CH656617A5

CH656617A5 - Benzisothiazol- und benzisoxazolpiperazinderivate.

Info

Publication number: CH656617A5
Application number: CH7498/82A
Authority: CH
Inventors: Davis L Jun Temple; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-12-23
Filing date: 1982-12-22
Publication date: 1986-07-15
Also published as: ES525471A0; LU84550A1; HU195806B; JPS58110576A; FI824379L; FR2531431A1; FI824379A0; GR77108B; SE8207350D0; SE8702389L; DK566282A; DK307590D0; CH659070A5; FR2521561A1; IT1158037B; SE453502B; BE895469A; ZA828544B; KR870001022B1; GB2114119B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft somit Piperazinderivate, welche insbesondere neuroleptische (antipsychotische) Eigenschaften haben und durch die folgende Formel charakterisiert sind:

darstellt, worin n 3 oder 4 ist, R! und R2 unabhängig voneinander Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares nicht-toxisches Säureadditionssalz davon sowie die im Anspruch 22 definierten Verbindungen.

55 Dabei wird unter Halogen, Fluor, Iod und vorzugsweise Chlor oder Brom verstanden, der Ausdruck «Niederalkyl» bezieht sich auf gerade oder verzweigte Ketten mit 1-4 C-Atomen. Beispiele solcher Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl und 2-Methylpropyl. 60 Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen das Anion keinen bedeutsamen Beitrag zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes leistet und solche, welche pharmakologisch äquivalent zu den Basen der Formel I sind. Sie sind im 65 allgemeinen für den medizinischen Gebrauch bevorzugt. In einigen Beispielen haben sie physikalische Eigenschaften, welche sie für die pharmazeutische Formulierung geeigneter macht. Es handelt sich dabei um die Eigenschaften Löslichkeit, Fehlen

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6

von hygroskopischer Eigenschaft, Kompressibilität im Zusammenhang mit der Herstellung von Tabletten und der Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit welchen die Substanz für pharmazeutische Zwecke verwendet werden kann. Die Salze werden routinemässig hergestellt, indem eine Base der Formel I mit einer ausgewählten Säure gemischt wird, vorzugsweise durch Kontakt in einer Lösung unter Verwendung eines Überschusses eines üblicherweise verwendeten inerten Lösungsmittels in Wasser, Ether, Benzol, Ethynol, Ethylacetat und vorzugsweise Ace-tonitril. Eine weitere Methode zur Herstellung ist die Metathese oder die Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz unter Bedingungen, in welchen das Anion eines Salzes der Substanz der Formel I durch ein anderes Anion ersetzt werden kann, unter Bedingungen, welche die Trennung der gewünschten Stoffe erlauben, beispielsweise durch Ausfällung einer Lösung, Extraktion mit einem Lösungsmittel oder Elution bzw. Zurückhaltung in einem lonenaustauscherharz. Pharmazeutisch annehmbare Säuren zum Zwecke der Salzbildung mit Substanzen der Formel I sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isothionsäure, Palmitinsäure oder Heptansäure.

Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, worin R den Rest «a, b, cund d» bedeutet, können durch Verfahren, wie die Alkylierung von Piperazinyl- oder «Imid»-Zwischenprodukten hergestellt werden, analog zu den Verfahren, wie sie durch Wu et al., in den oben zitierten Patentschriften in ihrer Gesamtheit beschrieben sind. Typische solche Verfahren werden nachfolgend für die Herstellung einer bevorzugten Verbindung der Formel I, in der R=a,n = 4,Y = S,Z = Hist, nämlich von 8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dion illustriert.

Methode D

Ò + H2N-(CH2)4-jj N

\_y &

lai

In den vorhergehenden Reaktionsgleichungen steht «M» für ein Alkalimetallsalz und das angegebene spezifische Halogen 10 wird nur als Beispiel auch für andere Mitglieder der Halogengruppe (z. B. Chlor, Brom oder Iod) als auch für andere geeignete verdrängbare Gruppen, wie Sulfat, Phosphat, Tosylat genannt.

Die Methode A entspricht dem erfindungsgemässen Verfah-15 ren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäss

Anspruch 23, worin R den vorhergenannten Rest «a, b, c oder d» bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II

20

25

R-X

(II)

worin R die obige Bedeutung besitzt und X den Säurerest einer reaktiven Estergruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat darstellt, mit einer Verbindung der Formel

30

(HI)

DQ - wj

(CH2)4-N N

A~\

N-(CH I.—Br + HN R-

w

Methode B Typ 1

o

J

Typ 2

W

35

(lai)

lai

■Ia,

N-H + Br ia,

40

worin Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder Halogen ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt.

Die Methode B entspricht dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 25, worin R den vorher definierten Rest «a, b, c oder d» bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz eines Imides der Formel

45

50

55

60

N-H

(IVa)

(IVb)

Methode C

n-(ch2)4-n nh ci-

Ia,

65

N-H

(IVc)

7

656 617

-H

worin Ri und R2 unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten mit einer Verbindung der Formel

(IVd)

<

(Ville)

0

X-(CH.) -N z n

10

J

o

(VHId)

v_/

oder wenn n = 4 ist mit einer Verbindung ©

(V)

15

in welchen Rt und R2 unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten mit einer Verbindung der Formel

20

H2N-(CH2)n-N

/ \

N-

(V)

a

(IX)

wobei in (V) n 3 oder 4 ist und X den Säurerest einer reaktiven Estergruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat bedeutet und in Formel (V1) Xe ein Anion, vorzugsweise Brom, Chlor oder Iod ist und in beiden Formeln Y Sauerstoff oder Schwefel, und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt.

Die Methode C entspricht den erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 27, worin R den vorher definierten Rest «a, b, c und d» bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R-ls/ ^NH \ /

worin R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

25

30

35

(VI)

40

halo

(VII)

worin halo Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, und Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt.

Die Methode D entspricht dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 28, worin R den vorher definierten Rest «a, b, c oder d» bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Anhydrid der Formel

(Villa)

worin n 3 oder 4 ist, Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt.

Die vorhergehenden Methoden A, B und C stellen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I dar, worin R einen der vorher definierten Reste «a, b, c oder d» bedeutet. Die Ausgangsstoffe der Formel III, IV oder VI werden jeweils mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel der Formeln II, V, V' oder VII in einem reaktionsinerten Lösungsmittel alkyliert.

Die Methoden A und C werden in üblicher Weise unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, welche bei der Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen verwendet werden. Somit können die Verbindungen der Formel I, worin R einen der vorher definierten Reste «a, b, c oder d» bedeutet, durch Umsetzung von geeigneten und entsprechenden Verbindungen in einem inerten Reaktionsmedium bei Temperaturen von 50-200 °C in Gegenwart einer als Säurebindemittel geeigneten Base, erhalten werden. Geeignete anorganische und organische Basen, welche als Säurebindemittel verwendbar sind, schliessen tertiäre Amine, Alkali und Erdalkali-metallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride ein, wobei 45 Natriumcarbonat und Caliumcarbonat besonders bevorzugt sind. Der in der gesamten Beschreibung verwendete Ausdruck «inertes Lösungsmittel» bezieht sich auf jegliches protische oder aprotische Lösungs- oder Verdünnungsmittel, welche die Reaktion nicht in einem wesentlichen Ausmass beeinflussen. In dieser 50 Hinsicht ist Acetonitril ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel, wobei die Reaktion wie üblich bei Rückflusstemperatur durchgeführt wird. Befriedigende Ausbeuten der vorliegenden Erfindungen werden erhalten, wenn die Reaktionsdauer 2-24 h beträgt. Produkte der Formel I können durch Umkristallisations-55 verfahren aus normalen Lösungsmittelmedien, wie aus Acetonitril, Isopropanol, Methanol, Ethanol und auch durch andere übliche Methoden wie Chromatographie auf einer Silicagelsäule mit Mischungen von Chloroform und Alkanolen, wie Methynol und Ethanol, als Elutionsmittel, gereinigt werden. 60 Die Methode B stellt ein erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I dar, worin R den Rest «a, b, c oder d» bedeutet, wobei ein Alkalimetallsalz einer Imidverbindung der Formel IV alkyliert wird. Zur Durchführung dieser Reaktion werden übliche Laboratoriumsverfahren ver-(Vlllb) 65 Wendet , wie solche, die für den Alkylierungsschritt der Gabriel-Synthese in «S. Gabriel, Ber»., 20, S. 2224 (1887) beschrieben sind. Im vorliegenden Fall z. B. werden die Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel in der Regel bei Temperaturen von

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8

50-200 °C zusammengegeben. Als Lösungsmittel zur Durchführung der Reaktion sind Toluol und Xylol besonders bevorzugt,

aber andere Lösungsmittel, welche die Reaktion oder die Reaktionsmittel, welche die Reaktion oder die Reaktanten nicht ungünstig beeinflussen, können ebenfalls verwendet werden. In 5 dieser Hinsicht sind Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder n-Butanol geeignet. Im allgemeinen werden die Alkalimetallsalze (IV) durch Behandlung der entsprechenden Imidvorläufer mit Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, einem Alkalialkoholat wie Natriume-10 thoxid, einem Alkaliamid wie Natriumamid, einer Alkalibase wie Natriumhydroxid, Caliumhydroxid, einem Alkalicarbonat wie Natriumcarbonat oder Caliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten. Es ist nicht nötig, das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel IV vorzulegen, da der Imidvorläufer 15 und das Piperazinyl alkylierenden Agens (V oder V') zweckdienlich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Caliumcarbonat, eingesetzt wird.

Verbindungen der Formel I, worin R der Rest «e oder f» ist, werden erhalten durch ein Verfahren, in welchem eine Piperazin-20 Verbindung der Formel düngen der Formel I gewisse Reaktionen in üblichen pharmakologischen in vivo und in vitro Testsystemen hervor, von welchen bekannt ist, dass sie in Wechselwirkung mit der Befreiung von Angst und Symptomen der akuten und chronischen Psychose beim Menschen stehen. Im folgenden werden solch übliche in vivo Testsysteme veranschaulicht, welche zur Klassifikation und Unterscheidung von psychotropen Wirkstoffen von nicht-spezifischen CNS Beruhigungsmitteln verwendet werden und mögliche Neigungen zu Nebenwirkungen (z.B. kataleptische Aktivität) bestimmen. Im Hinblick auf das letztgenannte, sind Klassen von antipsychotischen Wirkstoffen bekannt, welche Beruhigung und extrapyramidale Reaktionen, wie akuteTorsions-Dystonie, Akathisie, Parkinsonismus, tartive Dyskinesie und Wirkungen auf das autonome Nervensystem hervorrufen.

Verhaltenstest

Literaturangaben

Unterdrückung der bedingten Vermeidungsreaktion (CAR)

Katalepsie

(III)

25

worin Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder Halogen mit einer Verbindung der Formel

■=\ <r~\

30

(X)

Kämpfende Maus Rotarod

Apomorphine Stereotypie

Albert, Pharmacologist, 4, S. 152 (1962) ; Wu et al., J. Med. Chem, 12, S. 876-881 (1969).

Costali, et al., Psychopharmacolo-gia, 34, S. 233-241, (1974); Berk-son, J. Amer. Statist. Assoc., 48, S. 565-599 (1953).

Tedeschi, et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, S.28 (1959).

Kinnard, et al., J. Pharmacol Expt. Therap., 121, S. 354 (1957).

Jannsen, et al., Arzneimittel Forsch., 17, S. 841 (1966).

35

alkyliert wird, worin X wie oben definiert ist und vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel

/ \ " / ^ 40

umsetzt und anschliessend diese Verbindungen zu den entsprechenden Verbindungen der Formel

45

°H / \

CH-(CH_)_-N N

2 3 \J

Als weitere Angabe über die psychotrope Aktivität und Spezifität der vorliegenden Verbindungen, kann der Stand der Technik der in vitro Receptor-Bindungsmethodik des zentralen Nervensystems verwendet werden. Von gewissen Verbindungen (üblicherweise als Liganden bezeichnet) wurde gefunden, dass sie vorzugsweise an spezifische hochaffine Zentren im Gehirngewebe gebunden werden und für die psychotrope Aktivität oder für mögliche Nebenwirkungen verantwortlich sind. Die Verhinderung der Bindungen von radiomarkierten Liganden an solchen spezifische hochaktive Zentren gilt als Mass für die Fähigkeit einer Verbindung in vivo, die Funktion des entsprechenden zentralen Nervensystems zu beeinflussen oder Nebenwirkungen zu verursachen. Dieses Prinzip wird in den folgenden Proben, welche als Beispiele angegeben sind, verwendet.

umsetzt.

Piperazinylbenzisothiazol- und benzisoxazolverbindungen der Formel III werden durch Umsetzen von 3-Chloro-6-Z-l ,2-benzisothiazol oder 3-Chloro-6-Z-l ,2-benzisoxazol mit einem Überschuss an Piperazin bei erhöhter Temperatur erhalten. Beispielsweise wird 3-Chlor-l ,2-benzisothiazol Ausgangsmaterial durch Behandlung von 1,2-Benzisothiazol-3(2H)on mit Phosphorpentachlorid bei 100-140 °C während 4 h hergestellt. Eine ähnliche Umwandlung von 1,2-Benzisoxazol-3-on zu 3-Chlor-l,2-Benzisoxazol wird mit Phosphoroxychlorid/Triethyl-amin gemäss dem Verfahren von H. Boshagen, Ber. 100, S. 3326 (1967) durchgeführt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe mit psychotropen Eigenschaften. So weisen sie in nicht-toxischen Dosen eine selektive Aktivität auf das zentrale Nervensystem aus und sind von besonderem Interesse als neuroleptische (antipsychotische) Wirkstoffe. Wie andere bekannte antipsychotische Wirkstoffe, rufen die Verbin-

Rezeptor-Bindungs-Probe

Literaturangaben

Dopamin

55

Cholinergisch

60

Alpha-Rezeptor

65

Serotonic Typ 2

Burt, et al., Molec. Pharmacol., 12, S. 800 (1976); Science, 196,

S. 326 (1977); Creese, et al., Scien ce, 192, S. 481 (1976).

Yamamura, et al., Proc. Natn.

Acad. Sei., USA 71, S. 1725

(1974).

Crews, et al., Science 202: S. 322

(1978) Rosenblatt et al., Brain

Res. 160, S. 186 (1979) U'Prichard et al., Science 199: S. 197 (1978);

U'Prichard et al., Molec. Pharma col. 13: S. 454 (1977).

Peroutka and Snvder, Molec.

Pharmacol. 16: S. 687 (1979).

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Gemäss dem pharmakologischen Profil, das durch die vorher- kol und Polyethylenglykol oder Mischungen davon besteht, gehenden Tests errichtet wird, haben die vorliegenden Verbin- erhalten. Die Polyethylenglykole bestehen aus Mischungen von düngen der Formel I ein vielversprechendes antipsychotisches nicht-flüchtigen, normalerweise flüssigen Polyethylenglykolen, Vermögen, da sie mit EDS0 -Werten von grösser als 100 mg/kg welche sowohl in Wasser wie auch in organischen Lösungsmitteln Körpergewicht im RAC-Test und mit IC50-Werten von grösser 5 löslich sind und welche ein Molekulargewicht von 200-1500 als 1000 Nanomolar in der 3H Spiperon-dopamin-Receptor- aufweisen.

Bindungs-Probe verhältnismässig wirksam sind. Die Aktivität im Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Herstellung der CAR-Test und in der Spiperon-Probe lässt ein antipsychotisches erfindungsgemässen Verbindungen zu erläutern.

Vermögen beim Menschen voraussagen. Bezüglich der selektiven antipsychotischen Aktivität haben die bevorzugten erfin- 10 dungsgemässen Verbindungen eine ausgeprägte Dopamin-Receptor-Bindungsaktivität und unterdrücken den CAR bei Ratten unter die kataleptischen Dosen.

Eine bevorzugte Verbindung in dieser Hinsicht ist 8-[4-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro- 15 [4,5]decan-7,9-dion, die eine verhältnismässig schwache katalep-togene Aktivität in der Ratte verursacht, unter Verwendung von 8 mal der CAR-Dosis, die ein minimales Vermögen für extrapyramidale Nebenwirkungen aufweist.

Wie vorher erwähnt, haben die vorliegenden Verbindungen 20 psychotrope Eigenschaften, die besonders geeignet sind, die Verbindungen als neuroleptische (antipsychotische) Wirkstoffe zu verwenden. Demzufolge können die erfindungsgemässen 0,235 mol) und Piperazin (304,2 g, 3,53 mol) werden unter einer

Verbindungen zur Verbesserung des psychotischen Zustandes Argonatmosphäre während 20 h auf 120 °C in einem geschlosse-von Säugetieren verwendet werden, wobei eine solche Behand- 25 nen Reaktor erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 21 Wasser lung eine systematische Verabreichung einer wirksamen Dosis aufgelöst, und die wässrige Lösung wird wiederholt mit Methy-von 0,01-40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel lenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über I oder deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das umfasst. zurückbleibende Material wird im Ether aufgenommen, filtriert

Der Ausdruck «systematische Verabreichung», wie er vorher 30 und in Vakuum eingedampft, wobei 24,4 g (47%) 3-(l-Piperazi-verwendet wurde, bezieht sich auf orale, rektale und parenterale nyl)-l ,2-benzisothiazol als freie Base und als viskoses Öl erhalten (z. B. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabrei- werden.

chung. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung, welche Eine Probe der freien Base wird in Ether mit ethanolischer die bevorzugte Artist, eine grössere Menge Wirkstoff notwendig Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus sein, um den gleichen Effekt wie mit einer kleineren Menge des 35 einer Methanolethanollösung auskristallisiert, wobei analytisch parenteral verabreichten Wirkstoffes zu erzielen. Gemäss der reines 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisothiazol-hydrochlorid mit guten klinischen Praxis wird bevorzugt, die erfindungsgemässen einem Schmelzpunkt von 280 °C (Zersetzung) erhalten werden. Verbindungen in einer Konzentration zu verabreichen, womit wirksame neuroleptische (antipsychotische) Effekte, jedoch ohne schädliche oer unerwünschte Nebenwirkungen erzielt 40 werden.

In der Therapie werden die erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die einen antipsychotisch wirksamen Anteil einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares 43 Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, eingesetzt. Es werden pharmazeutische Zusammensetzungen bevorzugt, welche pro Dosis 1-500 mg des aktiven Bestandteils enthalten und werden wie üblich als Tabletten,

Pastillen, Kapseln, Pulver, wässrige oder ölige Suspensionen, 50 Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen zubereitet.

Bevorzugte orale Zusammensetzungen liegen bevorzugterweise in Tabletten oder Kapsen vor und können übliche Bestandteile wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazie, Gelatine, Sorbit, 0,128 mol) und Piperazin (110 g, 1,28 mol) werden während 20 h Tragacanth oder Poly vinylpyrrolidon), Füllmittel (z.B. Lactose, 55 in einem geschlossenen Reaktor auf 120 °C erhitzt. Die Reak-Zucker, Maisstärke, Calziumphosphat, Sorbit oder Glycin), tionsmischung wird mit Wasser verdünnt, und die wässrige Gleitmittel (z.B.Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol Lösung wird anschliessend wiederholt mit Methylenchlorid oder Siliciumdioxid), Zerfallsmittel (z.B. Stärke) und Netzmittel extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsul-(z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensio- fat getrocknet und in Vakuum eingedampft, wobei 21,2 g (82% nen von Verbindungen der Formel I mit üblichen pharmazeuti- 60 Ausbeute) 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisoxazol als freie Base sehen Lösungsmitteln werden für parenterale Zusammensetzun- erhalten werden.

gen, wie eine wässrige Lösung für intravenöse Injektion oder Eine Probe der freien Base wird in das Hydrochlorid überge-

eine ölige Suspension für intramuskuläre Injektion verwendet. führt und aus Methanolethanol umkristallisiert, wobei analytisch

Solche Zusammensetzungen, welche die nötige Klarheit, Stabiii- reines 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisoxazolhydrochlorid miteinem tätund Anpassungsfähigkeit für parenterale Verwendung haben, fi5 Schmelzpunkt von 326 °C (Zersetzung) erhalten werden.

werden durch Auflösen von 0,1-10 Gew.-% der aktiven Kompo- Analyse für CUH13N30-HC1

nente in Wasser oder in einem Lösungmittel, das aus einem errechnet: C, 55,12; H, 5,89; N, 17,54

mehrwertigen aliphatischen Alkohol wie Glycerin, Propylengly- gefunden: C, 55,25; H, 5,82; N, 17,53;

Beispiel 1 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazol

OttO

Eine Mischung von 3-Chlor-l,2-benzisothiazol (37,8 g,

Analyse für CUHI3N3S-HC1 errechnet: C, 51,66; H, 5,52; N, 16,43 gefunden: C, 51,34; H, 5,46; N, 16,16

Beispiel 2 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisoxazol

EineMischungvon3-Chlor-l,2-benzisoxazol (19,6g,

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10

Beispiel 3

-[4-[4-( 1,2-BenzisothiazoI-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azo-spiro[4,5]decan-7,9-dion

/ ^

N-(CH_).r-N N

2 4 w

Methode A:

Eine Mischung von 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisothiazol (24,3 g, 0,11 mol) und 8-(4-brombutyl)-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dion (33,5 g, 0,11 mol), wasserfreies Caliumcarbonat (32,4 g, 0,23 mol) und Calciumiodid (3,9 g, 0,023 mol) wird in 11 Acetonitril gerührt und unter Rückfluss während 20 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in 300 ml Chloroform aufgenommen, welches anschliessend filtriert und im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Ether zerrieben, gekühlt und der erhaltene Feststoff wird abgetrennt. Das Material wird in Acetonitril umkristallisiert (unter Verwendung von Aktivkohle wird eine erste Ausbeute von 25,1 g mit einem Schmelzpunkt von 120-124 °C und eine zweite Ausbeute von 6,0 g mit einem Schmelzpunkt von 123-126 °C erhalten, was eine gesamte Ausbeute von 31,1 g (64%) der freien Base der Titel verbindung ergibt. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt analytisch reines 8-[4-[4-(l ,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion mit einem Schmelzpunkt von 124-126 °C.

Analyse für C2.H32N.jOoS:

errechnet: C, 65,42; H, 7,32; N, 12,72 gefunden: C, 65,45; H, 7,31 N, 12,75 NMR (CDCL3) : 1,60 (12H, m) ; 2,57 (4H, s) ; 2,62 (6H, m) ; 3,54 (4H, m); 3,79 (2H, m); 7,34 (2H, m); 7,81 (2H, m).

Ethanolischer Chlorwasserstoff (12,3 ml, 5,7 N) wird zu einer Suspension der freien Base (31 g) in heissem Isopropanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird gekühlt, und der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und in Vakuum bei 80 °C getrocknet, was 29,6 g 8-[4-[4-( 1,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 219-220 °C ergibt.

Analyse für C24H32N402S-HC1 errechnet: C, 60,43; H, 6,98; N, 11,75 gefunden: C, 60,57; H, 6,98; N, 11,75 NMR (DMSO-d6) 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, s); 3,40 (IOH, m); 4,05 (2H, d, 12.0Hz); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m); 12,15 (1H, bs)

Eine Probe der freien Base wird aus Acetonitril, welches ethanolischen Chlorwasserstoff enthält, auskristallisiert, wobei 8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspi-ro[4,5]decan-7,9-dion-dihydrochloriddihydrat mit einem Schmelzpunkt von 118-120 °C erhalten werden.

Analyse für C24H32N402S-2HC1-2H20 errechnet: C, 52,45; H, 6,97; N, 10,20 gefunden: C, 52,68; H, 6,91; N, 10,29 NMR (DMSO-dö) 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, s); 3,14 (4H, m); 3,58 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12.0HZ); 5,48 (4H, s); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m); 11,60 (1H, bs)

Methode B:

Eine Mischung von 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisothiazol (5,0 g, 0,0228 mol), 1,4-Dibromobutan (9,8 g, 0,0456 mol) und feingepulvertes wasserfreies Caliumcarbonat (7,9 g, 0,057 mol) wird in 100 ml Ethanol gerührt und unter Rückfluss während 16 h erwärmt. Die gekühlte Reaktionslösung wird filtriert, und das Filtrat wird in Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird unter Rückfluss mit 70 ml Isopropanol erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird etwa auf die Hälfte eingeengt und unter Kühlung werden 5,58 g (69,1 Ausbeute) 8-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniumspiro[4,5]decan-bromid erhalten, Schmelzpunkt 5 246,5-253 °C.

Analyse für ClsH2oBrN3S-l/4H20:

errechnet: C, 50,21; H, 5,76; N, 11,71; H20,1,26 gefunden: C, 50,04; H, 5,68; N, 11,60; H20,1,50 Eine Mischung von 3,3-Tetramethylenglutarimid (2,52 g, 10 0,0151 mol), 8-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniumspiro-[4,5]decan-bromid (5,34g, 0,0151 mol), gepulvertes Caliumcarbonat (2,4 g, 0,0173 mol) werden in 125 ml Toluol rückflussiert und während 24 h gerührt, filtriert und zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wird in kochendem Toluol aufgenommen 15 und mit heissem Ethan verdünnt. Die heisse Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gekühlt, wobei 4,46 g (67,2% Ausbeute) eines Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 109,5-120 °C erhalten werden. Die Umkristallisation aus Methanol ergibt 8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazin]-butyl]-8-azaspiro-20 [4,5]decan-7,9-dion als freie Base, Schmelzpunkt 127,5-130 °C.

Beispiel 4

8-[4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-aza-25 spiro[4,5]decan-7,9-dion

30

35

40

45

Die Umsetzung von 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion und 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisoxazol gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 und Umkristallisation der freien Base aus Isopropanol ergibt in 40%iger Ausbeute 8-[4-[4-(l,2-Benzi-soxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-hemihydrat, Schmelzpunkt 96-98 °C.

Analyse für C24H32N403-1/2H20 errechnet: C, 66,49; H, 7,68; N, 12,93; H20,2,08 gefunden: C, 66,59; H, 7,59; N, 12,87; H.0,2,38 NMR (CDC1,): 1.55 (12H, m); 2,41 (2H, m); 2,57 (4H, s); 2,60 (4H, m) ; 3,57 (4H, m); 3,89 (2H, m) ; 7,15 (1H, m); 7,41 (2H, m); 7,66 (1H, d, 8.0Hz)

Beispiel 5

3-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion

50

55

r\

N-(CH2)4-N^N

60

(a) Natriumsalz des 2,4-Thiazolidindion: 2,4-Thiazolidindion (11,71 g, 0,1 mol) und 100 ml 0,1 normales Natriumhydroxid (0,1 mol) werden vermischt und soweit als nötig erwärmt, um eine Lösung zu erzielen. Die Konzentration der Basislösung unter reduziertem Druck ergibt einen Halbfeststoff, welcher durch wiederholte Zerreibung mit Aceton und Entfernen des Lösungsmittels in Vakuum einen kristallinen 65 Feststoff ergibt. Dieses Material wird getrennt, mit Aceton gewaschen und bei 60 °C in Vakuum getrocknet, wobei 15,1 g (95% Ausbeute) des Natriumsalzes von 2,4-Thiazolidindion mit einem Schmelzpunkt von 225 °C (Zersetzung) erhalten werden.

11

656 617

(b) 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion: Das Natriumsalz von 2,4-Thiazolidindion (13,91 g, 0,1 mol) wird zu einer Lösung von 1,4-Dibrombutan (64,77 g, 0,3 mol) in 500 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Nach 16 h Rühren bei Zimmertemperatur wird die erhaltene klare Lösung in Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird im Chloroform aufgelöst, filtriert und in Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Die Destillation des Öls ergibt 20,62 g (81 % Ausbeute) 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit einem Siedepunkt von 105-115 °C bei 26,7 Pa.

(c)3-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl]butyl]-2,4-thia-zolidindion-dihydrochlorid Die Umsetzung von 3-(4-Brombutyl-(2,4-thiazolidindion mit 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisotiazol gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 und Umwandlung der freien Base zum Hydrochlorid in Acetonitril ergibt 45% Ausbeute von 3-[4-[4-(l ,2-Benzisothia-zol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion-dihydrochlo-rid mit einem Schmelzpunkt von 200-202 °C, aus Acetonitril. Analyse für C18H22Ni02S2-2HCl errechnet: C, 46,65; H, 5,22; N, 12,09 gefunden: C, 46,35; H, 5,31; N, 13,10 NMR (DMSO-d6): 1,70 (4H, m); 3,16 (4H, m); 3,54 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12,0Hz); 4,21 (2H, s); 7,51 (2H, m); 8,10 (2H, m); 1,55 (1H, bs).

Beispiel 6

3-[4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion n-(ch2)4-n n

(b) 3-(4-Brombutyl)-5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion Natriumsalz (3,83 g, 0,019 mol) in 180 ml Dimethylformamid werden langsam zu 1,4-Dibrombutan (12,84 g, 0,059 mol) in 20 ml Dimethylformamid 5 zugegeben. Die Mischung wird während 16 h bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, filtriert und das Filtrat wird eingeengt und destilliert, wobei 4,96 g (85% Ausbeute) 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidin-10 dion mit einem Schmelzpunkt von 122-126 °C bei 5,3 Pa erhalten werden.

(c) Hydrochlorid-hydrat der Titelverbindung Die Umsetzung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-15 thiazolidindionmit3-(l-Piperazinyl)-l,2 benzisothiazol und Umwandeln der freien Base zum Hydrochloridsalz gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt eine Ausbeute von 84% von 8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion-hydrochlorid-hydrat mit einem 20 Schmelzpunkt von 214 °C aus Ethanol.

Analyse für C22H->8N402S2-HC1-0,1 H>ö errechnet: C, 54,72; H, 6,10; N, 11,60; H2Ö, 0,37 gefunden: C, 54,40; H, 6,22; N, 11,40; H2Ö, 0,46 NMR (DMSO-d6): 1,74 (8H, m); 2,20 (4H, m); 3,15 (4H, m); 3,52 (6H, m); 4,05 (2H, d, 12,OHz); 7,49 (2H, m); 8,09 (2H, m); 11,60 (1H, bs)

25

Beispiel 8

30 8-[4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-6-thia-

8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion

35

Die Umsetzung von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisoxazol gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt 44% Ausbeute von 3-[4-[4-(l ,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 104,5-106,6 °C, aus Methanol.

Analyse für C18H-»N4Ö3S-1/4H20 errechnet: C, 57,05; H, 5,99; N, 14,79; H20,1,19 gefunden: C, 57,17; H, 5,98; N, 14,78; H.0,1,28 NMR (CDC13): 1,64 (4H, m); 2,42 (2H, t, 6,6Hz); 2,61 (4H, m); 3,58 (6H, m); 3,92 (2H, s); 7,42 (4H, m)

Beispiel 7

8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion

OU

(ch2)4-n

Umsetzung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thia-zolidindion mit 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisoxazol und 40 Umwandlung der freien Base zum Hydrochloridsalz gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt eine Ausbeute von 88% von 8-[4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-aza-spiro[4,4]nonan-7,9-dion-hydrochlorid-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 212-214 °C aus Isopropanol.

45 Analyse für C22H,8N403S-HCl-0,75 H2Ö

errechnet: C, 55,22; H, 6,42; N, 11,71; H2Ö, 2,82 gefunden: C, 54,92; H, 6,23; N, 11,51; H2Ö, 2,42 NMR (DMSO-d6): 1,75 (8H, m); 2,18 (4H, m); 3,34 (IOH, m); 4,07 (2H, d, 12.0HZ); 7,44 (3H, m); 7,98 (1H, m); 50 11,20 (lH,bs)

Beispiel 9

l-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4-me-thyl-4-propyl-2,6-piperidindion

55

(a) Natriumsalz von 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion erhalten gemäss Jones et al., in der vorher zitierten Literaturangabe (1,71 g, 0,01 mol) und 10 ml 1,0 normaler Natronlauge (0,01 mol) und soweit nötig zur Auflösung erwärmt. Die Einengung der basischen Lösung mit wiederholter Acetonzerreibung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergeben 1,66 g (86% Ausbeute) des Natriumsalzes von 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion mit einem Schmelzpunkt von 243-245 °C.

60

ch.

ch3ch2ch2

n-(ch2)4-

(a) N-(4-(Brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimid Eine Mischung von 3-Methyl-3-n-propylglutarimid (25 g, 0,15 mol) erhalten gemäss N. S. Benica et al., im obenerwähnten 65 Literaturzitat 1,4-Dibrombutan (33,5 g, 0,15 mol) und Natrium-carbonat (4,6 g, 0,29 mol) wird gerührt und rückflussiert während 16 h in 250 ml Acetonitril. Unlösliche Teile werden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird in Vakuum zu einem Öl

656 617

12

konzentriert. Die Destillation des zurückverbliebenen Öls ergibt 42,5 g (95%) N-(4-Brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutaridim als leicht gelbes Öl, Smp. 165-190 °C bei 2,0 Pa.

(b) Hydrochlorid der Titelverbindung Die Umsetzung von N-(4-Brombutyl)-3-methyl-3-n-propyl-glutarimid mit 3-(l-piperazinyl)-l ,2-benzisothiazol und Umwandlung der freien Base zum Hydrochloridsalz gemäss dem Verfahren von Beispiel 3 wird l-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4-methyl-4-propyl-2,6-piperidindion-hydrochlorid erhalten, Smp. 163-165 °C.

Analyse für C24H34N4OiS • HCl errechnet: C, 60,18; H, 7,37; N, 11,70 gefunden: C, 60,13; H, 7,46; N, 11,52 NMR (CDC13): 0,91 (3H, t, 6-OHz); 1,01 (3H, s); 1,29 (2H, m); 1,68 (2H, q, 6.8Hz); 1,85 (4H, m); 2,53 (4H, s); 3,25 (6H, m); 3,79 (2H, t, 6.9Hz); 4,08 (4H, m); 7,41 (2H, m); 7,84 (2H, m); 12,70 (1H, bs)

Beispiel 10

l-[4-[4-(l,2-BenzisothiazoI-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion

10

15

20

tur gerührt und dann in Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Material wird in Chloroform aufgelöst, filtriert und das Filtrat wird durch Destillation konzentriert und ergibt 11,4 g (93% Ausbeute) N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid.

(b) Hydrochlorid-hydrat der Titelverbindung Die Umsetzung von N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid und 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisothiazol und die Umwandlung der freien Base zum Hydrochloridsalz in Isopropanol gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt l-[4-[4-(l ,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-diethyl-2,6-piperazindion-hydrochlorid-hydrat, Smp. 179-183 °C, aus Acetonitril. Analyse für C24H34N40,S-HC1-0,25 H.O errechnet: C, 59,61; H, 7,40; N, 11,59 gefunden: C, 59,50; H, 7,24; N, 11,50 NMR (DMSO-d6): 0,79 (6H, t, 7,5Hz); 1,32 (4H, q, 7,5Hz); 1,60 (4H, m); 2,55 (4H, s); 3,44 (10H, m); 4,07 (2H, m); 7,52 (2H, m); 8,11 (2H, m); 11,78 (1H, bs)

Beispiel 12

4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-l-(4-fluor-phenyl)-l-butanon n-(ch2)4-n

25

Eine Mischung von N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid (4 g, 0,0145 mol), erhalten gemäss dem Verfahren des Beispiels 9,3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazol (3,18 g, 0,0145 mol) wasserfreies Caliumcarbonat (20,04 g, 0,145 mol) und Caliumiodid (0,25 g, 0,0015 mol) in 150 ml Acetonitril wird während 12 h gerührt und rückflussiert. Die Reaktionsmischung wird filtriert, in Vakuum konzentriert und das zurückbleibende Material wird mit Ether zerrieben. Die Kristallisation des erhaltenen festen Stoffes ergab eine Ausbeute von 64% von analytisch reinem l-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion. Smp. 146-147 °C.

Analyse für C22H30N4O2S errechnet: C, 63,74; H, 7,29; N, 13,52 gefunden: C, 63,78; H, 7,11; N, 13.71 NMR (CDCI3): 1,06 (6H, s); 1,56 (4H, m); 2,48 (4H, s); 2,60 (6H, m); 3,55 (4H, m); 3,80 (2H, t, 7,OHz); 7,38 (2H, m); 7,85 (2H, m)

Beispiel 11

l-[4-[4-( 1,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-diethyl-2,6-piperidindion

40

r c-(ch_),-n 2 3 v

\

N-t-

JÌ.

30

35

ch3ch2>

N-(CH2)4-N

(a) N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid Eine Lösung von 3,3-Diethylglutarimid (7,0 g, 0,041 mol) erhalten gemäss dem Verfahren von N. S. Benica et al., im obenerwähnten Literaturzitat und Natriumhydroxid (1,64 g, 0,041 mol) wird in 100 ml 70%igem Ethanol während 20 min erwärmt und gerührt. Die Einengung der Mischung in Vakuum ergibt ein festes Natriumsalz von 3,3-Diethylglutarimid, welches in 150 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 1,4-Dibrombutan (17,7 g, 0,082 mol) behandelt wird. Die erhaltene Mischung wird anschliessend während 48 h bei Zimmertempera-

(a) 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-l ,3-dioxan Wie in Chem. Abs. 63,9959b (1965) beschrieben, wird eine Mischung von 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (20 g), Ethylengly-kol (6,9 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,05 g) in 50 ml Benzol während 30 h rückflussiert, und das entstehende Wasser wird entfernt. Die Konzentration der Reaktionsmischung in Vakuum ergibt 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxan.

(b) Hydrochlorid der Titelverbindung Eine Mischung von2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxan (4,31 g, 0,0176 mol), 3-(l-Piperazinyl-l ,2-benzisothiazol (3,86 g, 0,0176 mol) gepulvertem Caliumcarbonat (2,43 g, 0,0176 mol) und Caliumiodid (0,88 g, 0,0053 mol) in 180 ml trockenem Acetonitril wird während 20 h rückflussiert. Die 45 Reaktionsmischung wird filtriert, in Vakuum konzentriert und das zurückbleibende Öl wird in Chloroform aufgelöst und filtriert. Die Konzentration des Filtrâtes ergibt einen öligen Rückstand, welcher in 100 ml Ethanol das 10 ml 3 n Salzsäure enthält, aufgenommen und anschliessend während 15 min rückflussiert. 50 Zur gekühlten Mischung wird Acetonitril gegeben und der feste Bestandteil abgetrennt, 3,3 g Smp. 248-250 °C. Die Kristallisation dieses Materials aus Ethanol ergibt analytisch reines 4-[4-(l,2-BenzisothiazoI-3-yl)-l-piperazinyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butan-hydrochlorid, Smp. 251-254 °C.

Analyse für C21H22FN3OS-HCl errechnet: C, 60,06; H, 5,52; N, 10,01 gefunden: C, 59,70; H, 5,47; N, 9,78 NMR (DMSO-d6) : 2,12 (2H, m) ; 3,25 (6H, m) ; 3,56 (4H, m) ; 4,06 (2H, d, 12.0Hz); 7,41 (4H, m); 8,08 (4H, m); 11,60 (1H, bs)

55

60

65

Beispiel 13

a-[3-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propyl]-4-fluorphenylmethanol ch-(ch2)3-n

' "TT

Y_/ l

13

656 617

Natriumborhydrid (1,0 g, 0,026 mol) wird portionenweise zu einer gerührten Suspension von 4-[4-(l ,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-hydrochlorid (3,34 g, 0,008 mol) in 150 ml absolutem Ethanol zugegeben. Die Mischung wird während 20 h gerührt, mit ethanolischer Salzsäure angesäuert, für weitere 2 h gerührt und in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt, und anschliessend wird die Chloroformphase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und zurück bleiben 2,31 g (69 % Ausbeute der Titelverbindung) als freie Base. Die freie Base wird zum Hydrochlorid in Ethanol mit ethanolischem Chlorwasserstoff, wobei a-[3-[4-(l,2-Benzisothi azol-3-yl)-l-piperazinyl]propyl]-4-fluorphenylmethanol-hydrochlorid erhalten wird, Smp. 200-202 °C.

Analyse für C21H24FN3OS-HCl errechnet: C, 59,78; H, 5,97; N, 9,96 gefunden: C, 59,34; H, 5,95; N, 9,82 NMR (DMSO-d6): 1,70 (4H, m); 3,40 (8H, m); 4,05 (2H, d, 12.0Hz); 4,59 (1H, m); 5,30 (1H, bs); 7,35 (6H, m); 8,10 (2H, m); 11,20 (1H, bs)

Beispiel 14

4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]-l-(4-fluor-phenyl)-l-butanon

Analyse für CnH,4FN302 errechnet: C, 68,28; H, 6,55; N, 11,38 gefunden: C, 68,13; H, 6,56; N, 11,43 NMR (CDClj) : 1,79 (4H, m) ; 2,60 (6H, m) ; 3,64 (4H, m) ; s 4,68 (lH,m); 7,22 (8H,m)

Beispiel 16

8-[4-[4-(i,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion

(ch2)3-n

15

n-(ch2)4-n

20

25

30

Die Reaktion 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-l ,3-dio-xan mit 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisoxazol gemäss dem Verfahren von Beispiel 12 und die anschliessende Umwandlung der freien Base zum Hydrochloridsalz ergibt in 25 %iger Ausbeute 4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-hydrochlorid, Smp. 260-262 °C aus Methanol (25% Ausbeute).

Analyse für C2iH22FN302-HC1 errechnet: C, 62,46; H, 5,75; N, 10,41 gefunden: C, 62,18; H, 5,59; N, 10,50 NMR (DMSO-d6): 2,11 (2H, m);2,56 (2H, m); 3,40 (8H, m); 4,12 (2H, m); 7,33 (5H, m); 7,60 (1H, m); 8,06 (2H, m); 11,20 (1H, bs)

Beispiel 15

a-[3-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]propyl]-4-fluor-phenylmethanol ch-(ch2)3-n

Die Umsetzung von 4-[4-(l ,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazi-nyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-hydrochlorid (2,0 g,

0,005 mol) mit Natriumborhydrid (0,57 g, 0,015 mol) in 200 ml absolutem Ethanol wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 13 durchgeführt. Der nach der Konzentration der angesäuerten Mischung erhaltene Rückstand wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, in Vakuum konzentriert und mit Ether zerrieben, wobei 1,2 g des freien Basenproduktes erhalten werden. Die Kristallisation dieses Materials aus Ethanol ergibt analytisch reines a-[3-[4-(l ,2-Benzi-soxazol-3-yl)-l-piperazinyl]propyl]-4-fluorphenylmethanol, Smp. 142,5-143,5 °C.

(a) 3-(l-piperazinyl)-2,l-benzisothiazol Eine Mischung von 3-Chlor-2,l-benzisothiazol (4,79 g, 0,028 mol) erhalten gemäss Albert et al., «J. Het. Chem.», 15, S. 529 (1978) und Piperazin (36,2 g, 0,42 mol) wird während 18 h in einem geschlossenen Reaktor auf 120 °C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in 400 ml Wasser aufgelöst, und die wässrige Lösung wird mit Ether und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 5,67 g (90%) 3-(l-piperazinyl)-2,l-benzisothiazol als freie Base erhalten wird.

Eine Probe der freien Base wird in das entsprechende Hydrochlorid mittels Ethanol mit ethanolischem Chlorwasserstoff übergeführt, wobei analytisch reines 3-(l-Piperazinyl)-2,l-benzisothiazol-dihydrochlorid, Smp. 274-276 °C (Zers.) entsteht.

35

(b) Dihydrochlorid-dihydrat der Titelverbindung Eine Mischung von 3-(l-Piperazinyl)-2,l-benzisothiazol (4,0 g, 0,018 mol) und 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (5,5 g, 0,018 mol), wasserfreies Caliumcarbonat (4,98 g, 40 0,036 mol) und Caliumiodid (0,83 g, 0,005 mol) in 100 ml Acetonitril wird während 20 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, in Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Ether zerrieben, wobei 7,38 g (93% Ausbeute) der Titelverbindung als freie Base erhalten wird. Die 45 Umwandlung der freien Base in das entsprechende Hydrochloridsalz in Ethanol mit ethanolischem Chlorwasserstoff und Kristallisation aus Ethanol ergibt 5,34 g (57% Ausbeute) des analytisch reinen 8-[4-[4-(2,l-Benzisothiazol-3-yl)-l-piper-azinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-dihydrochlorid-50 hemihydrat, Smp. 225-227 °C (Zers.)

Analyse für C24H32N402S-2HC1-0,5H20 errechnet: C, 55,17; H, 6,76; N, 10,73 gefunden: C, 55,55; H, 6,84; N, 10,97 NMR (DMSO-d6) : 1,52 (12H, m); 2,63 (4H,s); 3,57 55 (12H, m); 7,05 (1H, m); 7,46 (2H, m); 7,90 (1H, d, 8.0Hz); 9,35 (2H, bs)

60

65

Beispiel 17

-[4-[4-(6-Chlor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion

N-(CH2)4-N

/\

' Cl

656 617 14

(a) 3-(l-Piperazinyl)-6-chlor-l ,2-benzisoxazol Salz übergeführt und aus Ethanol kristallisiert wird. Das Salz wird

Eine Mischung von 3,6-Dichlor-l ,2-benzisoxazol und Pipera- im Wasser aufgenommen und mit Ammoniak in die freie Base zin werden gemäss dem Verfahren des Beispiels 2 umgesetzt. Das übergeführt, und diese wurde aus Isopropanol kristallisiert, 3-(l-Piperazinyl)-6-chlor-l,2-benzisoxazol-Zwischenprodukt wobei 0,3 g (10% Ausbeute) des analytisch reinen 8-[4-[4-(6-wird in 79%iger Ausbeute isoliert und ohne weitere Reinigung 5 Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-a7aspiro-verwendet. [4,5]decan-7,9-dion, Smp. 127,5-128,5 °C erhalten wurden.

Analyse für C24H31CIN4O3 (b) Titelverbindung errechnet: C, 62,81; H, 6,81; N, 12,21

die Umsetzung von 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan- gefunden: C, 62,73; H, 6,83; N, 12,35

7,9-dion (2,03 g, 0,067 mol) und3-(l-Piperazinyl)-6-l,2-benziso- 10 NMR (DMSO-d6): 1,48 (12H, m); 2,32 (2H, m); 2,60 (4H, s); xazol (1,6 g, 0,067 mol) gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 3,40 (10H, m); 7,30 (1H, dd, 8,0,1.8Hz); 7,74 (1H, d, 1.8Hz); ergibt die rohe Base, welche in das entsprechende Hydrochlorid- 7,98 (1H, d, 8.0Hz)

M

Claims

656 617

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindunsen der Formel

/~\

R-N N -

v_y N

worin R einer der folgenden Reste bedeutet:

0

N-(O^n-

Ca)

n-(ch ) -2. n

<

o n-(ch0) -2 n

(c)

n-(ch)-, 2. n c-(ch2)3-

10

15

(b)

(d)

(e)

ch-(ch2)3- (f)

wobei n 3 oder 4 bedeutet, R! und R2 unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Y Sauerstoff oder Schwefel sind und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R für den Rest (a) steht oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

3.8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion oder dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 2.

4.8-[4-[4-(l ,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion oder dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 2.
5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R für den Rest

(b) steht oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
6. l-[4-[4-(l ,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4-methyl-4-propyl-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 5.
7. l-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 5.
8. l-[4-[4-(l ,2-Benzisothiazol-3-yI)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-diethyl-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch annehm-

20 bare Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 5.
9. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R für den Rest

(c) steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindungen.
10.3-[4-[4-(l ,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-additionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 9.
11.3-[4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 9.
12. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R für den Rest

(d) steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindungen.
13.8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 12.
14.8-[4-[4-(l,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 12.
15. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R den Rest (e) bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindungen.
16.4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-l-(4-fluor-phenyl)-l-butanon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 15.
17.4-[4-(l ,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]-l-(4-fIuor-phenyl)-l-butanon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure additionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 15.
18. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R den Rest (f) bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindungen.
19. a[3-[4-(l ,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propyl]-4-fluorphenylmethanol oder ein pharmazeutisch annehmbares

55 Säureadditionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 18.
20. a-[3-[4-(l ,2-Benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]propyl]-4-fluorphenylmethanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch

6018.
21.8-[4-[4-(6-Chlor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]bu-tyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 2.

65 22.8-[4-[4-( 1,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Forme

25

30

35

40

45

50

3

656 617

r-n n

W l worin R die Reste

N-(CH2)n-

N-(CH2)n-

N-(CH_) -

z n
I .N-lCH2>

S-(

(I)

(a)

(b)

(c)

gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
24. Verfahren gemäss Anspruch 23 zur Herstellung von 8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-

5 [4,5]decan-7,9-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von 3-(l-Piperazinyl)-l ,2-benzisothiazol, 8-(4-Brombu-tyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion und einer Base in einem inerten Lösungsmittel zur basischen Verbindung 8-[4-[4-(l ,2-Benzi-sothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-10 dion umsetzt, welche gegebenenfalls in ihr Hydrochlorid oder in ihr Dihydrochloriddihydrat umgewandelt wird.
25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Y und Z wie im Anspruch 23 definiert sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalimetallsalz eines Imids der Formel

(d)

20

25

30

35

40

45

(IVa)

(IVb)

(IVc)

wobei n 3 oder 4 ist, R! und R2 unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 C-Atomen sind, Y Sauerstoff oder Schwefel, Z Wasserstoff oder Halogen bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imido-Derivat der Formel

N-H

(IVd)

50 worin Rx und R2 unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten, mit einer Verbindung der Formel

R-X

(II)

worin R die obige Bedeutung besitzt und X den Säurerest einer reaktiven Estergruppe bedeutet mit einer Verbindung der Formel

(III)

worin Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I

55

/~A X'iCa2}n\JFl

M
\.

(V)

worin n 3 oder 4 ist und X den Säurerest einer reaktiven 60 Estergruppe darstellt, oder falls n 4 ist, mit einer Verbindung der Formel

65

r-

r~\

1_/w

(V')

656 617

4

io worin Xe ein Anion ist, wobei in den Formeln (V) und (V') Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, oder unmittelbar die Imide der Formeln (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd) mit einer Verbindung der Formel V oder V' in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
26. Verfahren zur Herstellung von 8-[4-[4-(l,2-Benzisothi-azol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung von 3-(l-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol, 1,4-Dibrombutan und einer Base in einem inerten Lösungsmittel zu 8-(l ,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]-decan-bromid umsetzt, welches weiter mit 8-Azaspiro[4,5]decan-7,9-dion in einem inerten Lösungs- 15 mittel in Gegenwart einer Base zur Titelverbindung 8-[4-[4-(l ,2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion als freie Base umgesetzt wird.
27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Y und Z wie im Anspruch 23 definiert sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(VHId)

worin Ri und R2 unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten mit einer Verbindung der Formel h_n-(ch_) ~n

2 Z Ti

20

R-N NH

v_y

(VI)

25

worin R wie im Anspruch 23 definiert ist mit einer Verbindung der Formel worin n 3 oder 4 ist, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
29. Piperazin-Derivate der Formel III, wie im Anspruch 23 angegeben, worin Y Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstof] oder Halogen sind, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 23.
30.3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazol gemäss Anspruch29 als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 24
31.3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisoxazol gemäss Anspruch 29 als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 23

30

halo worin halo Halogen bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon überführt.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R, Y und Z wie im Anspruch 23 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anhydrid der Formel

(VII) Diese Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, welche therapeutische und biolo-35 gisch aktive Eigenschaften aufweisen sowie Verfahren zu deren Herstellung. Umfasst wird ebenfalls 8-[4-[4-(2,l-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dionund seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Wu, US-PS 3 398151, Wu et al., US-PS 3 717 634 bzw. die 40 entsprechenden Wu, et al., Publicationen in «J. Med. Chem., 12 S. 876-881 (1969), 15, S. 447-479 (1972) beschreiben verschiedene psychotrope Azaspiro[4.5]decandion- und Dialkylglutari-mid-Verbindungen die der folgenden Formel I ähnlich sind:

(Villa)

45

50

/ V

-Alkylen—N N-B

(1)

r r„

<

55

(VHIb)

worin R1 und R2 Alkyl oder unter Bildung einer-(CH2)4- oder -(CH2)5- und B unter anderem für Phenyl und verschiedene, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste steht:

N=\

N—$

/

!

O

1

ö /

(Ville) 65

Casten et al., US-PS 4182 763 betrifft die anxiolytische Verwen-60 dung der Verbindung (4), welche in der biologischen Literatur ali «Buspiron» bekannt ist.

o

/ \ N-(CH_),-N

5

656 617

Benica et al., «J. Am. Pharmaceutical Association», S. 451-456 (1950) beschreibt 3,3-Dialkylglutarimide, worin R1 Ci_4-Alkyl und R2 ein Wasserstoff oder CM-Alkyl bedeutet, wie in Formel (3) angegeben, wobei der Mangel an ausgeprägten biologischen Eigenschaften dargelegt wird.

/\

R-N N

N

worin R eine der Reste

N-R

(3) io

Thiazolidindione sind aus dem Stand der Technik bekannt. Zum Beispiel Jones et al., «J. Chem. Soc., London», S. 91-92 (1946) bezieht sich auf 5,5-Dialkyl-2,4-thiazolidindionbarbitur-säureanaloge und offenbart, dass ein 5-Spirocyclohexyl-2,4-thia-zolidindion (4) eine narkotische und analgetische Wirkung in Mäusen hat.

r

(4)

T

0

15

20

25

N-(CH2>n-

(a)

n-(ch_) -z n

(b)

Verschiedene Typen der 1,4-substituierten Piperazinderivate sind bekannt aus dem Stand der Technik, wie durch die folgenden Literaturzitate illustriert wird.

GB 2 023 594A offenbart l-(R-Alkyl)-4-(3-trifluormethyl-thiophenyl)piperazine, die nützlich für die Behandlung von Angst- und Depressionszuständen sind und die allgemeine Formel

30

35

R-(cH2)n—N

N

\_/

SCF

n-(ch)-2. n

(c)

n-(ch)-z n

(d)

3 (5)

O

aufweisen, worin n 1-3 ist und R unter anderem Heterocyclen, wie z.B.

2 m r\

40

45

x

N -

0

c-(ch2)3-

ch-(ch2) 3-

(e)

(f)

worin m 0 darstellt oder 1 ist und X die Bedeutung Schwefel oder Sauerstoff, Imino, Alkylimino oder Methylen hat.

Rojsner et al., «Cellect. Czech. Chem. Commun., 40 (4) S. 1218-1230 (1975) beschreibt unter anderem Butyrophenonde-rivate der Formel (6) als Teil einer Studie, die die Beziehung psychotrope Struktur-Aktivität betrifft.

50

^C-ich^-n

/

Ï

V

A

N

/

XD<6)

Keines der oben angegebenen Literaturzitate offenbart oder schlägt die 1,2-Benzisothiazol- oder 1,2-Benzisoxazolpiperazin-derivate der vorliegenden Erfindung vor.