formeln a, b, c och d, genom omsättning av den lämpliga mellanprodukten ifråga i ett inert reaktionsmedium vid en temperatur av 50-ZOOOC i närvaro av en bas, som är lämplig som syrabindande medel. Användbara oorga- niska syrabindande baser innefattar tertiära aminer, alkali- metall- och jordalkalimetallkarbonater, -bikarbonater och -hydrider, varvid natriumkarbonat och kaliumkarbonat i synner- het föredras. Med uttrycket "inert reaktionsmedium" avses i föreliggande sammanhang varje protiskt eller aprotiskt lösnings- medel eller utspädningsmedel som icke deltar i reaktionen i någon större utsträckning. I detta avseende är acetonitril ett speciellt föredraget lösningsmedel, varvid reaktionen lämpli- gen utförs vid återflödestemperatur. Tillfredsställande utby- 453 502 ll ten av föreliggande föreningar uppnås inom reaktionsperioder av 2-24 timmar. Produkterna med formel I kan renas genom kris- tallisationsteknik med användning av standardlösningsmedel så- som acetonitril, isopropanol, metanol, etanol och liknande eller genom andra konventionella metoder såsom kromatografi utnyttjande en silikagelkolonn med blandningar av kloroform och alkanoler såsom metanol och etanol som elueringsmedel.
Metod B utgör en modifikation av enhetsförfarandet enligt före- liggande uppfinning för framställning av föreningar med for- meln I, vari R är en grupp med formeln a, b, c eller d enligt ovan, varvid ett alkalimetallsalt av en imidmellanprodukt med formeln IV alkyleras. Laboratoriestandardförfaranden utnyttjas för utförande av denna reaktion, såsom de som beskrivs för al- kyleringssteget av Gabriel-syntesen (se S. Gabriel, Ber. EQ (1887) 2224). I föreliggande fall kombineras exempelvis reak- tanterna i ett inert reaktionsmedium vid en temperatur inom intervallet 5-ZOOOC. Toluen och xylen är speciellt föredragna lösningsmedel för utförande av reaktionen men andra lösnings- medel, som icke ogynnsamt påverkar reaktionen eller reaktanter- na, kan användas. I detta avseende kan man använda lösningsme- del såsom dioxan, bensen, dimetylformamid, aceton, acetonitril, n-butanol och liknande. I allmänhet framställs alkalimetallsal- terna IV genom behandling av motsvarande imid-förstadieförening med en alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid, ett alkalime- tallalkoholat såsom natriumetoxid, en alkalimetallamid såsom natriumamid, en alkalimetallbas såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid eller ett alkalimetallkarbonat såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat i ett lämpligt lösningsmedel. Det är icke nödvändigt att i förväg framställa alkalimetallsalterna med formeln IV,och imid-förstadieföreningen och piperazinyl-alky- leringsmedlet (V eller V') kan lämpligen kombineras i ett inert reaktionsmedium i närvaro av en bas, företrädesvis natrium- eller kaliumkarbonat.
Föreningar med formeln I, vari R är en grupp med formeln e el- ler f enligt ovan, erhålls medelst ett förfarande, som innebär alkylering av en piperazinyl-mellanprodukt med formeln III 453 502 12 (III) vari Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen, med en förening med formeln X F _ Ü» \ / _(°H2)3"x . ' (x) vari X har ovan angivna betydelse och företrädesvis är klor eller brom, i ett reaktionsinert lösningsmedel för tillhanda- hållande av föreningar med formeln Ie . In' O F 3~N N _ \ / | . (Ie) KY 'i Z och därefter reduktion av föreningarna Ie för erhållande av motsvarande föreningar med formeln If on F -Ü- ca-(cnzh-N h-jl (If) N\Y - z Piperazinylbensisotiazol- och -bensisoxazol-mellanprodukterna med formeln III erhålls genom omsättning av 3-klor-6-Z-1,2- bensisotiazol eller 3-klor-6-Z-1,2-bensisoxazol med ett över- skott av piperazin vid förhöjd temperatur. Så exempelvis fram- ställs utgårnsföreningen 3-klor-1,2-bensisotiazol genom behand- ling av 1,2-bensisotiazol-3-(2H)on med forforpentaklorid vid 100-140°C under 4 timmar. En liknande omvandling av 1,2-bens- isoxazol-3-on till 3-klor-1,2-bensisoxazol utförs med fosfor- oxiklorid/trietylamin ' enligt ett förfarande som har angivits av H. Boshagen, Ber. lgg (1967) 3326. an» 453 502 13 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara farmakologiska medel med psykotropa egenskaper. I detta av- seende utövar de selektiv aktivitet på det centrala nervsys- temet i ogiftiga doser och är av speciellt intresse som neuro- leptiska (antipsykotiska) medel. Såsom andra kända antipsyko- tika framkallar föreningarna med formeln I vissa svar i farma- kologiska testsystem in vivo och in vitro, vilka svar är kända att väl korrelera med lindring av ångest och symptom på akut och kronisk psykos hos människa. Nedan anges i åskâdliggörande syfte några sådana konventionella testsystem in vivo, vilka används för att klassificera och differentiera ett psykotropt medel från ett specifikt CNS-undertryckande medel och faststäl- la potentiella biverkningar (exempelvis kataleptisk aktivitet).
Beträffande biverkningarna är antipsykotiska medel som en klass kända att framkalla sedation och extrapyramidala reaktioner så- som akut torsionsdystoni, akatiasi, parkinsonism, tardiv dys- kinesi och verkningar på det autonoma nervsystemet.
Beteendetest Referens Undertryckande av kondi- Albert, Pharmacologist Q (1962) 152; tionerat undvikandesvar Wu et al., J. Med. Chem._1§ (1969) 876-881.
Katalepsi Costall et al., Psychopharmacología åí (1974) 233-241; Berkson, J. Amer.
Statist. Assoc. 38 (1953) 565-599.
Möss 1 slagsmål Tedeshi et al., J. Pharmaaol. Expt.
Therap. 125 (1959) 28.
Roterande stav Kinnard et al., J. Pharmacol. Expt.
Therap. fl (1957) 354.
Apomorfin-stereotypi Jannsen et al., Arzneimittel. Forsch. 11 (1966) 841.
Som ytterligare indikation på den psykotropa aktiviteten och specifiteten hos föreliggande föreningar kan man utnyttja CNS-receptorbindande in vitro-metodologi, som är känd inom tekniken. Vissa föreningar (betecknas vanligtvis ligander) har identifierats, vilka selektivt binds till specifika hög- affinitetscentra i den hjärnvävnad som ansvarar för psykotrop aktivitet eller potentiella biverkningar. Inhibering av bind- ningen av radioaktivt märkt ligand till dylika specifika hög- 453 502 14 affinitetscentra anses utgöra ett mått på föreningens förmåga att påverka motsvarande CNS-funktion eller orsaka biverkningar in vivo. Denna princip utnyttjas vid följande metoder, som an- ges i exemplifierande syfte.
Receptorbindningstest Referens Dopamín Burt et al., Molec. Pharmacol. 12 (1976) 800; Science 196 (1977) 326; __- Creese et al.:_§tience 122 (1976) 481.
Kolinergisk Yamamura et al., Proc. Natn. Acad. Sci.
USA_Z1 (1974) 1725.
Alfa-receptor Crens et al., Science 202 (1978) 322; Rosenblatt et al., BraTfi_Res. 160 (1978) 186; U'Prichard et al., ScíencE_T99 (1978) 197; U'Prichard et al.,hEflÉk.
Pharmacol. lå (1977) 454.
Serotonin typ 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol. 1§ (1979) 687.
Enligt den farmakologiska profil som har fastställts medelst ovan angivna testmetoder har föreningarna med formeln I lovan- de antipsykotisk potential genom att de är relativt potenta vid CAR-testet med orala EDSO-värden understigande 100 mg/kg kroppsvikt och IC50-värden understigande 1000 nanomolar vid 3H-spiperon-dopamin-receptorbindningstestet. Aktivitet vid CAR-testet och spiperontestet anses vara en indikation på anti- psykotisk potential hos människa. Beträffande selektiv anti- psykotisk aktivitet har de föredragna föreningarna enligt upp- finningen signifikant dopamin-receptorbindningsaktivitet och undertrycker CAR hos råtta under kataleptiska doser.
En speciellt föredragen förening i detta avseende är 8-(4-(4- (1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro-(4,5)- ekan-7,9-dion, som uppvisar relativt svag kataleptogenisk akti- vitet hos råtta vid ungefär 8 gånger CAR-dosen, vilket antyder minimal potential för extrapyramidala biverkningar.
Såsom nämnts ovan har föreliggande föreningar psykotropa egen- skaper, som gör dem speciellt lämpliga som neuroleptiska (an- tipsykotiska) medel. Man kan således med föreningarna enligt 453 502 15 uppfinningen lindra ett psykotiskt tillstånd hos ett däggdjur genom att man till däggdjuret systemiskt administrerar en effektiv dos av från 0,01 till 40 mg/kg kroppsvikt av en före- ning med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syra- additionssalt därav.
Med "systemisk administrering" avses i föreliggande sammanhang administrering oralt, rektalt och parenteralt (dvs. intramusku- lärt, intravenöst och subkutant). Allmänt visar det sig att då en förening enligt föreliggande uppfinning administreras oralt, vilket är det föredragna administreringssättet, en större mängd av det aktiva medlet krävs för åstadkommande av samma verkan som en mindre mängd som“ges parenteralt. I enlighet med god klinisk praxis är det föredraget att administrera föreliggande föreningar i en koncentrationsnivå, som ger en effektiv neuro- leptisk (antipsykotisk) verkan utan nâgra skadliga eller oönsk- värda biverkningar.
Terapeutiskt administreras föreliggande föreningar i albmänhet som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en effektiv antipsykotisk mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en farma- ceutiskt godtagbar bärare. Farmaceutiska kompositioner, som tillhandahåller från ca 1 till 500 mg av den aktiva bestånds- delen per enhetsdos, föredras och framställs vanligen som tab- letter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhaltig eller oljehal- tiga suspensioner, siraper, tinkturer, mixturer eller vatten-' lösningar.
Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipienter såsom bindemedel (exempelvis sirap, akaciagummi, gelatin, sor- bitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (exempel- vis laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol el- ler glycin), smörjmedel (exempelvis magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), desintegreringsmedel (exempelvis stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlauryl- sulfat). Lösningar eller suspensioner av en förening med for- 453 502 16 meln I med konventionella farmaceutiska bärare används för parenterala kompositioner såsom en vattenlösning för intravenös injektion eller en oljehaltig suspension för intramuskulär injektion. Dylika kompositioner med önskad klarhet, stabilitet och användbarhet för parenteralt bruk erhålls genom upplösning av 0,1-10 vikt% av den aktiva föreningen i vatten eller en bära- re, som utgörs av en flervärd alifatisk alkohol såsom glycerol, propylenglykol, polyetylenglykoler eller blandningar därav. Po- lyetylenglykolerna består av en blandning av icke-flyktiga, normalt glytande polyetylenglykoler, som är lösliga både i vat- ten och organiska vätskor och som har molekylvikter från ca 200 till 1500.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel.
Exempel 1 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol -Hš/-__\\N I . ¿3 LJKS En blandning av 37,8 g och 304,2 g (3,53 mol) piperzin upphettas under argonatmosfär 20 timmar vid 120oC i en sluten reaktor. Reaktionsblandningen upplöses i 2 liter vatten och vattenlösningen extraheras upp- repade gånger med metylenklorid. Extrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras i vakuum. Resterande material upptas i eter, filtreras och koncentreras i vakuum för erhållande av 24,4 g (47%) 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensiso- tiazol i form av den fria basen som en viskös olja.
Ett prov av den fria Basen omvandlas till hydrokloridsaltet i eter med etanoliskt klorväte och kristalliseras ur metanol- etanol, varvid man erhåller analytiskt ren 3-(1-piperazinyl)- 1,2-bensisotiazol-hydroklorid med smältpunkten 280°C (sönder- delning). v" ï+ H t' w* ~ __ _ _ *í__í____ 17 * 453 502 Analys Beräknat för C11H13N3S'HCl: C 51,66 H 5,52 N 16,43 Funne6= c 51,34 H 5,46 N 16,26.
Exemgel 2 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol /"\ HN \o En blandning av 19,6 g (O,128 mol) 3-klor-1,2-bensisoxazol och 110 g (1,28 mol) piperazin upphettas 20 timmar vid 120°C i en sluten reaktor. Reaktionsblandningen späds med vatten och den vattenhaltiga blandningen extraheras upprepade gånger med me- tylenklorid. Extrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras i vakuum för erhållande av 21,2 g (82% utbyte) av 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol i form av den fria basen.
Ett prov av den fria basen omvandlas till hydrokloridsaltet och kristalliseras ur metanol-etanol, varvid man erhåller analy- tiskt ren 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol-hydroklorid med smälupunkten 326°c (sönaerdelning).
Analys Beräknat för C11H13N3O-HCl: C 55,12 H 5,89 N 17,54 Funnet: C 55,25 H 5,82 N 17,53.
Exemgel 3 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion 453 502 18 Metod A - En blandning av 24,3 g (0,11 mol) 3-(1-piperazinyl)- 1,2-bensisotiazol och 33,5 g (0,11 mol)8-(4-brombutyl)-8-aza- spiro-(4,5)dekan-7,9-dion, 32,4 g (0,23 mol) vattenfritt kaliumkarbonat och 3,9 g (0,023 mol) kaliumjodid omrörs i 1 liter acetonitril och återloppskokas 20 timmar. Reaktions- blandningen filtreras och koncentreras i vakuum och resterande material upptas i 350 ml kloroform, som filtreras och koncen- treras i vakuum. Återstoden tritureras med eter och kyls i kylskåp och det erhållna fasta materialet tillvaratas. Detta material ger vid kristallisation ur acetonitril (under använd- ning av aktivt träkol) en första sats om 25,1 g med smältpunk- ten 120-124oC och en andra sats om 6,0 g med smältpunkten 123- 126°C, dvs. ett totalt utbyte av 31,1 g (64%) av den fria bas- ¿formen av den i rubriken angivna föreningen. Kristallisation ur acetonitril ger analytiskt ren 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol- 3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion. Smp. 124-126°c.
Analys Beräknat för C24H32N4O2S: C 65,42 H 7,32 N 12,72 Funnet: C 65,45 H 7,31 N 12,75 1,60 (12H, m); 2,57 (4H, s); 2,62 (6H, m); 3,54 (4H, m); 3,79 (2H, m); 7,34 (2H, m); 7,81 (2H, m).
NMR (CDCL3): Etanoliskt klorväte (12,3 ml 5,7 N) sätts till en suspension av 31 g av den fria basen i varm isopropanol. Den erhållna lösningen kyls och den erhållna fällningen tillvaratas och torkas 1 vakuum vid so°c för srhållande av 29,6 g s-(4-(4- (1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)- dekan-7,9-dion-hydroklorid, smp. 219-220°C.
Analys Beräknat för C24H32N4O2S-HCl: C 60,43 H 6,98 N 11,75 Funnet: C 50,57 H 6,98 N 11,75. -453 502 19 NMR (DMSO-d6): 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, 8); 3,40 (10H, m); 4,05 (2H, d, 12, OH2); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m); 12,15 (1H, bs).
Ett prov av den fria basen ger vid kristallisation ur aceto- nitril innehållande etanoliskt klorväte 8-(4-(4-(1,2- bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan- 7,9-aion-dihydroklorid-dihyarat, smp. 118-12o°c.
Analys Beräknat för C24H32N4O2S-HCl-2H2O: C 52,45 H 6,97 N 10,20 Funnet: C 52,68 H 6,91 N 10,29.
NMR (nmso-a6)= 1,55 (12n, m); 2,64 (4n, 5); 3,14 (4n, m); 3,58 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12, OHz); 5,48 (4H, s); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m); 11,60 (1H, los).
Metod B - En blandning av 5,0 q (0.0228 mol) 3-(1-piperazinyl)- 1,2-bensisotiazol, 9,8 g (0,0456 mol) 1,4-dibrombutan och 7,9 g (0,057 mol) finpulvriserat vattenfritt kaliumkarbonat i 100 ml etanol omrörs och âterloppskokas under 16 timmar. Den kylda reaktionsblandningen filtreras och filtratet koncentreras i vakuum. Resterande fasta material återloppskokas med 70 ml iso- propanol och filtreras därefter. Koncentrering av filtratet till ca hälften av volymen och kylning i kylskåp ger 5,58 g (69,1% utbyte) 8-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro- (4,5)dekan-bromid, smp. 246,5-253°C.
Analys Beräknat för c15H20BrN3s-1/4H2o= c 50,21 H 5,76 N 11,71; H20, 1,26.
Funnet= c 50,04 H 5,68 N 11,60; H20' 11500 En blandning av 2,52 g (00151 mol) 3,3-tetrametylenglutarimid, 453 502 20 5,34 g (0,0151 mol) 8-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-8-aza-5-azonia- spiro(4,5)dekan-bromid och 2,4 g (0,0173 mol) pulvriserat kaliumkarbonat i 125 ml toluen återloppskokas och omrörs under 24 timmar, filtreras och industas till torrhet. Det resterande materialet upptas i kokande toluen och späds med varm heptan.
Den varma lösningen behandlas med aktivt kol, filtreras och kyls för erhållande av 4,46 g (67,2% utbyte) av ett fast ma- terial med smältpunkten 109,5-12OOC. Kristallisation ur meta- nol ger 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)- 8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion i form av fri bas med smp. 127,5-13o°c.
Exemgel 4 8-(4-(4-(1,2-bensisoxazol -3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion 0 N-(aa) -N w /// 2 4 \ / M I o \\° ° \\ Omsättning av 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion och 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol medelst förfarandet en- ligt exempel 3 och kristallisation av den fria basen ur iso- propanol ger i 40% utbyte 8-(4-(4%1,2-bensisoxazol-3fiflJ-1-pqnra- zinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-hemihydrat, smp. 96-98°c.
Analys Beräknat för c24H32N4o3-šH2o= c 66,49 H 7,68 N 12,93; H20, 2,08. vunnet; c 66,59 H 7,59 N 12,87; H20, 2,38.
NMR (CDCl3): 1,55 (12H, m); 2,41 (2H,Hü; 2,57 (4H, s); 2,60 (4H, m); 3,57 (4H, m); 3,89 (2H, m); 7,15 (1H, m); 7,41 (2H, m); 7,66 (1H, d, 8,0H2). 21 453 502 Exempel 5 3-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- tiazolidindion 0 / Am L___ñ(N' 2)a"\\f__J/Vi 0 (a) 2,4-tiazolidindion-natriumsalt - 11,71 g (0,1 mol) 2,4- tiazolidindion och 100 ml 0,1 N natriumhydroxid (0,1 mol) blandas och upphettas, om så krävs, för att åstadkomma upplös- ning. Koncentrering av den basiska lösningen under reducerat tryck ger ett halvfast material, som vid upprepad acetontri- turering och avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum ger ett kristallint fast material. Detta material tillvaratas, tvättas med aceton och torkas vid 60°C i vakuum för erhållande av 15,1 g (95% utbyte) av natriumsaltet av 2,4-tiazolidindion med smp. 22s°c (sönderaelning). (b) 3-(4-brombutyl)-2,2-tiazolidindion - 13,91 g (0,1 mol) av 2,4-tiazolidindion-natriumsaltet sätts till en lösning av 64,77 g (0,3 mol) 1,4-dibrombutan i 500 ml torr dimetylforma- mid. Efter omröring av blandningen vid rumstemperatur under 16 timmar koncentreras den erhållna klara lösningen i vakuum och det resterande materialet upplöses i kloroform, filtreras och koncentreras i vakuum till en bärnstensfärgad olja. Des- tillation av oljan ger 20,62 (81% utbyte) 3-(4-brombutyl)-2,4- tiazolidindion med kokpunkten 105-115°C vid 0,02 mm Hg. (c) 3-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- tiazolidindion-dihydroklorid - Omsättning av 3-(4-brombutyl)- 2,4-tiazolidindion med 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol medelst förfarandet enligt exempel 3 och omvandling av den fria basen till hydrokloridsaltet i acetonitril ger i 45% ut- byte 3-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)- 2,4-tiazolidindion-dihydroklorid, smp. 200-202°C ur acetonit- ril. ..-_. _..~..-.....-. - «-.~..... 453 502 22 Analys Beräknat för C18H22N4O2S2-2HCl: C 46,65 H 5,22 N 12,09 Funnet: C 46,35 H 5,31 N 13,10.
NMR (DMSOd6): 1,70 (4H, m); 3,16 (4H, m); 3,54 (6H, m); (2H, m); 8,10 (2H, m); 11,55 (1H, bs).
Exemgel 6 3-(4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- tiazolidindion O //)(\ / \ _ I w-(c-.n-N ~' \ S\/ ”I \- [Ni \ \0 . \0 / Omsättning av 3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion med 3-(1- piperazinyl)-1,2-bensisoxazol medelst förfarandet enligt exempel 3 ger i 44% utbyte 3-(4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1- piperazinyl)butyl)-2,4-tiazolidindion-hydrat, smp. 104,5- 106,6°C ur metanol.
Analys Beräknat för C18H22N4O3-1/4H20: C 57,06 H 5,99 N 14,79; H20, 1,19.
Funnet: C 57,17 H 5,98 N 14,78; H20, 1,28.
NMR (CDCl3): 1,64 (4H, m); 2,42 (2H, t, 6,6Hz); 2,61 (4H, m); 3,58 (6H, m); 3,92 (2H, S), 7,42 (4H, m).
Exemgel 7 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia- 8-azaspiro(4,4)nonan-7,9-dion 23 453 502 \\ I /\ Ö I x/ s o (a) 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion-natriumsalt - 1,71 g _N/_\N 2 z. UT' (0,01 mol) 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion, som hade erhållits enligt Jones et al, supra, och 10 ml 1,0 N natrium- hydroxid (0,01 mol) blandas och uppvärms, om så erfordras,för att åstadkomma upplösning. Koncentrering av den basiska lös- ningen med upprepad acetontriturering och avlägsnande av lös- ningsmedlet i vakuum ger 1,66 g (86% utbyte) av natriumsaltet av 5-spirocyklopenfiyl-2,4-tiazolidindion med smp. 243-245°C. (b) 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion - 3,83 g (0,019 mol) 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion- naüdumsalt i 180 ml dimetylformamid sätts långsamt till 12,84 g (0,059 mol) 1,4-dibrombutan i 20 ml dimetylformamid. Bland- ningen omrörs 16 timmar vid rumstemperatur och koncentreras därefter vid reducerat tryck. Resterande material upplöses i kloroform och filtreras och filtratet koncentreras och destil- leras, varvid man erhåller 4,96 g (85% utbyte) 3-(4-brombutyl)- 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion med kokpunkten 122-126°C vid 0,04 m Hg. (c) Hydroklorid-hydratet av den i rubriken angivna föreningen - Omsättning av 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazoli- dindion med 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol och omvandling av den fria basen till hydrokloridsaltet medelst förfarandet enligt exempel 3 ger i 84% utbyte 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol- 3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia-8-azapsiro(4,4)nonan-7,9-dion- hydroklorid-hydrat, smp. 214°C ur etanol.
Analys Beräknat för C22H28N4O2S2'HCl°0,1 H20: C 54,72 H 6,10 N 11,60; H20, 0,37.
Funnet: . C 54,40 H 6,22 N 11,40; H O, 0,46. 2 24 453 502 NMR (DMCO-d6): 1,74 (8H, m); 2,20 (4H, m); 3,15 (4H, m); 3,52 (6H, m); 4,05 (ZH, d, 12,0H2); 7,49 (2H, m); 8,09 (2H, m); 11,60 (1H, bs).
Exemgel 8 8-(4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia-8- azaspiro(4,4)nonan-7,9-dion Omsättning av 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazoli- dindion med 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol och omvandling av den fria basen till hydroklorid-saltet medelst förfarandet enligt exempel 3 ger i 88% utbyte 8-(4-(4-(1,2-bensisoxazol-3- yl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia-8-azaspiro(4,4)nonan-7,9-dion- hydroklorid-hydrat, smp. 212-214oC ur isopropanol.
Analys Beräknat för C22H28N4O3S-HCl'0,75 H20: C 55,22 H 6,42 N 11,71; H20, 2,82.
Funnet: C 54,92 H 6,23 N 11,51; H20, 2,42.
NMR (DMSO-d6): 1,75 (BH, m); 2,18 (4H, m); 3,34 (10H, m); 4,07 (2H, d, 12,0Hz); 7,44 (3H, m); 7,98 (1H, m); 11,20 (1H, bs).
Exemgel 9 1-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4-metyl- 4-propyl-2,6-piperidindion 25 453 502 O CH 3 /ø\ N-(CH ) -N 2 6 I N CH3CH2CH2 0 \\s (a) N-(4-brombutyl)-3-metyl-3-n-propylglutarimid - En blandning av 25 g (0,15 mol) 3-metyl-3-n-propylglutarimid, som hade er- hållits enligt N.S. Benica et al, supra, 33,5 g (0,15 mol) 1,4-dibrombutan och 4,6 g (O,29 mol) kaliumkarbonat omrörs och återloppskokas 16 timmar i 250 ml acetonitril. Olösligt mate- rial avlägsnas genom filtrering och filtratet koncentreras i vakuum till en olja. Destillation av den resterande oljan ger 42,5 g (95%) N-(4-brombutyl)-3-metyl-3-n-propylglutarimid som en ljusgul olja med kokpmmkfiem 165-19o° vid o,o9 mm . (b) Hydrokloriden av den i rubriken angivna produkten - Omsätt- ning av N-(4-brombutyl)-3-metyl-3-n-propylglutarimid med 3-(1- piperazinyl)-1,2-bensisotiazol och omvandling av den fria ba- sen till hydrokloridsaltet medelst förfarandet enligt exempel 3 ger 1-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)- 4-metyl-4-propyl-2,6-piperidindion-hydroklorid, smp. 163-165°C.
Analxs Beräknat för C24H34N4O2S'HCl: C 60,18 H 7,37 N 11,70 Funnet: C 60,13 H 7,46 N 11,52.
NMR (CDCl3): 0,91 (3H, t, 6,0H2); 1,01 (3H, 5); 1,29 (ZH, m); 1,68 (2H, q, 6,8HZ); 1,85 (4H, m); 2,53 (4H, s); 3,25 (6H, m); 3,79 (2H, t, 6,9Hz); 4,08 (4H, m); 7,41 (2H, m); 7,84 (2H, m); 12,70 (1H, bs).
Exemgel 10 1-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4,4- dimetyl-2,6-piperidindion 26 453 502 0 CRS çus 0 N\\s En blandning av 4 g (0,0145'mol) N-(4-brombutyl)-3,3-dimetyl- glutarimid, som har erhållits medelst förfarandet enligt exem- pel 9, 3,18 g (0,0145 mol) 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol, 20,04 g (0,145 mol) vattenfritt kaliumkarbonat och 0,25 g (0,0015 mol) kaliumjodid i 150 ml acetonitril omrörs och åter- loppskokas 12 timmar. Reaktionsblandningen filtreras och kon- centreras i vakuum och det återstående materialet tritureras med eter. Kristallisation av det på så sätt erhållna fasta ma- terialet ur eter ger i 64% utbyte analytiskt ren 1-(4-(4-(1,2- bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-4,4-dimetyl-2,6- piperidindion, smp. 146-147°C.
Analys Beräknat för C22H30N4O2S: C 63,74 H 7,29 N 13,52 Funnet: 63,78 H 7,11 N 13,71.
NMR (CDCl3): 1,06 (6H, s); 1,56 (4H, m); 2,48 (4H, s); 2,60 (6H, m); 3,55 (4H, m); 3,80 (2H, t, 7,0Hz); 7,38 (2H, m); 7,85 (2H, m).
Exemgel 11 1-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-31yl)-1-piperazinyl)butyl)-4,4- dietyl-2,6-piperidindion / ça3cH2 -(CH2)¿-N N'Tr'“_“" cu cflz \B N\\s (a) N-(4-brombutyl)-3,3-dietylglutarimid - En lösning av 7,0 g (0,041 mol) 3,3-dietylglutarimid, som har erhållits enligt 27 453 502 N.S. Benica et al, supra, och 1,64 g (0,041 mol) natriumhydroxid i 100 ml 70% etanol uppvärms och omrörs 20 minuter. Koncentre- ring av blandningen i vakuum ger det fasta natriumsaltet av 3,3-dietylglutarimid, som suspenderas i 150 ml dimetylformamid och behandlas med 17,7 g (0.082 mol) 1,4-dibrombutan. Den er- hållna blandningen omrörs 48 timmar vid rumstemperatur och kon- centreras därefter i vakuum. Det återstående materialet upp- löses i kloroform och filtreras, filtratet koncentreras och destilleras, varvid man erhåller 11,4 g (93% utbyte) N-(4- brombutyl)-3,3-dietylglutarimid. (b) Hydrokloridhydratet av den i rubriken angivna produkten - Omsättning av N-(4-brombutyl)-3,3-dietylglutarimid och 3-(1- piperazinyl)-1,2-bensisotiazol och omvandling av den fria ba- sen till hydrokloridsaltet i isopropanol medelst förfarandet enligt exempel 3 ger 1-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-pipe- razinyl)butyl)-4,4-dietyl-2,6-piperidindion-hydrokloridhydrat med smp. 179-1830 ur acetonitril.
Analys Beräknat för C24H34N4O2S-HCl-0,25 H20: C 59,61 H 7,40 N 11,59 Funnet: C 59,50 H 7,24 N 11,50.
NMR (DMSO-d6): 0.79 (6H, t, 7,5Hz); 1,32 (4H, q, 7,5Hz); 1,60 (4H, m); 2,55 (4H, s); 3,44 (10H, m); 4,07 (2H, m); 7,52 (2H, m); 8,11 (2H, m); 11,78 (1H, bs).
Exempel 12 4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-1-(4-fluorfenyl)- 1-butanon -- 0 /f___ É- \ / LJ NL (a) 2-(3-klorpropyl)-2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxan - Såsom anges i Chem. Abs. Qå (1965) 9959b âterloppskokas under 30 timmar en blandning av 20 g 4-klor-4'-fluorbutyrofenon, 6,9 g etylen- 453 502 28 glykol och 0,05 g p-toluensulfonsyra i 50 ml bensen och det bildade vattnet tillvaratas. Koncentrering av reaktionsbland- ningen i vakuum ger 2-(3-klorpropyl)-2-(4-fluorfenyl)-1,3- dioxan. (b) Hydrokloriden av den i rubriken angivna produkten - En blandning av 4,31 g (0,0176 mol) 2-(3-klorpropyl)-2-(4-fluor- fenyl)-1,3-dioxan, 3,86 g (0,0176 mol) 3l(1-piperazinyl)-1,2- bensisotiazol, 2,43 g (0,0176 mol) pulvriserat kaliumkarbonat och 0,88 g (0,0053 mol) kaliumjodid i 180 ml torr acetonitril återloppskokas 20 timmar. Reaktionsblandningen filtreras och koncentreras i vakuum och den återstående oljan upplöses i kloroform och filtreras. Koncentrering av filtratet ger en oljig återstod som upptas i 100 ml etanol innehållande 10 ml 3N klorvätesyra och återloppskokas 15 minuter. Acetonitril sätts till den kylda blandningen och det erhållna fasta mate- rialet tillvaratas i en mängd av 3,3 g och med smp. 248-2500.
Kristallisation av detta material ur etanol ger analytiskt-ren 4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-1-(4-fluorfenyl)- 1-butanon-hydroklorid, smp. 251-2540.
Analys Beräknat för C21H22FN3OS-HCl: C 60,06 H 5,52 N 10,01 Funnet: C 59,70 H 5,47 N 9,78.
NMR (DMSO-d6): 2,12 (2H, m); 3,25 (6H, m); 3,56 (4H, m); 4,06 (2H, d, 12,0Hz); 7,41 (4H, m); 8,08 §4H, m); 11,60 (1H, bs).
Exemgel 13 _ Ci-(3-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-propyl)-4- fluorbensenmetanol -OH , _ F CH-(CH2)3-N 453 502 29 1,0 g (0,026 mol) natriumborhydrid sätts portionsvis till en omrörd suspension av 3,34 g (0,008 mol) 4-(4-11,2-bensisotia- zol-3-yl)-1-pqqerazinyl)-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklo- rid i 150 ml absolut etanol. Blandningen omrörs 20 timmar, surgörs med etanolisk väteklorid, omrörs ytterligare 2 timmar och koncentreras i vakuum. Det återstående materialet fördelas mellan kloroform och en 1 N vattenlösning av natriumhydroxid u och kloroformfasen torkas över magnesiumsulfat och koncentreras i vakuum för erhållande av 2,31 g (69% utbyte) av den i rubri- ken angivna föreningen som den fria basen. Den fria basen om- vandlas till hydrokloriden i etanol med etanolisk klorväte, var- vid man erhåller d.-(3-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)- propyl)-4-fluorbensenmetanol-hydroklorid, smp. 200-2020.
Analys Beräknat för C21H24FN3OS'HCl: C 59,78 H 5,97 N 9,96 Funnet: C 59,34 H 5,95 N 9,82.
NMR (DMSO-d6): 1,70 (4H, m); 3,40 (8H, m); 4,05 (2H, d, 12,0Hz);4,59(1H,m);5,30 (1H, bs); 7,35 (6H, m); 8,10 (2H, m); 11,20 (1H, bs).
Exemgel 14 4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)-1-(4-fluorfenyl)- 1-butanon - 0 F -E-(CH2)3'N ä I I 'ko/ / Omsättning av 2-(3-klorpropyl)-2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxan med 3-(1-piperazinyl)-1,2-bensisoxazol medelst förfarandet enligt exempel 12 och omvandling av den fria basen till hydroklorid- saltetgeri.25% utbyte 4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazin- yl)-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklorid, smp. 260-2620 ur metanol. 453 502 m Analys Beräknat för C21H22FN302-HCl: C 62,46 H 5,75_ N 10,41 Funnet: C 62,18 H 5,59 N 10,50.
NMR (DMSO-d6): 2,11 (2H, m); 2,56 (2H, m)í 3,40 (8H, m); 4,12 (2H, m); 7,33 (SH, m); 7,60 (1H, m); 8,06 (2H, m); 11,20 (1H, bs).
Exemgel 15 Cl-(3-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)propyl)-4-fluor- bensenmetanol 0 / \ 'H F CH-(CH2)3-N Reduktion av 2,0 g (0,005 mol) 4-(4-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-1- piperazinyl)-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklorid med 0,57 g (0,015 mol) natriumborhydrid i 200 ml absolut etanol utförs medelst förfarandet enligt exempel 13. Det återstående material som erhålls efter koncentrering av den surgjorda blandningen alkaliseras med natriumhydroxid och extraheras med kloroform.
De kombinerade extrakten torkas över magnesiumsulfat, koncen- treras i vakuum och tritureras med eter för erhållande av 1,2 g av produkten i form av den fria basen. Kristallisation av detta material ur etanol ger analytiskt ren G -(3-(4-(1,2- bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)propyl)-4-fluorbensenmetanol, smp. 142,5-143,s°.
Analys Beräknat för C21H24FN3O2: C 68,28 H 6,55 N 11,38 Funnet: C 68,13 H 6,56 N 11,43.
NMR (CDCl ): '1,79 (4H, m); 2,60 (6H, m); 3,64 (4H, m); 4,68 3 (1H, m); 7,22 (8H, m). 453 502 3l Exempel 16 8-(4-(4-(2,1-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion (a) 3-(1-piperazinyl)-2,1-bensisotiazol - En blandning av 4,79 g (0.028 mol) 3-klor-2,1-bensisotiazol, erhållen enligt Albert et al, J. Het. Chem. lå (1978) 529 , och 36,2 g (0.42 mol) pipe- razin upphettas 18 timmar vid 120° i en sluten reaktor. Den kyl- da reaktionsblandningen upplöses i 400 ml vatten och vattenlös- ningen extraheras med eter och därefter med metylenklorid. De kombinerade extrakten torkas över magnesiumsulfat och koncen- treras i vakuum, varvid man erhåller 5,67 g (90%) 3-(1-pipera- zinyl)-2,1-bensisotiazol i form av den fria basen.
Ett prov av den fria basen omvandlad till hydrokloridsaltet i etanol med etanolisk klorväte ger analytiskt ren 3-(1-pipera- zinyl)-2,1-bensisotiazol-dihydroklorid med smp. 274-2760 (sön- derdelning). (b) Dihydrokloriddihydratet av den i rubriken angivna produkten - En blandning av 4,0 g (0,018 mol) 3-(1-piperazinyl)-2,1-bens- isotiazol och 5,5 g (0,018 mol) 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro- (4,5)dekan-7,9-dion, 4,98 g (0,036 mol) vattenfritt kaliumkar- bonat och 0,83 g (0,005 mol) kaliumjodid i 100 ml acetonitril återloppskokas under omröring 20 timmar. Reaktionsblandningen filtreras och koncentreras i vakuum och det återstående mate- rialet tritureras med eter för erhållande av 7,38 g (93% utbyte) av den i rubriken angivna produkten i form av den fria basen.
Omvandling av den fria basen till hydrokloridsaltet i etanol med etanolisk klorväte och kristallisation ur etanol ger 5,34 g (578 utbyte) av analytiskt ren 8-(4-(4-(2,1-bensisotiazol-3- yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion-dihydro- klorid-hemihydrat, smp. 225-227° (sönderdelning).
Analys Beräknat för C24H32N4O2S-2HCl°0,5H2O: C 55,17 H 6,76 N 10,73 Funnet: C 55,55 H 6,84 N 10,97.
NMR (DMSO-d6): 1,52 (12H, m); 2,63 (4H, 5); 3,57 (12H, m); 7,05 (1H, m); 7,46 (ZH, m); 7,90 (1H, d, 8,0Hz); 9,35 (2H, bs).
Exempel 17 8-(4-(4-(6-klor-1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)- 8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion __\ ”maya-NO -_h___._(¶ 0 R\\Q'/)7\\,//*\“Cl (a) 3-(1-piperazinyl)-6-klor-1,2-bensisoxazol - En blandning av 3,6-diklor-1,2-bensisoxazol och piperazin omsätts medelst förfarandet enligt exempel 2. 3-(1-piperazinyl)-6-klor-1,2-bens- isoxazol-mellanprodukten isoleras i 79% utbyte och används utan ytterligare rening. (b) Den i rubriken angivna produkten - Omsättning av 2,03 g (0,067 mol) 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion och 1,6 g (0.067 mol) 3-(1-piperazinyl)-6-klor-1,2-bensisoxazol medelst förfarandet enligt exempel 3 ger den orena basen, som omvandlas till hydrokloridsaltet och kristalliseras ur etanol.
Saltet tas upp ur vatten och alkaliseras med ammoniumhydroxid för erhållande av den fria basen, som kristalliseras ur iso- propanol och ger 0,3 g (10% utbyte) av analytiskt ren 8-(4-(4- (6-klor-1,2-bensisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl)butyl)-8-azaspiro- (msnlekan-Le-dion, smp. 127,s-12a,s°.
Analys Beräknat för C24H31ClN4O3: C 62,81 H 6,81 N 12,21 Funnet: C 62,73 H 6,83 N 12,35. 33 453 502 NMR (DMSO~d6): 1,48 (12H, m); 2,32 (2H, m); 2,60 (4H, s); 3,40 (10H, m); 7,30 (TH, dd, 8,0, 1,8H2); 7,74 (1H, d, 1,8Hz); 7,98 (TH, d, 8,0Hz).

Claims (5)

    453 50-2 3” PAT EN TK RAV
  1. l. 1,4-disubstituerade piperazinderivat, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln I R-N N-_H'_"__"" \ / (I) N (a) (b) / f O ° N-(cnfin- N-(CHQn- S s \0 \0 (c) (d) o ?“ p _2432 3_ p ca-(CH2)3- (2) (f) Ü gfñv _ “,,, a 35 453 502 vari n är 3 eller 4 och R1 och R2 oberoende av varandra är lägre alkyl med l-4 kolatomer, och vari Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen, och farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga syraadditionssalter därav.
  2. 2. Föreningen 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-l-piper- azinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav l.
  3. 3. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav l med formeln I \ / g I (I) \\ vari R är en grupp med någon av formlerna 0 ,(CH2)n- -(cu2)n- \ R2 i 0 i, (6) (5) §O O N-(CH2)n- ' N-(cu2)n- O O (C) (¿) där n är 3 eller 4 och R1 och R2 oberoende av varandra är lägre alkyl med 1-4 kolatomer, och vari Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen, eller farma- ceutiskt godtagbara, ogiftiga syraaddisonssalter därav, 35 453 502 k ä n n e t e c k n a t därav att man (a) omsätter en imidoylförening med formeln II imid-A (II) vari A är -(CH2)n-X, där n är 3 eller 4 och X är syra- resten av en reaktiv estergruppf Och imid betecknar en grupp med någon av formlerna vari R] och R2 oberoende av varandra är lägre alkyl, med en förening med formeln III ”f ,N || (in) vari Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen, i ett inert reaktionsmedium i närvaro av en bas vid en lämplig temperatur och under en tillräcklig tid för att ge den erhållna föreningen med formeln I och att man C57 ' 453 502 eventuellt omvandlar den erhållna föreningen med formeln I till ett farmaceutiskt godtagbart, ogiftigt syraadditions- salt därav; eller (b) omsätter en imidoylförening med formeln IV imid~M (IV) vari M är ett alkalimetallsalt och imid betecknar en grupp med någon av formlerna 10 R 0 o R? 0 (f) av) 0 o _(V- eller .. -å 0 o (f) (m) vari R1 och R2 oberoende av varandra är lägre alkyl, med en förening med formeln V eller V' 38 453 502 vari X är syraresten av en reaktiv estergrupp, n är 3 eller 4, Y är syre eller svavel och Z är väte eller halogen, i ett inert reaktionsmedium vid en lämplig temperatur under en tillräcklig tid för att ge den erhållna föreningen med formeln I eller att man alternativt, utan att i förväg bilda alkalimetallsaltet med formeln IV, omsätter imid-förstadieföreningar med formler- na (a'), (b'), (c') eller (d') med föreningar med formeln V eller V' i ett inert reaktionsmedium i närvaro av en bas vid lämplig temperatur och under tillräcklig tid för att ge den erhållna föreningen med formeln I samt att man eventuellt om- vandlar den erhållna föreningen med formeln I till ett farma- ceutiskt godtagbart, ogiftigt syraadditionssalt.
  4. 4. Förfarande enligt krav 3 för framställning av föreningen 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-l-piper- azinyl)butyl)-8-aza-spiro(4,5)dekan-7,9-dion, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en blandning av 3-(l-piperazinyl)-1,2-bensisotiazol, _ 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion och en bas i ett inert reaktionsmedium vid en lämplig tempe- ratur under tillräcklig tid för att ge den erhållna fria basen av föreningen 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-l- piperazinyl)butyl)-8-azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion och att man eventuellt omvandlar nämnda fria bas till ett hydro- kloridsalt eller till ett dihydroklorid-dihydratsalt.
  5. 5. Förfarande enligt krav 3 för framställning av föreningen 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)butyl-8-aza- spiro(4,5)dekan-7,9-dion, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en blandning av 3-(l-piperazinyl)-l,2- bensisotiazol, 1,4-dibrombutan och en bas i ett inert lös- ningsmedel vid en lämplig temperatur för erhållande av 8-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro(4,5)dekan- bromid, som i sin tur omsättes med 3,3-tetrametylenglutarimid i ett inert lösningsmedel i närvaro av en bas vid lämplig 39 453 502 temperatur och under tillräcklig tid för att ge föreningen 8-(4-(4-(1,2-bensisotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)butyl)-8- azaspiro(4,5)dekan-7,9-dion i form av den fria basen.
SE8207350A 1981-12-23 1982-12-22 Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav SE453502B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/333,830 US4411901A (en) 1981-12-23 1981-12-23 Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8207350D0 SE8207350D0 (sv) 1982-12-22
SE8207350L SE8207350L (sv) 1983-08-10
SE453502B true SE453502B (sv) 1988-02-08

Family

ID=23304433

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207350A SE453502B (sv) 1981-12-23 1982-12-22 Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav
SE8702389A SE462162B (sv) 1981-12-23 1987-06-09 Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8702389A SE462162B (sv) 1981-12-23 1987-06-09 Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4411901A (sv)
JP (2) JPS58110576A (sv)
KR (1) KR870001022B1 (sv)
AU (1) AU550780B2 (sv)
BE (1) BE895469A (sv)
CA (1) CA1205806A (sv)
CH (2) CH659070A5 (sv)
CY (1) CY1376A (sv)
DE (1) DE3247530A1 (sv)
DK (2) DK160939C (sv)
ES (4) ES8401970A1 (sv)
FI (1) FI78697C (sv)
FR (2) FR2521561B1 (sv)
GB (1) GB2114119B (sv)
GR (1) GR77108B (sv)
HK (1) HK5088A (sv)
HU (2) HU195806B (sv)
IE (1) IE54789B1 (sv)
IT (1) IT1158037B (sv)
KE (1) KE3718A (sv)
LU (1) LU84550A1 (sv)
NL (1) NL8204910A (sv)
PT (1) PT76017B (sv)
SE (2) SE453502B (sv)
SG (1) SG30087G (sv)
ZA (1) ZA828544B (sv)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4656280A (en) * 1984-03-07 1987-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Radioiodinated dopamine receptor ligand
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
AU2717288A (en) * 1987-11-12 1989-06-01 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
EP0316723B1 (en) * 1987-11-20 1992-09-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
US4847252A (en) * 1988-10-25 1989-07-11 Bristol-Myers Company Method for alleviation of vascular headache
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4956368A (en) * 1989-07-24 1990-09-11 Bristol-Myers Company Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
GB9226857D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Boyd Edward A Pharmaceutical compositions
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
HUT69376A (en) * 1993-05-04 1995-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing heterocyclic compounds
TR199700873T1 (xx) 1995-02-28 1998-01-21 H. Lund-Beck A/S 4-Aminotetrahidrobenzizoksazol veya -izotiazol bile�ikleri.
ATE199147T1 (de) * 1995-06-06 2001-02-15 Aventis Pharma Inc Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika
EP1757292A1 (en) 1997-09-05 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Method of treating ocd and tic disorders
JP2002541098A (ja) * 1999-04-06 2002-12-03 セプラコア インコーポレーテッド ジプラシドン代謝産物を用いる神経弛緩薬性障害および関連障害を治療するための方法および組成物
US7030142B1 (en) 1999-04-06 2006-04-18 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
AU2003267801A1 (en) * 2002-10-28 2004-05-13 Warner-Lambert Company Llc Oxindole substituted piperazine derivatives
BR0316108A (pt) * 2002-11-08 2005-09-27 Warner Lambert Co Derivados de fenilalquil e piridilalquil piperazina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
CA2670116C (en) 2006-11-22 2015-03-10 Seaside Therapeutics, Llc Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism
WO2013014665A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
CN105669665A (zh) * 2016-03-15 2016-06-15 烟台贝森医药科技有限公司 哌罗匹隆的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1595920B2 (de) * 1964-11-04 1978-08-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
DE1670907B2 (de) * 1967-08-16 1976-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung
US3528989A (en) * 1967-11-14 1970-09-15 Colgate Palmolive Co 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
AR207986A1 (es) * 1974-07-01 1976-11-22 Sumitomo Chemical Co Un procedimiento para producir compuestos del 3-(aminoalquil n-sustituido)-benz-2,1-isoxazol
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
DE2734866A1 (de) * 1977-08-03 1979-02-22 Basf Ag Neue 1,2-benzisothiazole und verfahren zu ihrer herstellung
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
DK251079A (da) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58110576A (ja) 1983-07-01
ES8503683A1 (es) 1985-04-01
GB2114119B (en) 1985-11-27
LU84550A1 (fr) 1983-09-08
FR2521561B1 (fr) 1986-10-10
FR2531431B1 (sv) 1986-10-10
CA1205806A (en) 1986-06-10
KR840002832A (ko) 1984-07-21
ES524946A0 (es) 1985-04-01
DE3247530A1 (de) 1983-06-30
KE3718A (en) 1987-04-16
GB2114119A (en) 1983-08-17
JPH0517457A (ja) 1993-01-26
US4411901A (en) 1983-10-25
DK307590D0 (da) 1990-12-28
SE8702389L (sv) 1987-06-09
CH656617A5 (de) 1986-07-15
DK160939C (da) 1991-10-21
CY1376A (en) 1987-08-07
CH659070A5 (de) 1986-12-31
PT76017B (en) 1985-12-20
FI78697C (sv) 1989-09-11
JPH0577669B2 (sv) 1993-10-27
SE8207350D0 (sv) 1982-12-22
SG30087G (en) 1987-07-17
HU190997B (en) 1986-12-28
ES518168A0 (es) 1984-01-16
FI78697B (fi) 1989-05-31
DK160939B (da) 1991-05-06
DK162601B (da) 1991-11-18
IE823053L (en) 1983-06-23
FR2531431A1 (sv) 1984-02-10
FR2521561A1 (fr) 1983-08-19
BE895469A (fr) 1983-06-23
DK307590A (da) 1990-12-28
SE8207350L (sv) 1983-08-10
IT8249709A0 (it) 1982-12-21
HK5088A (en) 1988-01-29
IT1158037B (it) 1987-02-18
IE54789B1 (en) 1990-02-14
KR870001022B1 (ko) 1987-05-23
ES525471A0 (es) 1985-02-01
SE462162B (sv) 1990-05-14
ES8503349A1 (es) 1985-02-01
AU9087282A (en) 1983-06-23
ES525470A0 (es) 1985-02-01
PT76017A (en) 1983-01-01
AU550780B2 (en) 1986-04-10
SE8702389D0 (sv) 1987-06-09
DK162601C (da) 1992-05-11
DK566282A (da) 1983-06-24
NL8204910A (nl) 1983-07-18
ZA828544B (en) 1983-09-28
ES8401970A1 (es) 1984-01-16
ES8502991A1 (es) 1985-02-01
FI824379A0 (fi) 1982-12-20
GR77108B (sv) 1984-09-06
HU195806B (en) 1988-07-28
FI824379L (fi) 1983-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453502B (sv) Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav
US4452799A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4367335A (en) Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
SE465270B (sv) Antipsykotiska ringkondenserade pyridinylpiperazinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk beredning
US4456756A (en) Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
EP0081955B1 (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
PT97457A (pt) Processo de preparacao de derivados de naftossultame e de medicamentos que os contem
JPS5936674A (ja) Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法
US4558044A (en) 1,2,4-Benzothiadiazines
CA1216586A (en) Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US5206365A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
KR880001378B1 (ko) 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법
DK160553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8207350-3

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8207350-3

Format of ref document f/p: F