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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzisothiazol- und Benzisoxazol-piperazinderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher R eine Gruppe der allgemeinen Formeln :
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darstellt, worin n für 3 oder 4 steht, Rf und R2 unabhängig voneinander jeweils Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatmen bedeuten, Y für Sauerstoff oder Schwefel und Z für Wasserstoff oder Halogen stehen, und von deren pharmazeutisch zulässigen, nichttoxischen Säureadditionssalzen.
Bei den neuen Verbindungen handelt es sich folglich um disubstituierte N, N-Piperazinylderivate, in welchen der eine Substituent Benzisothiazol-3-yl oder Benzisoxazol-3-yl und der andere ein an Heterocyclen wie Azaspiro [4, 5] decandion, Dialkylglutarimid, Thiazolidindion und Spirocyclopentylthiazolidindion oder Butyrophenon-ähnliche Gruppen gebundenes Alkylen ist. Die neuen Verbindungen haben psychotrope Eigenschaften und 8- {4- [4- (l, 2-Benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]- butyl}-8-azaspiro [4, 5] decan-7, 9-dion ist ein typischer Vertreter, der selektive antipsychotische Wirksamkeit aufweist.
Die Bezeichnung der Substituenten ist wie folgt :
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Casten, et al., US-PS Nr. 4, 182, 763 beschreibt die anxiolytische Verwendung der Verbindung (4), welche in der biologischen Literatur als Buspiron
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beschrieben wird.
Benica, et al., J. Am. Pharmaceutical Association, 451-456 (1950) beschreibt 3, 3-Dialkylglut-
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Thiazolidindione sind bekannt. Beispielsweise beschreiben Jones et al., J. Chem. Soc., London, 91-92 (1946) 5, 5-Dialkyl-2, 4-thiazolidindion-barbitursäure-Analoga und geben an, dass ein 5-Spirocyclohexyl-2, 4-thiazolidindion (4) Narkose und Analgesie bei der Maus erzeugt.
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in den folgenden Literaturstellen beschrieben wird :
GB-PS Nr. 2, 023, 594A beschreibt 1- (R-Alkyl) -4- (3-trifluormethy lthiophenyl) piperazin, die zur Behandlung von Angstzuständen und Depresssionen geeignet sind und die allgemeine Formel :
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aufweisen, in welcher Formel n für 1 bis 3 steht und R unter anderem Heterocyclen wie
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in welchen m für Null oder 1 steht und X für -S-, -0-, Imino, Alkyl-imino oder Methylen steht, darstellt.
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Rojsner, et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 40 (4) 1218-1230 (1975) beschreiben unter anderem Butyrophenonderivate der Formel (6) als Teil einer psychotropen Struktur-Wirksamkeit- - Beziehungs-Studie.
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Keines der obgenannten Literaturzitate offenbart 1, 2-Benzisothiazol- oder 1, 2-Benzisoxazol- piperazin-derivate.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Imidoylverbindung der allgemeinen Formel : Imid-A, (II) in welcher A die Gruppe der allgemeinen Formel (CH.)-X, worin n für 3 oder 4 steht und X den Säurerest einer reaktiven Estergruppierung bedeutet, darstellt und Imid eine Gruppe der allgemeinen Formeln :
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worin R. und R2 unabhängig voneinander jeweils Niederalkyl bedeuten, darstellt, oder die Verbindung
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in welcher X den Säurerest einer reaktiven Estergruppierung, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher Y für Sauerstoff oder Schwefel und Z für Wasserstoff oder Halogen stehen, in einem inerten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base bei einer geeigneten Temperatur über einen solchen Zeitraum umsetzt, der ausreicht, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worauf man gewünschtenfalls die Verbindung
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zwecks Herstellung der Verbindung der Formel
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reduziert, oder b) eine Imidoylverbindung der allgemeinen Formel : Imid-M, (IV) in welcher M ein Alkalimetall ist und Imid eine Gruppe der allgemeinen Formeln :
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worin R und R2 unabhängig voneinander jeweils Niederalkyl bedeuten, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln :
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in welcher X den Säurerest einer reaktiven Estergruppierung bedeutet, n für 3 oder 4 steht, Y für Sauerstoff oder Schwefel und Z für Wasserstoff oder Halogen stehen, in einem inerten Reaktionsmedium bei einer geeigneten Temperatur über einen solchen Zeitraum umsetzt, der ausreicht, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten oder alternativ ohne Vorbildung des Alkalimetallsalzes der allgemeinen Formel (IV) das entsprechende Imid mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) oder (V') in einem inerten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base bei einer geeigneten Temperatur über einen solchen Zeitraum umsetzt, der ausreicht, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Imid eine Gruppe der allgemeinen Formeln :
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worin R1 1 und R2 2 unabhängig voneinander jeweils Niederalkyl darstellen und n für 3 oder 4 steht, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher Y für Sauerstoff oder Schwefel und Z für Wasserstoff oder Halogen stehen, in einem inerten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base bei einer geeigneten Temperatur über einen Zeitraum, der ausreicht, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, umsetzt oder d) ein Anhydrid der allgemeinen Formeln :
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in welchen R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils Niederalkyl bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher n für 3 oder 4 steht, Y für Sauerstoff oder Schwefel und Z für Wasserstoff oder Halogen stehen, in einem inerten Reaktionslösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur über einen Zeitraum, der ausreicht, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, umsetzt und/oder gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch zulässiges nichttoxisches Säureadditionssalz hievon überführt.
Der hier verwendete Ausdruck Halogen steht für Fluor, Jod und vorzugsweise Chlor und Brom und der Ausdruck "Niederalkyl" sowohl für gerad- als auch für verzweigtkettige Kohlenstoffwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diese Reste sind Kohlenstoffketten, die Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl und 2-Methylpropyl sein können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Säureadditionssalze sind jene, in welchen das Anion nicht wesentlich zu der Toxizität oder pharmakologischen Wirksamkeit des Salzes beiträgt und als solche sind sie die pharmakologischen Äquivalente der Basen der allgemeinen Formel (I). Für die medizinische Verwendung werden sie im allgemeinen bevorzugt. Manchmal haben sie physikalische Eigenschaften, welche sie für die pharmazeutische Verarbeitung in höherem Masse erwünscht machen, wie Löslichkeit, Mangel an Hygroskopizität, Komprimierbarkeit in Hinsicht auf die Herstellung von Tabletten und Verträglichkeit mit andern Bestandteilen, mit welchen zusammen die Substanz für pharmazeutische Zwecke verwendet werden kann.
Die Salze werden routinemässig hergestellt durch
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Mischen einer Base der allgemeinen Formel (I) mit der gewählten Säure, vorzugsweise durch Kontakt in Lösung unter Verwendung eines Überschusses an üblicherweise verwendeten inerten Lösungsmitteln wie Wasser, Äther, Benzol, Äthanol, Äthylacetat und vorzugsweise Acetonitril. Sie können auch hergestellt werden durch Metathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz unter Bedingungen, unter welchen das Anion des einen Salzes der Substanz der allgemeinen Formel (I) durch ein anderes Anion ersetzt wird unter Bedingungen, welche die Trennung der gewünschten Gattung erlauben, wie beispielsweise durch Ausfällen aus der Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Eluieren aus oder Zurückhaltung auf einem Ionenaustauscherharz.
Zum Zweck der Salzbildung der Substanzen der allgemeinen Formel (I) mit pharmazeutisch zulässigen Säuren dienen Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isethionsäure, Palmitinsäure, Heptansäure u. a.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach Verfahren erhalten, welche die Alkylierung von Piperazinyl- oder "Imid"-Zwischenprodukten umfassen und den von Wu et al., obige Patente, beschriebenen Verfahren analog sind. Diese Methoden werden im folgenden für die Herstellung einer bevorzugten Verbindung der allgemeinen Formel (I) (R = a, n = 4, Y = S, Z = H), 8- {4- [4- (l, 2-Benzothiazol-3-yl)-l-piperazinyl] butylt-8-azaspi- ro[4. 5]decan-7, 9-dion (Ia1) :
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beschrieben.
Methode A
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Methode B
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Methode C
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Methode D
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In dem obigen Reaktionsschema bedeutet "M" ein Alkalimetall, und das angegebene spezifische Halogen ist nur ein Beispiel für andere geeignete Glieder der Halogengruppe (z.
B. Chlor, Brom, Jod), sowie für andere geeignete Verdrängungsgruppen wie beispielsweise Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat u. dgl.
Die Methoden a) und c) werden herkömmlicherweise durchgeführt unter Reaktionsbedingungen, die bei der Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen angewendet werden. So werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten durch Umsetzung von
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Zu geeigneten anorganischen und organischen Basen zum Binden der Säuren gehören tertiäre Amine, Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride, wobei Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind. Der hier verwendete Ausdruck "inertes Reaktionsmedium" bezieht sich auf jedes beliebige protische oder aprotische Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, welches an der Reaktion nicht im wesentlichen Ausmass teilnimmt. In dieser Hinsicht ist Acetonitril ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel, wobei die Reaktion zweckmässigerweise bei Rückflusstemperatur durchgeführt wird. Zufriedenstellende Ausbeuten der erfindungsgemäss herzustellenden Verbindungen werden mit Reaktionszeiten im Bereich von etwa 2 bis 24 h erhalten.
Produkte der allge-
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wie Chromatographie unter Verwendung von Silikagelsäulen mit Mischungen von Chloroform und Alkanolen wie Methanol und Äthanol als Eluierungsmittel gereinigt werden.
Methode b) beschreibt eine Modifikation dieses Verfahrens gemäss der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R die Gruppe "a, b, c und d" darstellt, bei welcher ein Aikalimetallsalz eines Imid-Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (IV) alkyliert wird. Bei der Durchführung dieser Reaktion werden Standard-Laboratoriumsverfahren angewendet wie beispielsweise jene, die bei der Alkylierungsstufe der Gabriel-Synthese (S. Gabriel, Ber. 20,2224, 1887) verwendet werden. Im vorliegenden Falle werden beispielsweise die Reaktionskomponenten in einem inerten Reaktionsmedium bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 200 C vereinigt.
Zur Durchführung der Reaktion sind Toluol und Xylol besonders bevorzugte Lösungsmittel, jedoch können auch andere Lösungsmittel, die die Reaktion oder die Reaktionskomponenten nicht nachteilig beeinflussen, verwendet werden. In dieser Hinsicht sind Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril, n-Butanol u. dgl. geeignet. Im allgemeinen werden die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel (IV) hergestellt, indem der entsprechende Imid-Vorläufer mit einem Alkalihydrid wie Natriumhydrid, einem Alkalialkoholat wie Natriumäthoxyd, einem Alkaliamid wie Natriumamid, einer Alkalibase wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, einem Alkali-
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carbonat wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird.
Es ist nicht notwendig, die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel (IV) vorzubilden, und der Imid-Vorläufer und das Piperazinyl-alkylierungsmittel (V) oder (V) können zweckmässigerweise in einem inerten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, vereinigt werden.
Piperazinyl-benzisothiazol und Benzisoxazol-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (III) werden durch Umsetzung von 3-Chlor-6-Z-1, 2-benzisothiazol oder 3-Chlor-6-Z-1, 2-benz- isoxazol mit überschüssigem Piperazin bei erhöhter Temperatur erhalten. Beispielsweise wird das Ausgangsmaterial 3-Chlor-1, 2-benzisothiazol hergestellt durch 4 h dauernde Behandlung von 1, 2-Benzisothiazol-3 (2H) on mit Phosphorpentachlorid bei 100 bis 140 C. Eine ähnliche Umwandlung von 1, 2-Benzisoxazol-3-on zu 3-Chlor-1, 2-benzisoxazol wird mit Phosphoroxychlorid/Triäthylamin gemäss dem Verfahren von H. Boshagen, Ber. 100,3326 (1967) durchgeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind brauchbare pharmakologische Mittel mit psychotropen Eigenschaften. In dieser Hinsicht weisen sie eine selektive Zentralnervensystem- - Wirksamkeit bei nichttoxischen Dosen auf und sind als neuroleptische (antipsychotische) Mittel von besonderem Interesse. Wie bei andern bekannten Antipsychotika rufen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Standardpharmakologischen Testsystemen in vivo und in vitro verschiedene Reaktionen hervor, von welchen bekannt ist, dass sie mit der Entspannung von Angstzuständen und Symptomen von akuter und chronischer Psychose beim Menschen übereinstimmen.
Die folgenden Ausführungen erläutern derartige in vivo-Testsysteme, die verwendet werden, um ein psychotropes Mittel zu klassifizieren und von einem nicht-spezifischen CNS-Beruhigungsmittel zu unterscheiden, und bestimmen potentielle Belastungen durch Nebenwirkungen (z. B. kataleptische Wirksamkeit).
Hinsichtlich der letzteren ist es bekannt, dass antipsychotische Mittel als Klasse Beruhigung und extrapyramidale Reaktionen wie beispielsweise akute Torsions-dystonie, Akathiasis, Parkinsonismus, langsame Dyskinesie und autonome Nervensystemwirkungen erzeugen.
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Verhaltenstest <SEP> Literaturstellen
<tb> Unterdrückung <SEP> von <SEP> abhängigen <SEP> Albert, <SEP> Pharmacologist, <SEP> 4, <SEP> 152 <SEP> (1962) <SEP> ;
<tb> Vermeidungsreaktionen <SEP> (CAR) <SEP> Wu <SEP> et <SEP> al., <SEP> J. <SEP> Med. <SEP> Chem., <SEP> 12,876-881
<tb> (1969).
<tb>
Katalepsie <SEP> Costal, <SEP> et <SEP> al., <SEP> Psychopharmacologia, <SEP>
<tb> 34,233-241 <SEP> (1974) <SEP> ; <SEP> Berkson, <SEP> J. <SEP> Amer.
<tb>
Statist. <SEP> Assoc., <SEP> 48,565-599 <SEP> (1953).
<tb>
Kampfmäuse <SEP> Tedeschi, <SEP> et <SEP> al., <SEP> J. <SEP> Pharmacol. <SEP> Expt. <SEP>
<tb>
Therap. <SEP> 125,28 <SEP> (1959).
<tb>
Rotarod <SEP> Kinnard, <SEP> et <SEP> al., <SEP> J. <SEP> Pharmacol. <SEP> Expt. <SEP>
<tb>
Therap., <SEP> 121,354 <SEP> (1957).
<tb>
Apomorphin-Stereotypie <SEP> Jannsen, <SEP> et <SEP> al., <SEP> Arzneimittel. <SEP> Forsch.,
<tb> 17, <SEP> 841 <SEP> (1966).
<tb>
Als weitere Anzeige der psychotropen Wirksamkeit und Spezifität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen kann die in vitro - Zentralnervensystem-Rezeptorbinde-Methodologie gemäss dem Stand der Technik angewendet werden. Es wurden bestimmte Verbindungen (im allgemeinen als Liganden bezeichnet) identifiziert, welche sich vorzugsweise mit hoher Affinität an spezifische Seiten im Gehirngewebe, die die psychotrope Wirksamkeit oder das psychotrope Potential für Nebenwirkungen behandeln, binden. Es wird angenommen, dass die Hemmung der Bindung der durch Übertragung markierten Liganden (radiolabeled ligand binding) an diese Seiten mit spezifischer hoher Affinität ein Mass für die Fähigkeit einer Verbindung ist, eine entsprechende Zentralnervensystem-
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funktion zu beeinflussen oder Nebenwirkungen in vivo zu bewirken.
Dieses Prinzip wird in den folgenden Versuchen angewendet, welche beispielsweise angeführt werden.
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<tb>
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Rezeptorbindeversuch <SEP> Literaturstelle
<tb> Dopamin <SEP> Burt, <SEP> et <SEP> al., <SEP> Molec. <SEP> Pharmacol., <SEP> 12,800
<tb> (1976) <SEP> ; <SEP> Science, <SEP> 196,326 <SEP> (1977) <SEP> ;
<tb> Creese, <SEP> et <SEP> al., <SEP> Science, <SEP> 192,481 <SEP> (1976).
<tb>
Cholinergin <SEP> Yamamura, <SEP> et <SEP> al., <SEP> Proc. <SEP> Natn. <SEP> Acad. <SEP> Sci.
<tb>
USA <SEP> 71, <SEP> 1725 <SEP> (1974).
<tb>
Alpha-Rezeptor <SEP> Crews, <SEP> et <SEP> al., <SEP> Science <SEP> 202 <SEP> : <SEP> 322 <SEP> (1978) <SEP> ;
<tb> Rosenblatt, <SEP> et <SEP> al., <SEP> Brain <SEP> Res. <SEP> 160 <SEP> : <SEP> 186
<tb> (1979) <SEP> ; <SEP> U'Prichard, <SEP> et <SEP> al., <SEP> Science <SEP> 199 <SEP> : <SEP>
<tb> 197 <SEP> (1978) <SEP> ; <SEP> U'Prichard, <SEP> et <SEP> al., <SEP> Molec.
<tb>
Pharmacol. <SEP> 13 <SEP> : <SEP> 454 <SEP> (1977).
<tb>
Serotonin <SEP> Typ <SEP> 2 <SEP> Peroutka <SEP> and <SEP> Snyder, <SEP> Molec. <SEP> Pharmacol.
<tb>
16 <SEP> : <SEP> 687 <SEP> (1979).
<tb>
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weisen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein vielversprechendes antipsychotisches Potential auf, indem sie beim CAR-Test relativ wirksam sind und orale ED g g-Werte < 100 mg/kg Körpergewicht und IC50 -Werte von < 1000 Nanomolar in dem H-Spiperon-Dopamin-Rezeptorbindeversuch aufweisen. Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit in dem CAR-Test und Spiperon-Versuch für das antipsychotische. Potential beim Menschen vorhersagend ist.
In Hinsicht auf die selektive antipsychotische Wirksamkeit weisen bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen eine merkliche Dopamin-Rezeptor-Bindungsaktivität auf und drücken das CAR bei Ratten unter kataleptische Dosen herab.
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genische Wirksamkeit bei der Ratte bei der etwa 8fachen CAR-Dosis aufweist, welches auf ein minimales Potential für extrapyramidale Nebenwirkungen hinweist.
Bei einem Verfahren zur Verbesserung eines psychotischen Zustandes bei einem Säugetier, das eine derartige Behandlung benötigt, wird an dieses Säugetier eine wirksame Dosis von etwa 0, 01 bis 40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz hievon systemisch verabreicht.
Der hier angewendete Ausdruck "systemische Verabreichung" bezieht sich hier auf orale, rektale und parenterale (d. i. intramuskuläre, intravenöse und subcutane) Verabreichung. Im allgemeinen wurde gefunden, dass, wenn eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung oral verabreicht wird, welches die bevorzugte Verabreichung darstellt, eine grössere Menge des wirksamen Mittels zur Erzeugung der gleichen Wirkung erforderlich ist als bei parenteraler Verabreichung. In Übereinstimmung mit der guten klinischen Praxis wird bevorzugt, die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei einem Konzentrationswert zu verabreichen, der wirksame neuroleptische (antipsychotische) Wirkungen hervorruft, ohne irgendwelche schädliche oder ungünstige Nebenwirkungen zu verursachen.
Therapeutisch werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als pharmazeutische Mittel verabreicht, die eine wirksame antipsychotische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes hievon und einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthalten. Pharmazeutische Mittel, welche etwa 1 bis etwa 500 mg des aktiven Bestandteiles/Einheitsdosis liefern, werden bevorzugt und werden herkömmlicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wässerigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wässerigen Lösungen hergestellt.
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Bevorzugte orale Mittel liegen in der Form von Tabletten oder Kapseln vor und können her-
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der allgemeinen Formel (I) mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Mischungen wie eine wässerige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension zur intramuskulären Injektion verwendet. Derartige Mischungen, welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Anpassung zur parenteralen Verwendung aufweisen, werden erhalten, indem 0, 1 bis 10 Gew.-% der wirksamen Verbindung in Wasser oder einem Träger, der aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol wie Glycerin, Propylenglykol und Polyäthylenglykol oder Mischungen hievon besteht, gelöst werden.
Die Polyäthylenglykole bestehen aus einer Mischung von nicht-flüchtigen, üblicherweise flüssigen Polyäthylenglykolen, welche sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und welche Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 aufweisen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Vorschriften und Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Herstellung von Ausgangsstoffen :
Vorschrift l : 3- (1-Piperazinyl) -1, 2-benzisothiazol
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Eine Mischung von 37, 8 g (0, 235 Mol) 3-Chlor-1, 2-benzisothiazol und 304, 2 g (3, 53 Mol) Piperazin wird in einem geschlossenen Behälter unter einer Argon-Atmosphäre 20 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 2 l Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wird wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Material wird in Äther aufgenommen, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 24, 4 g (47%) der freien Base 3- (l-Piperazinyl)-1, 2-benzisothiazol in Form eines viskosen Öls erhalten werden.
Eine Probe der freien Base, die in Äther mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz überführt und aus Methanol-Äthanol umkristallisiert wird, liefert analytisch reines
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<tb>
(I-Piperaziny <SEP> 1) <SEP> -1, <SEP> 2-benzisothiazol-hydrochlorid,C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 66 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> 16, <SEP> 43. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP> ; <SEP> 16, <SEP> 16. <SEP>
<tb>
Vorschrift 2 : 3- (l-Piperazinyl)-1, 2-benzisoxazol
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Eine Mischung von 19, 6 g (0, 128 Mol) 3-Chlor-l, 2-benzisoxazol und 110 g (1, 28 Mol) Piperazin wird in einem geschlossenen Behälter 20 h bei 1200C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und die wässerige Mischung wird wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 21, 2 g (82% Ausbeute) der freien Base 3- (l-Piperazinyl)-1, 2-benzisoxazol erhalten werden.
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Eine Probe der freien Base, die in das Hydrochloridsalz überführt und aus Methanol-Äthanol umkristallisiert wurde, liefert analytisch reines 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol-hydrochlorid, Fp. 326 C (Zers.).
Analyse für CHNgO. HCl :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> 17, <SEP> 54. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 25 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> 17, <SEP> 53. <SEP>
<tb>
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 : 8-{4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5] decan- - 7, 9-dion
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Methode A :
Eine Mischung von 24, 3 g (0, 11 Mol) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol und 33, 5 g (0,11 Mol) 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, 32,4 g (0, 23 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 3, 9 g (0, 023 Mol) Kaliumjodid in 1 l Acetonitril wird 20 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, im Vakuum eingeengt, und das zurückbleibende Material wird in 350 ml Chloroform aufgenommen, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther trituriert, gekühlt und der erhaltene Feststoff gesammelt.
Dieses Material wird aus Acetonitril umkristallisiert (bei Verwendung von Aktivkohle erhält man eine erste Ausbeute von 25, 1 g, Fp. 120 bis 124 C, und eine zweite Ausbeute von 6, 0 g, Fp. 123 bis 126 C bei einer Gesamtausbeute von 31, 1 g (64% Ausbeute) der Titelverbindung in Form der freien Base). Um-
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<tb>
<tb> {4- <SEP> [ <SEP> 4- <SEP> (1, <SEP> 2-Benzisothiazol-3-y <SEP> l) <SEP> -l-pipe-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 42 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> ; <SEP> 12, <SEP> 72. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> 12, <SEP> 75. <SEP>
<tb>
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(2H, m) ; 7, 81 (2H, m).
12,3 ml von 5,7 N-äthanolischem Chlorwasserstoff werden zu einer Suspension von 31 g der freien Base in heissem Isopropanol gegeben. Die erhaltene Lösung wird gekühlt, und der gebildete Niederschlag wird gesammelt und im Vakuum bei 800C getrocknet, wobei 29, 6 g 8- {4-[4- (l, 2-Benz- isothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid, Fp. 219 bis 220 C, erhalten werden.
Analyse für C24H32N402S. HCl :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 75. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 57 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 75. <SEP>
<tb>
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<Desc/Clms Page number 14>
Eine Probe des Produktes in Form der freien Base, die aus Acetonitril den äthanolischen
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<tb>
<tb> {4- <SEP> [ <SEP> 4- <SEP> (1, <SEP> 2-Benzisothiazol-3-y <SEP> I) <SEP> -l-pi-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> 10, <SEP> 20. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> 10, <SEP> 29. <SEP>
<tb>
EMI14.3
Methode B :
Eine Mischung von 5, 0 g (0, 0228 Mol) 3- (l-Piperazinyl)-1, 2-benzisothiazol, 9, 8 g (0, 0456 Mol) 1, 4-Dibrombutan und 7, 9 g (0, 057 Mol) feingepulvertem wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Äthanol wird 16 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird mit 70 ml Isopropanol unter Rückflusskühlung erhitzt und filtriert. Beim Einengen des Filtrats auf etwa das halbe Volumen und Abkühlen erhält man 5, 58 g (69, 1% Ausbeute) 8- (l, 2-Benzisothiazol-3-yl)-8-aza- - 5-azoniaspiro[4, 5]decan-bromid, Fp. 246, 5 bis 253 C.
Analyse für C15 BrNgS. 1/4 H2O :
EMI14.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> H20
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 21 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> 1, <SEP> 26. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> 1, <SEP> 50. <SEP>
<tb>
EMI14.5
528-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decan-bromid, 2,4 g (0, 0173 Mol) pulverförmigem Kaliumcarbonat in 125 ml Toluol wird 24 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in siedendem Toluol aufgenommen und mit heissem Heptan verdünnt.
Die heisse Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gekühlt, wobei 4, 46 g (67, 2% Ausbeute) des Feststoffes, Fp. 109, 5 bis 120 C, erhalten
EMI14.6
on
EMI14.7
Umsetzung von 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion und 3- (1-Piperazinyl)-1, 2-benz- isoxazol gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 und Umkristallisation der freien Base aus Isopropanol ergibt eine 40%ige Ausbeute von 8-{4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}- - 8-azaspiro [4, 5] decan-7, 9-dion-hemihydrat, Fp. 96 bis 98 C.
Analyse für C24H32N4O3.1/2 H2O:
EMI14.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> HO
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> 12, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> 2, <SEP> 08. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> 12, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> 2, <SEP> 38. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
EMI15.2
: 1, 55a) 2,4-Thiazolidindion-Natriumsalz
11, 71 g (0, 1 Mol) 2, 4-Thiazolidindion und 100 ml einer 0, 1 N-Natriumhydroxydlösung (0, 1 Mol) werden gemischt und erforderlichenfalls erwärmt, um Lösung zu bewirken. Das Einengen der alkalischen Lösung unter vermindertem Druck liefert eine halbfeste Substanz, welche nach wiederholtem Triturieren mit Aceton und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum einen kristallinen Feststoff ergibt.
Dieses Material wird gesammelt, mit Aceton gewaschen und bei 60 C im Vakuum getrocknet, wobei 15, 1 g (95% Ausbeute) des Natriumsalzes von 2, 4-Thiazolidindion, Fp. 2250C (Zers. ), erhalten werden. b) 3- (4-Brombutyl)-2, 4-thiazolidindion
13, 91 g (0, 1 Mol) des Natriumsalzes von 2, 4-Thiazolidindion werden zu einer Lösung von 64, 77 g (0, 3 Mol) 1, 4-Dibrombutan in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nach 16 h dauerndem Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur wird die erhaltene klare Lösung im Vakuum eingeengt, und das zurückbleibende Material wird in Chloroform gelöst, filtriert und im Vakuum zu einem honigfarbenen Öl eingeengt.
Beim Destillieren des Öls erhält man 20,62 g (81% Ausbeute) 3- (4-Brombutyl)-2, 4-thiazolidindion, Kp. 105 bis 115 C bei 0, 02 mm Hg. c) 3- {4-[ 4- (1, 2-Benzisothiazol-3-yl) -l-piperazinyl ]butyl} -2, 4-thiazolidindion-dihydrochlorid
Umsetzung von 3- (4-Brombutyl)-2, 4-thiazolidindion mit 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazol gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 und Überführung der freien Base in das Hydrochloridsalz in Acetonitril liefert eine 45%ige Ausbeute an 3-{4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}- - 2, 4-thiazolidindion-Dihydrochlorid, Fp. 200 bis 202OC, aus Acetonitril.
Analyse für C18 H22 N 402 S2. 2HCI :
EMI15.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> 12, <SEP> 09. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> 13, <SEP> 10. <SEP>
<tb>
EMI15.4
EMI15.5
EMI15.6
gemäss dem Verfahren des Beispielsl ergibt eine 44%ige Ausbeute an 3- {4- [4- (l, 2-Benzisoxazol-3-yl)- -1-piperazinyl]butyl}-2,3-thiazolidindion-hydrat, Fp. 104, 5 bis 106,6C aus Methanol.
<Desc/Clms Page number 16>
Analyse für CHN4OgS. 1/4 H O :
EMI16.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> H20
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> 14, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> 1, <SEP> 19. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> 14, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> 1, <SEP> 28. <SEP>
<tb>
EMI16.2
64nan-7, 9-dion
EMI16.3
a) 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion-Natriumsalz
1, 71 g (0, 01 Mol) 5-Spirocyclopentyl-2, 4-thiazolidindion, das gemäss Jones, et al., oben erhal- ten wurde, und 10 ml von 1, 0 N-Natriumhydroxyd (0, 01 Mol) werden gemischt und erforderlichen- falls erwärmt, um eine Lösung zu bewirken.
Beim Einengen der alkalischen Lösung und fortge- setztem Triturieren mit Aceton sowie Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1, 66 g (86%ige Ausbeute) des Natriumsalzes von 5-Spirocyclopentyl-2, 4-thiazolidindion, Fp. 243 bis 245 C. b) 3- (4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion
3, 83 g (0, 019 Mol) des Natriumsalzes von 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion in 180 ml
Dimethylformamid werden langsam zu 12, 84 g (0, 059 Mol) 1, 4-Dibrombutan in 20 ml Dimethyl- formamid gegeben. Die Mischung wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt und sodann unter vermin- dertem Druck eingeengt.
Beim Lösen des zurückbleibenden Materials in Chloroform, Filtrieren und Einengen des Filtrates sowie Destillation erhält man 4, 96 g (85% Ausbeute) 3- (4-Brombutyl)-5-spi- rocyclopentyl-2, 4-thiazolidindion, Kp. 122 bis 126 C bei 0, 04 mm Hg. c) Hydrochlorid-Hydrat der Titelverbindung
Bei Umsetzung von 3- (4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2, 4-thiazolidindion mit 3- (l-Pipe- razinyl) -1, 2-benzisothiazol und Überführung der freien Base in das Hydrochloridsalz gemäss dem
Verfahren des Beispiels 1 erhält man eine 85%ige Ausbeute an 8- {4- [4- (l, 2-Benzisothiazol-3-yl)- -1-piperazinyl]-butyl}-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion-Hydrochlorid-Hydrat, Fp. 214OC, aus Äthanol.
EMI16.4
EMI16.5
<tb>
<tb> HCl. <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> HC <SEP> H <SEP> N <SEP> H20
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 10 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> 0, <SEP> 37. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP> 0, <SEP> 46. <SEP>
<tb>
NMR (DMSO-dg) : 1, 74 (8H, m) ; 2, 20 (4H, m) ; 3, 15 (4H, m) ; 3, 52 (6H, m) ; 4, 05 (2H, d,
12. 0Hz) ; 7, 49 (2H, m) ; 8, 09 (2H, m) ; 11, 60 (1H, bs).
<Desc/Clms Page number 17>
Beispiel 6 :
8-f4- [4- (1, 2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyllbutyll-6-thia-8-azaspiro [4, 4] nonan- - 7, 9-dion
EMI17.1
Bei Umsetzung von 3- (4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion mit 3-(1-Pipera- zinyl) -1, 2-benzisoxazol und Überführung der freien Base in das Hydrochloridsalz gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man eine 88%ige Ausbeute an 8- {4-[4-(1,3-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion-Hydrochlorid-hydrat, Fp. 212 bis 214 C, aus Isopropanol.
Analyse für C22 g N403 S. HCl. 0, 75 H20 :
EMI17.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> H2O
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> 2, <SEP> 82. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 23 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> 2, <SEP> 42. <SEP>
<tb>
EMI17.3
Beispiel 7 : 1-{4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}-4-methyl-4-propyl-2,6-pipe- ridindion
EMI17.4
a) N- (4-Brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimid Eine Mischung von 25 g (0, 15 Mol) 3-Methyl-3-n-propylglutarmid, das gemäss N. S. Benica,
EMI17.5
nat wird 16 h unter Rühren in 250 ml Acetonitril auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
Bei Destillation des zurückbleibenden Öls erhält man 42, 5 g (95%) N- (4-Brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglut- arimid in Form eines hellgelben Öls, Kp. 165 bis 190 C bei 0,09 mm. b) Hydrochlorid der Titelverbindung
EMI17.6
des Beispiels 1 erhält man 1-{4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}-4-methyl-4-pro- pyl-2, 6-piperidindion-hydrochlorid, Fp. 163 bis 165 C.
Analyse für C H34 N402S. HCl :
EMI17.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 18 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 70. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 13 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 46 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 52. <SEP>
<tb>
EMI17.8
<Desc/Clms Page number 18>
Beispiel 8: 1-{4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}-4,4-dimethyl-2,6-piperidin- dion
EMI18.1
Eine Mischung von 4 g (0, 0145 Mol) N- (4-Brombutyl)-3, 3-dimethylglutarimid, das gemäss dem Verfahren des Beispiels 7 erhalten wurde, 3, 18 g (0, 0145 Mol) 3- (l-Piperazinyl)-1, 2-benzisothiazol, 20, 04 g (0, 145 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0, 25 g (0, 0015 Mol) Kaliumjodid in 150 ml
Acetonitril wird 12 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, im Vakuum eingeengt, und das zurückbleibende Material wird mit Äther trituriert.
Beim
Umkristallisieren des so erhaltenen Feststoffes aus Äther erhält man eine 64%ige Ausbeute an analytisch reinem 1- {4- [4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}-4,4-dimethyl-2,6-piperidin- dion, Fp. 146 bis 147 C.
EMI18.2
EMI18.3
<tb>
<tb> HC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> 13, <SEP> 52. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> 13, <SEP> 71. <SEP>
<tb>
EMI18.4
on
EMI18.5
a) N- (4-Brombutyl)-3, 3-diäthylglutarimid
Eine Lösung von 7, 0 g (0, 041 Mol) 3, 3-Diäthylglutarimid, das gemäss dem Verfahren von N. S. Benica, et al., oben erhalten wurde, und 1, 64 g (0, 041 Mol) Natriumhydroxyd in 100 ml 70% igem Äthanol wird 20 min unter Rühren erwärmt. Beim Einengen der Mischung im Vakuum erhält man das feste Natriumsalz von 3, 3-Diäthylglutarimid, welches in 150 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 17, 7 g (0, 082 Mol) 1, 4-Dibrombutan behandelt wird. Die erhaltene Mischung wird 48 h bei Zimmertemperatur gerührt und sodann im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, filtriert, und das Filtrat wird eingeengt und destilliert, wobei 11, 4 g (93% Ausbeute) N- (4-Brombutyl)-3, 3-diäthylglutarimid erhalten werden. b) Hydrochlorid-Hydrat der Titelverbindung
EMI18.6
thiazol und Überführung der freien Base in das Hydrochloridsalz in Isopropanol gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man 1- z [4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl}-4,4-di- äthyl-2,6-piperidindion-hydrochlorid-hydrat, Fp. 179 bis 183 C, aus Acetonitril.
<Desc/Clms Page number 19>
Analyse für CHNS.
HCl. 0, 25 H O :
EMI19.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 61 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 59. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 50. <SEP>
<tb>
EMI19.2
EMI19.3
EMI19.4
Wie in Chem. Abs. 63,9959b (1965) angegeben, wird eine Mischung von 20 g 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon 6, 9 g Äthylenglykol und 0, 05 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Benzol 30 hunter Rückfluss erwärmt, wobei das gebildete Wasser gesammelt wird.
Beim Einengen der Reaktionsmischung
EMI19.5
Eine Mischung von 4, 31 g (0,0176 Mol) 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxan, 3, 86 g (0, 0176 Mol) 3- (1-Piperazinyl)-1, 2-benzisothiazol, 2, 43 g (0, 0176 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat und 0, 88 g (0, 0053 Mol) Kaliumjodid in 180 ml trockenem Acetonitril wird 20 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl wird in Chloroform gelöst und filtriert. Beim Einengen des Filtrates erhält man einen öligen Rückstand, welcher in 100 ml Äthanol, das 10 ml 3-N-Salzsäure enthält, aufgenommen und 15 min unter Rückflusskühlung erhitzt wird. Zu der gekühlten Mischung gibt man Acetonitril, und
EMI19.6
EMI19.7
<tb>
<tb>
3 <SEP> g <SEP> erhält,C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> 10, <SEP> 01. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> 9, <SEP> 78. <SEP>
<tb>
EMI19.8
EMI19.9
EMI19.10
chlorid in 150 ml abs. Äthanol gegeben. Die Mischung wird 20 h gerührt, mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, weitere 2 h gerührt und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird zwischen Chloroform und 1 N-wässeriger Natriumhydroxydlösung verteilt und die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 2, 31 g
<Desc/Clms Page number 20>
(69% Ausbeute) der Titelverbindung in Form der freien Base erhält. Die freie Base wird mit äthanolischer Hydrochloridlösung zum Hydrochlorid in Äthanol überführt, wobei man Cl - {3-[4- (l, 2-Benz- isothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]propyl}-4-fluorbenzolmethanol-Hydrochlorid, Fp. 200 bis 2020C erhält.
Analyse für C21 FN3OS.HCl:
EMI20.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> 9, <SEP> 96. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> 9, <SEP> 82. <SEP>
<tb>
EMI20.2
Beispiel 12 : 4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
EMI20.3
Bei Umsetzung von 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxan mit 3-d-Piperazinyl)- - 1, 2-benzisoxazol gemäss dem Verfahren des Beispiels 10 und Überführung der freien Base in das Hydrochloridsalz erhält man eine 25%ige Ausbeute von 4-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]-
EMI20.4
EMI20.5
<tb>
<tb>
1- <SEP> (4-fluorphenyl) <SEP> -1-butanon-Hydrochlorid,C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 46 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 75 <SEP> ; <SEP> 10, <SEP> 41. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 18 <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> 10, <SEP> 50. <SEP>
<tb>
EMI20.6
EMI20.7
Gemäss dem Verfahren des Beispiels 11 wird eine Reduktion von 2, 0 g (0, 005 Mol) 4-[ [4- (1, 2- -Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid mit 0, 57 g (0, 015 Mol) Natriumborhydrid in 200 ml abs. Äthanol durchgeführt. Der Rückstand, der nach dem Einengen der angesäuerten Mischung zurückbleibt, wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Äther trituriert, wobei 1, 2 g des Produktes in Form der freien Base erhalten
EMI20.8
EMI20.9
<tb>
<tb> {. <SEP> 3-[4- <SEP> (l, <SEP> 2-Benz-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 55 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 38. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 13 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> 11, <SEP> 43. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
: 1, 79- 7, 9-dion
EMI21.2
a) 3- (1-Piperazinyl)-2, 1-benzisothiazol
Eine Mischung von 4, 79 g (0, 028 Mol) 3-Chlor-2, 1-benzisothiazol, das gemäss Albert et al., J. Het. Chem., 15,529 (1978) erhalten wurde, und 36, 2 g (0, 42 Mol) Piperazin wird 18 h in einem geschlossenen Behälter bei 1200C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser gelöst, und die wässerige Lösung wird mit Äther und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 5, 67 g (90%) der freien Base 3- (1-Piperazinyl)-2, 1-benzisothiazol erhält.
Eine Probe der freien Base, die mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochloridsalz in Äthanol übergeüfhrt wurde, liefert analytisch reines 3- (1-Piperazinyl)-2, 1-benzisothiazol- - Dihydrochlorid, Fp. 274 bis 2760C (Zers.). b) Dihydrochlorid-Dihydrat der Titelverbindung
Eine Mischung von 4, 0 g (0, 018 Mol) 3- (1-Piperazinyl)-2, 1-benzisothiazol und 5, 5 g (0, 018 Mol) 8- (4-Brombutyl) -8-azaspiro[4, 5 kiecan-7, 9-dion, 4, 98 g (0, 036 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0, 83 g (0, 005 Mol) Kaliumjodid in 100 ml Acetonitril wird 20 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird mit Äther trituriert, wobei 7, 38 g (93% Ausbeute) der Titelverbindung in Form der freien Base erhalten werden. Bei Überführung der freien Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz in Äthanol und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 5, 34 g (57% Aus-
EMI21.3
EMI21.4
<tb>
<tb> {4- <SEP> [4- <SEP> (2, <SEP> 1-Benzisothiazol-3-yl) <SEP> -1-piperazinyl] <SEP> butyl} <SEP> -8-azaspiro-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> 10, <SEP> 73. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 55 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> 10, <SEP> 97. <SEP>
<tb>
EMI21.5
1, 52can-7, 9-dion
EMI21.6
a) 3- (1-Piperazinyl)-6-chlor-l, 2-benzisoxazol
Eine Mischung von 3, 6-Dichlor-1, 2-benzisoxazol und Piperazin wird gemäss dem Verfahren der Vorschrift 2 umgesetzt. Das 3-(1-Piperazinyl)-6-chlor-1,2-benzisoxazol-Zwischenprodukt wird in 79%iger Ausbeute isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
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b) Titelverbindung
Bei Umsetzung von 2, 03 g (0, 067 Mol) 8- (4-Brombutyl)-8-azaspiro [4, 5] decan-7, 9-dion und 1, 6 g (0, 067 Mol) 3- (l-Piperazinyl)-6-1, 2-benzisoxazol gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 erhält man die rohe Base, welche in das Hydrochloridsalz überführt und aus Äthanol umkristallisiert wird.
Das Salz wird in Wasser aufgenommen und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, wobei die freie Base erhalten wird, die aus Isopropanol umkristallisiert wird und 0, 3 g (10% Ausbeute)
EMI22.1
EMI22.2
<tb>
<tb> {4- <SEP> [ <SEP> 4- <SEP> (6-Chlor-1, <SEP> 2-benzisoxazol-3-yl) <SEP> -l-piperazinyl] <SEP> butyl} <SEP> -8-azaspiro-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 81 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP> ; <SEP> 12, <SEP> 21. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> 12, <SEP> 35. <SEP>
<tb>
EMI22.3
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