DE69736704T2 - Piperazin- und piperidin- derivate - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Gruppe neuer Piperazin- und Piperidinverbindungen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften.
  • Es ist gefunden worden, dass Verbindungen der Formel (a)
    Figure 00010001
    worin:
    • – A eine heterocyclische Gruppe mit 5–7 Ringatomen darstellt, worin 1–3 Heteroatome aus der Gruppe 0, N und S vorhanden sind,
    • – R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    • – R2 für C1-4-Alkyl, C-1-4-Alkoxy oder eine Oxogruppe steht und p 0, 1 oder 2 ist,
    • – Z Kohlenstoff oder Stickstoff darstellt und die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt, wenn Z für Stickstoff steht, und eine Einfach- oder Doppelbindung, wenn Z für Kohlenstoff steht,
    • – R3 und R4 unabhängig für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen,
    • – n den Wert 1 oder 2 hat,
    • – R5 für Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkyl steht und q 0, 1, 2 oder 3 ist,
    • – Y für Phenyl, Furanyl oder Thienyl steht, welche Gruppen substituiert sein können mit 1–3 Substituenten der Gruppe Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-4-Alkylaminocarbonyl, und Salze davon, interessante pharmakologische Eigenschaften haben.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindungsformel (a), worin A zusammen mit der Phenylgruppe eine Gruppe der Formel b-m
    Figure 00020001
    darstellt, worin
    R1 und (R2)p, n 1 ist, R3, R4, (R5)q, Y und Z die obige Bedeutung haben, und Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (a), worin A zusammen mit der Phenylgruppe eine Gruppe der Formel (b) oder eine Gruppe der Formel (l) darstellt, welche im Heteroring mit einer Oxogruppe substituiert ist, und Y für Phenyl steht, welches wie oben erwähnt substituiert sein kann, und worin n 1 ist, R3 und R4 Wasserstoff darstellen, R5 für Hydroxy, Methoxy oder Halogen steht, q 0 oder 1 ist, Z für Stickstoff steht, und Salze davon.
  • Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (a), worin A zusammen mit der Phenylgruppe die Gruppe der Formel (l) darstellt, welche im Heteroring mit einer Oxogruppe substituiert ist, q 0 ist und Y für Phenyl steht, und Salze davon.
  • Es ist von EP-0650964 bekannt, dass Verbindungen der Formel
    Figure 00020002
    worin R0 für C1-4-Alkyl steht, welche Verbindungen in der Phenylgruppe und/oder heterocyclischen Gruppe und/oder der Piperazingruppe substituiert sein können, durch Binden an 5-HT-Rezeptoren auf das zentrale Nervensystem wirken. Insbesondere binden diese Verbindungen an Subtypen des 5-HT-Rezeptors, also 5-HT1A- und 5- HT1D-Rezeptoren.
  • Es ist nun überraschend gefunden worden, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung hohe Affinität für sowohl die Dopamin-D2-, als auch Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren (pKi Bandbreite 7,0–9,5 für beide Rezeptortypen) zeigen. Die Kombination ist brauchbar für die Behandlung von Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen und könnte eine vollständige Behandlung aller Krankheitssymptome (z.B. positive Symptome, negative Symptome und kognitive Defizite) ermöglichen.
  • Die Verbindungen zeigen variierende Wirksamkeiten als entweder partielle Agonisten oder Antagonisten bei Dopamin-D2-, D3- und D4-Rezeptoren. Einige Verbindungen zeigen Agonist-ähnliche Wirkungen an Dopaminrezeptoren, jedoch antagonisieren sie wirckräftig Apomorphin-induziertes Kletterverhalten bei Mäusen (ED50-Werte < 1 mg/kg p.o.). Die Verbindungen zeigen variierende Wirksamkeit als 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten und führen Aspekte des Serotinin-Verhaltenssyndroms in sich unterscheidenden Intensitäten herbei.
  • Die Verbindungen sind wirksam in therapeutischen Modellen, welche gegenüber klinisch relevanten Antipsychotika (z.B. der konditionierten Vermeidungsantwort; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61–67), Antidepressiva (z.B. differentieller Verstärkung von Antworten mit niedriger Rate; van Hest et al., Psychopharmacology, 1992, 107: 474–479) und Anxiolytika (z.B. Suppression von Stress-induzierter Vokalisation; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147–148) empfindlich sind.
  • Im Gegensatz zu klinisch relevanten Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten haben die beschriebenen Verbindungen eine niedrige Neigung, Katalepsie in Nagern herbeizuführen, und als solche führen sie wahrscheinlich weniger extrapyramidale Nebenwirkungen herbei, als bestehende antipsychotische Wirkstoffe.
  • Der diesen Verbindungen inhärente 5-HT1 A-Rezeptor-Agonismus kann verantwortlich sein für die verringerte Tendenz, extrapyramidale Wirkungen herbeizuführen und die therapeutischen Wirkungen, welche in Verhaltensmodellen beobachtet wurden, die entweder gegenüber Antidepressiva oder Anxiolytika empfindlich sind.
  • Die Verbindungen sind wahrscheinlich für die Behandlung von Affektionen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems von Wert, welche durch Störungen in entweder den dopaminergen oder serotinergen Systemen verursacht werden, zum Beispiel: Parkinson-Krankheit, Aggression, Angststörung, Autismus, Schwindel, Depression, Störungen von Kognition oder Gedächtnis und insbesondere Schizophrenie und andere psychotische Störungen.
  • Geeignete Säuren, mit welchen die Verbindungen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden können, sind zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und organische Säuren wie Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure.
  • Die Verbindungen der Erfindung können mittels üblicher Verfahren unter Verwendung von Hilfssubstanzen wie flüssigen und festen Trägermaterialien in Formen zur Verabreichung gebracht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können gemäß einer Anzahl an Verfahren (A bis E) erhalten werden, welche unten beschrieben werden. Die Piperazine, Homopiperazine und Piperidine, welche in diesen Verfahren verwendet werden, sind als I-H bis XIX-H bezeichnet, worin I bis XIX die folgenden Gruppen darstellen: Fig. A1
    Figure 00040001
  • Die Synthese der bei den Herstellungen der Verbindungen der Erfindung verwendeten Piperadine XVIII-H und XIX-H (Fig. A1) ist analog zu dem in in WO 94-GB 1507 beschriebenen Verfahren.
  • Die Synthese der bei den Herstellungen der Verbindungen der Erfindung verwendeten Piperazine (Fig. A1) werden in EP0189612 beschrieben, mit Ausnahme von XI-H, XIII-H und XV-H (siehe unten).
  • Das Homopiperazin XI-H und Piperazine XIII-H und XV-H sind neu und ihre Herstellungen werden unten angegeben (Schemata A.i-A.iii).
  • Herstellung XI-H:
    Figure 00050001
    Schema A.i
  • Herstellung XIII-H:
    Figure 00050002
    Schema A.ii
  • Schritte 1 bis 3 (Schema A.ii):
  • 7-Nitroindol ist durch S.M. Parmerter et al., J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2 beschrieben worden. Schritte 1, 2 und 3 wurden ähnlich der in Europäischer Patentveröffentlichung Nr. 0650964 beschriebenen Synthesen durchgeführt.
  • Herstellung XV-H:
    Figure 00060001
    Schema A.iii
  • Schritt 1 bis 3 von Schema A.i und Schritt 1 von Schema A.iii werden detailliert in den Beispielen beschrieben und die Verfahren von Schritt 2 und 3 von Schema A.iii sind ähnlich den in EP0189612 beschriebenen.
  • Das H-Atom der N-H-Komponente von Verbindungen I-H bis XIX-H kann durch Gruppe Q auf fünf unterschiedlichen chemischen Wegen (A, B, C, D und E, siehe unten) ersetzt werden, was schließlich zu den Verbindungen der Erfindung führt. In Figur A2 werden die Bedeutungen von Q1 bis Q34 angegeben.
  • Gruppen Q
    Figure 00060002
  • Gruppen Q (fortgesetzt)
    Figure 00070001
    Fig. A2
  • Syntheseweg A
  • Die Verbindungen A1-A14 und A16-A28 wurden zur in Schema A1 (siehe unten) dargestellten Synthese hergestellt. Ein Piperazin (I-H bis VI-H und VIII-H bis XVII-H) wurde mit Q-X (X = Cl, Br, OMs) in Acetonitril mit Et(i-Pr)2N wirkend als Base umgesetzt, in einigen Fällen wurde KI zugegeben. Et3N kann anstelle von Et(iPr)2N verwendet werden.
  • Figure 00080001
    Schema A1
  • Die folgenden Synthesewege B bis E sind nicht auf die Herstellung von Piperazinen beschränkt, sondern können auch für die Herstellung von Piperidinen verwendet werden.
  • Syntheseweg B
  • Die Verbindungen können auch gemäß der in Schema B1 (siehe unten) dargestellten Synthese hergestellt werden. Piperazin I-H wurde mit 2-Phenyl-phenol und Formaldehyd in EtOH umgesetzt.
  • Figure 00080002
    Schema B1
  • Syntheseweg C
  • Die Verbindungen C1-C4 wurden gemäß der in Schema C1(siehe unten) dargestellten Synthese hergestellt. Phenylpiperazine wurden mit mehreren meta-substituierten Phenylbenzoesäurechloriden umgesetzt, um die entsprechenden Amide zu ergeben. Die Amide wurden nachfolgend mit Hilfe von LiAlH4 zu Verbindungen C1-C4 reduziert.
  • Figure 00090001
    Schema C1
  • Verbindungen C2 und C3 wurden wie in Schema C2 dargestellt hergestellt.
  • Figure 00090002
    Schema C2
  • Syntheseweg D
  • Die Verbindungen D1-D18 und D21-D23 wurden gemäß der in Schema D1 (siehe unten) dargestellten Synthese hergestellt. Eine Arylboronsäure wurde mit einem aromatischen Bromid unter basischen Bedingungen in Gegenwart einer katalytischen Menge an Pd(PPh3)4 umgesetzt. Diese sogenannte „Suzuki"-Reaktion ergibt die C-C-gekoppelten Endprodukte D.
  • Figure 00100001
    Schema D1
  • Die Verbindungen D19 und D20 wurden gemäß einer modifizierten Synthese hergestellt, welche in Schema D2 dargestellt wird.
  • Figure 00100002
    Schema D2
  • Nachdem die oben beschriebene Suzuki-Reaktion stattgefunden hat, entfernt ein zusätzlicher Hydrolyseschritt die schützende Benzylgruppe durch Standardverfahren (z.B. heiße konzentrierte HCl), als Beispiel siehe auch Verfahren E2 (Schema E2).
  • Syntheseweg E
  • Die Verbindungen E2 und E3 wurden gemäß der in Schema E1 dargestellten Synthese hergestellt. Obwohl die Zwischenverbin dungen unterschiedlich sind, wird hier die gleiche Suzuki-Reaktion wie die in Syntheseweg D beschriebene angewendet.
  • Figure 00110001
    Schema E1
  • Die Verbindung E1 wurde gemäß einer modifizierten Synthese hergestellt, welche in Schema E2 dargestellt wird. Ein zusätzlicher Schritt zu der in Schema E1 dargestellten Synthese war die Hydrolyse der schützenden Benzylgruppe.
  • Figure 00110002
    Schema E2
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (a) und eine Anzahl an Zwischenverbindungen wird nun detailliert in den folgenden Beispielen beschrieben werden.
  • Beispiel 1
  • Verfahren A1 (Schema A1): 1,0 g (4,3 mmol) Piperazin III-H und 1,2 g (4,7 mmol) Q1-Br wurden zu 20 ml CH3CN zugegeben, wonach 0,52 g (5,1 mmol) Et3N und eine kleine Menge KI zugegeben wurden. Das Umsetzungsgemisch wurde gerührt und durfte für 16 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre refluxieren. Nach Kühlen des Gemisches wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, was einen Rückstand hinterließ, welcher in CH2Cl2 gelöst und nachfolgend mit 0,5 N NaOH und Kochsalzlösung (2x) gewaschen wurde. Die organische Fraktion wurde auf MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, was einen Rückstand hinterließ. Der Letztere ergab nach Blitzsäulenchromatographie (SiO2, Eluent: CH2Cl2/MeOH 99/1) Verbindung A11 (freie Base, siehe Tabelle A1)). Der Rückstand wurde nachfolgend in Ether gelöst, zu welchem ein Äquivalent von 1N HCl/EtOH zugegeben wurde. Ausfällung fand statt und ergab 0,98 g (2,3 mmol, 52%) an reinem A11.HCl, Fp.: 228-30°C. 1H-NMR (CDCl3, δ): 2,18 (m, 2H), 3,09 (breit, 2H), 3,3-3,7 (breites Cluster, 6H), 4,21 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1 und 8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1 und 8 Hz), 1H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,62-7,74 (Cluster, 4H), 7,90 (t, J = 2 Hz, 1H), 12,9 (breit, 1H).
  • Gemäß der oben angegebenen Synthese wurden die Verbindungen A1-A14 und A16-A28 auf ähnlichem Weg hergestellt, für eine Zusammenfassung siehe Tabelle A1. Verbindung A15 wurde aus Verbindung A14 durch Reduktion mit LiAlH4/THF ähnlich Verfahren A5 hergestellt (siehe unten, die Reduktion von A14 wurde bei Rückflusstemperatur anstelle von Raumtemperatur durchgeführt).
  • TABELLE A1
    Figure 00130001
  • In Weg A verwendete Zwischenverbindungen
  • Zwischenverbindungen O-X:
  • Q2-OH, Q3-OH und Q5-OH bis Q9-OH: Beispiel (Q2-OH), siehe Schema A2: Eine Arylboronsäure wurde mit einem aromatischen Bromid unter basischen Bedingungen in Gegenwart einer katalytischen Menge an Pd(PPh3)4 umgesetzt. Diese sogenannte „Suzuki"-Reaktion ergibt die C-C-gekoppelten Zwischenverbindungen Q-OH. Die angewendeten Boronsäuren sind durch die entsprechenden Bromide leicht zugänglich, für allgemeine Verfahren siehe D. Janietz et al., Synthesis, (1993), 33 und die darin zitierten Verweise.
  • Verfahren A2 (Schema A2):
    Figure 00140001
    Schema A2
  • 10 ml Dimethoxyethan wurden unter einer Stickstoffatmosphäre refluxiert, wonach sich das Lösungsmittel abkühlen durfte. Nachfolgend wurden 0,85 ml (1,43 g, 8,8 mmol) 2-Bromthiophen zugegeben und Stickstoff wurde für 10 Minuten durch die Lösung geperlt. Dann wurden 0,4 g (0,35 mmol, 0,04 äq.) Pd(PPh3)4 zu der Lösung zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurden 8,5 ml 2N Na2C3/H2O und zweitens 1,25 g (8,2 mmol) 3-(Hydroxymethyl)-phenyl-boronsäure, gelöst in circa 2 ml EtOH, zum Umsetzungsgemisch zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde erhitzt und durfte für 4 Std. refluxieren, wonach das Erhitzen eingestellt wurde, die Umsetzung wurde für weitere 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der sich gebildete Niederschlag wurde über Celite filtriert und der Filter wurde mit EtOAc/H2O gewaschen. Das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Fraktionen wurden auf MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels ergab das Filtrat nach Abdampfen des Lösungsmittels 2,1 g eines Öls. Blitzchromatographie (SiO2, Eluent Methyl-tert.-butylether/Hexan 1/1) ergab 0,85 g (4,5 mmol, 51%) des gewünschten Produkts Q2-OH.
  • Auf einem ähnlichen Weg wurden die folgenden meta-substituierten Benzylalkohole Q-OH aus den Kombinationen von aroma tischen Bromiden und Boronsäuren, angegeben in Tabelle A2, hergestellt.
  • TABELLE A2
    Figure 00150001
  • Alle in Tabelle A2 erwähnten Q-OH wurden durch Standardverfahren (z.B. MsCl und Et3N in EtOAc) erfolgreich in ihre entsprechenden Mesylate umgewandelt. Jedoch wurden im Fall von Q8-OH und Q9-OH nicht die entsprechenden Mesylate erhalten, sondern aufgrund von Aufbereitung mit 2N HCl die entsprechenden Chloride Q8-Cl und Q9-Cl. Die letzteren beiden waren ebenfalls hervorragende Alkylierungsmittel in der in Schema A1 dargestellten Umsetzung.
  • Zwischenverbindung Q1-Br, siehe Schema A3:
  • Meta-Phenyltoluol (S1 = H) wurde Bromierung durch die Wirkung von N-Bromsuccinimid (NBS) in Gegenwart einer katalytischen Menge an Dihenzoylperoxid unterworfen.
  • Figure 00160001
    Schema A3
  • Verfahren A3 (Schema A3):
  • Q1-Br: 3 g (29,8 mmol) 3-Phenyltoluol und 5,3 g (29,8 mmol) N-Bromsuccinimid (NBS) wurden in 30 ml CCl4 gelöst. Eine kleine Menge an Dibenzoylperoxid wurde zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde für 10 Std. refluxiert. Während dieses Zeitraums wurde eine extra kleine Menge an Dibenzoylperoxid zugegeben. Nach Kühlen wurde das Umsetzungsgemisch mit CCl4 und Wasser verdünnt. Das zweiphasige System wurde mit 2N NaOH alkalisch gemacht, wonach es bewegt wurde. Die organische Schicht wurde mit 1N NaOH und Wasser gewaschen und nachfolgend auf MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, was 8,0 g eines Rückstands hinterließ. Der Letztere wurde durch Säulenchromatographie (SiO2, Eluent: Et2O/Petroleumether 1/9) gereinigt, was 5,3 g (21,5 mmol, 72%) reine Zwischenverbindung Q1-Br ergab.
  • Im Fall von Q10-Br wurde das gewünschte 2-F-1uor-5-phenyltoluol (S1 = F) aus Phenylboronsäure und 2-Fluor-5-bromtoluol durch eine Suzuki-Reaktion analog zu Verfahren A2 hergestellt. Siehe Schema A3.
  • Q4:
  • Beispiel (04-OH), siehe Schema A4:
  • Dimethylierung von 3-Phenyl-4-hydroxy-benzoesäure (zur Herstellung siehe US-Patent 4873367) durch die Wirkung von MeI/KOtBu ergab den entsprechenden Methoxy-benzoesäure-methylester, welcher seinerseits zu Q4-OH reduziert werden konnte (LiAlH4).
  • Verfahren A4 (Schema A4):
  • Schritt 1: 4,0 g (19 mmol) 3-Phenyl-4-hydroxy-benzoesäure wurden in 70 ml DMF gelöst, zu welchen 4,6 g (41 mmol) KOtBu zugegeben wurden, und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Nach diesem Zeitraum wurden 3,0 g (21 mmol) MeI zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, während dieses Zeitraums wurde ein zweites Äquivalent von MeI zugegeben. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, was einen Rückstand hinterließ, welcher in EtOAc gelöst wurde. Die letztere Lösung wurde mit 2N NaOH geschüttelt. Die organische Fraktion wurde auf Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels und Lösungsmittels wurden 3,65 g (16,0 mmol, 84%) an leidlich reinem 3-Phenyl-4-methoxy-benzoesäure-methylester erhalten. Diese Charge wurde ohne weitere Reinigung für die in Verfahnen A5 beschriebene Reduktion verwendet.
  • Figure 00170001
    Schema A4
  • Verfahren A5 (Schema A4):
  • Schritt 2: 0,68 g (18 mmol) von LiAlH4 wurden zu 20 ml trockenem THF zugegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nachfolgend wurden 3,65 g (16,0 mmol) 3-Phenyl-4-methoxybenzoesäure-methylester, gelöst in 60 ml trockenem THF, tropfenweise zum LiAlH4/THF Gemisch zugegeben. Rühren wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde gekühlt (Eis/Wasser) und 0,7 ml Wasser, gemischt mit THF, wurden zugegeben, als auch 1,4 ml 2N NaOH. Dann wurde das Gemisch für 10 Minuten refluxiert, wonach es filtriert wurde, um die Salze zu entfernen. Die Salze wurden mit heißem THF gewaschen und die Wäschen wurden mit dem Filtrat vereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wurden 3,1 g (14,5 mmol, 90%) von leidlich reinem Q4-OH erhalten. Diese Charge wurde ohne weitere Reinigung für die Herstellung des Mesylats Q4-OMs verwendet, welches seinerseits in der in Schema A1 dargestellten Umsetzung verwendet wurde, was schließlich zur Verbindung A8 führte.
  • Beispiel 2
  • Verfahren B1 (Schema B1):
  • 3,74 g (17,0 mmol) Piperazin I-H und 3,0 g (17,0 mmol) 2-Phenylphenol wurden in 80 ml absolutem EtOH gelöst. Während Rühren der Lösung wurden 2,0 ml (24,0 mmol) von 37% CH2O/H2O zugegeben, Rühren wurde für 48 Std. fortgesetzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert, was einen Rückstand hinterließ, welcher Blitzsäulenchromatographie (SiO2, Eluent CH2Cl2/Petroleumether 1/1) unterworfen wurde. Zuerst wurde der nicht umgesetzte Teil von 2-Phenylphenol isoliert, Verändern des Eluents durch 100% CH2Cl2 zu CH2Cl2/MeOH 99/1, was 1, 70 g (4, 2 mmol, 25%) von Verbindung B1 als freie Base ergab. Fp.: 174-5°C. 1H-NMR CDCl3, δ): 2,65 (Cluster, 8H), 3,83 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 6,48 (dd, J = 1,5 und J = 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,5 und J = 8 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8 Hz, 1H), 7, 05 (dd, J = 1, 5 und J = 8 Hz, 1H), 7, 28 (dd, J = 1, 5 und J = 8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 11,4 (breit s, 1H).
  • TABELLE B
    Figure 00180001
  • Beispiel 3
  • Verfahren C1 (Schema C1)
  • Schritt 1: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,8 g (3,4 mmol) 3-(3-Methoxyphenyl)benzoesäure in 15 ml trockenem THF zusammen mit 0,65 ml Et3N gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und gerührt, während 0,42 ml i-ButO(CO)Cl zugegeben wurden. Nach 30 Minuten wurden 0,71 g (3,2 mmol) I-H, gelöst in 5 ml trockenem THF, zu der vorherigen Lösung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch durfte Raumtemperatur erreichen und Rühren wurde für 16 Std. fortgesetzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Umsetzungsgemisch mit 2N NaOH behandelt, nachfolgend wurde das zweiphasige System mit EtOAc extrahiert. Die organische Fraktion wurde auf MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels und Entfer nung des Lösungsmittels in vacuo wurde ein Rückstand hinterlassen, welcher Säulenchromatographie (SiO2, Eluent: EtOAC/Petroleumether 1/1) unterworfen wurde. Ausbeute: 0,75 g (1,7 mmol, 52%) des entsprechenden Amids.
  • Schritt 2: 0,9 g LiAlH4 wurden in 20 ml trockenem THF suspendiert, die letztere Suspension wurde auf Rückflusstemperatur gebracht, wonach 0,7 g (1,6 mmol) des Amids (Produkt von Schritt 1), gelöst in 15 ml trockenem THF, zu der Suspension zugegeben wurden. Rückfluss wurde für 15 Minuten fortgesetzt, wonach das Umsetzungsgemisch gekühlt (Eis/Wasser) wurde und 0,9 g H2O wurden tropfenweise sehr vorsichtig zugegeben. Nachfolgend wurden 1,8 ml 2N NaOH und 0,9 g H2O zugegeben, wonach das Gemisch wieder für 20 Minuten auf Rückflusstemperatur gebracht wurde. Kühlen auf Raumtemperatur und Filtration hinterließ einen Rückstand, welcher mit EtOAc gewaschen wurde. Das vereinigte Filtrat und Wäschen wurden auf MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wurde ein Rückstand hinterlassen, welcher Säulenchromatographie (SiO2, Eluent: EtOAc) unterworfen wurde. Ausbeute: 0,57 g (1,4 mmol, 85%) reine freie Base C1. Die Letztere wurde in EtOAc gelöst und durch Zugabe von einem Äquivalent 1N HCl/MeOH in ihr HCl-Salz umgewandelt, was 0,50 g reines C1.HCl ergab. Fp.: 165-7 (zerf.). 1H-NMR (CDCl3, δ): 3,24 (breit, 2H), 3,42-3,58 (Cluster, 4H), 3,64-3,84 (breit, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,67 (breit d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (breit d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (breit d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (breit s, 1H), 13,2 (breit, 1H).
  • Verfahren C2 (Schema C2):
  • Schritte 1 und 2: Diese Umsetzungen sind analog zu Verfahren C1, Schritte 1 und 2 (Schema C1).
  • Schritt 3: 1,1 g (2,4 mmol) des Essigsäureesters wurden in 150 ml EtOH zusammen mit 15 ml H2O suspendiert, wonach 1,5 g (37,5 mmol) NaOH zugegeben wurden. Das Umsetzungsgemisch wurde für 16 Std. gerührt, wonach das EtOH in vacuo entfernt wurde. Die verbleibende Fraktion wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und auf MgSO4 ge trocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wurde ein Rückstand von 0,97 g (2,3 mmol, 97%) hinterlassen, welcher das entsprechende reine Phenolderivat enthielt.
  • Schritt 4: 0,98 g (2,3 mmol) des Phenolderivats (erhalten in Schritt 3) wurden in 15 ml Aceton gelöst, zu welchem 1,5 g pulverisiertes K2CO3 zugegeben wurden. Während des Rührens wurden 0,3 ml (CH3)2SO4 zugegeben, wonach das Umsetzungsgemisch für 2 Std. refluxiert wurde. Nachdem das Umsetzungsgemisch Raumtemperatur erreichte, wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Zur verbleibenden Fraktion wurden 30 ml H2O zugegeben, nachfolgend wurde das Gemisch für 45 Minuten gesiedet. Nach Kühlen des Gemisches fand Extraktion mit CH2Cl2 statt, die organische Fraktion wurde auf MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wurde ein Rückstand aus 0,95 g (2,2 mmol, 96%) des entsprechenden reinen O-methylierten phenolischen Derivats hinterlassen.
  • Die Synthese von Verbindung C4 war ähnlich der für C2 beschriebenen.
  • In Tabelle C werden die Verbindungen zusammengefasst.
  • TABELLE C
    Figure 00200001
  • In Weg C verwendete Zwischenverbindungen
    Figure 00210001
    Schema C.3
  • 3-(3-Methoxy-phenyl)-benzoesäure (Schema C3) wurde ähnlich dem durch W.G. Dauben et al., J. Am. Chem. Soc., 75, (1953), 4969-73 beschriebenen Verfahren hergestellt. 3-Phenyl-4-acetoxybenzoesäure (Schema C3) wurde aus 3-Phenyl-4-hydroxy-benzoesäure durch Standardverfahren hergestellt, siehe Schema C3. Die Synthese der letzteren Verbindung ist in US-Patent 4873367 beschrieben worden.
  • Beispiel 4
  • Verfahren D1 (Schema D1):
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,4 g (2,8 mmol) 4-Bromphenol in 5 ml Toluol gelöst. Zur letzteren Lösung wurden 97,5 mg (0,084 mmol, 0,03 äq.) von Pd(PPh3)4, 2,8 ml von 2N Na2CO3 und 1,0 g (2,8 mmol) Boronsäure d1 (S5 = H) in 5 ml heißem EtOH zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 90°C für einen Zeitraum von 4 Std. kräftig gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch Raumtemperatur erreicht hatte, wurde es mit EtOAc und ein wenig Wasser verdünnt. Dann fand Extraktion mit EtOAc statt, die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und auf MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels und nachfolgender Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wurden 1,52 g eines Rückstands hinterlassen, welcher Säulenchromatographie (SiO4, Eluent EtOAc/Petroleumether 1/1) unterworfen wurde. Ausbeute: 0,53 g (1,3 mmol, 47%) der reinen freien Base D22. Die freie Base wurde in ihr Di-HCl-Salz umgewandelt (Kristallisation aus EtOAc/Ether), was D22.2HCl ergab. Fp.: 222-7°C. 1H-NMR d6-DMSO/CDCl3 4/1, δ): 3,14-3,30 (breiter Cluster, 4H), 3,34-3,56 (breiter Cluster, 4H), 4,23 (m, 4H), 4,42 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,46-6,58 (Cluster, 2H), 6,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,52-7,66 (Cluster, 4H), 7,99 (t, J = 1 Hz, 1H), 9,40 (breit, OH N+H H2O), 11,5 (breit, 1H).
  • Gemäß den oben angegebenen Synthesen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt (Tabelle D). TABELLE D
    Figure 00220001
  • In Weg D verwendete Zwischenverbindungen
  • Die in Schema D1 und D2 verwendeten Bromide sind durch Standardverfahren leicht zugänglich oder sind im Handel erhältlich. Die angewendeten Boronsäuren in Schemata D1 und D2 sind durch die entsprechenden Bromide (Schema D3) leicht zugänglich, für allgemeine Verfahren siehe D. Janietz et al., Synthesis, (1993), 33 und die darin zitierten Verweise.
  • Figure 00230001
    Schema D3
  • Die verwendeten Bromide (S5 = H, OCH2Ph, Schema D3) werden analog zu den in Verfahren E3 (Schema E3) beschriebenen verfahren synthetisiert.
  • Beispiel 5
  • Verfahren E1 (Schema E1):
  • 5,1 g (12,0 mmol) 1-[(2-Methoxy-5-Brom-phenyl)methyl]-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodiaxin-5-yl)-piperazin wurden in 20 ml Toluol gelöst, wozu 12 ml 2N Na2CO3/H2O und 0,45 g (0,39 mmol, 0,03 äq.) Pd(PPh3)4 zugegeben wurden. Dann wurden 1,46 g (12,0 mmol) Phenylboronsäure, gelöst in 3 ml warmem EtOH, zur Lösung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei einer Temperatur von 85°C kräftig gerührt. Nach einem Zeitraum von 4 Std. durfte das zweiphasige Umsetzungsgemisch Raumtemperatur erreichen, wonach die organische (Toluol) Fraktion abgetrennt wurde. Die Wasserschicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Toluol- und EtOAc-Fraktionen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, wonach die organische Fraktion auf Na2SO4 getrocknet wurde. Nach Entfernung des Trockenmittels und nachfolgender Entfernung des Lösungsmittels in vacuo war ein Rückstand übrig, welcher Säulenchromatographie (SiO2, Eluent EtOAc/Petroleumether 1/2) unterworfen wurde. Die isolierte reine freie Base von E2 wurde in EtOAc/EtOH 1/1 gelöst und die letztere Lösung mit 1 Äquivalent von 1N HCl/EtOH behandelt. Ausbeute: 1,43 g (3,2 mmol, 26%) von E2.HCl. Fp.: 240-2°C (zerf.). 1H-NMR (d6-DMSO/CDCl3 4/1, δ): 3,1-3,3 (Cluster, 4H), 3,48 (Cluster, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 4,41 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,1 (breit, 1H).
  • Verfahren E2 (Schema E2):
  • 3,0 g (5,9 mmol) O-Benzyl-geschützte Verbindung E1 wurden in 35 ml konzentrierter HCl gelöst, wonach das Gemisch gerührt und auf Rückflusstemperatur gebracht wurde. Nach einem Zeitraum von 45 Minuten wurde eine extra Menge von 30 ml konzentrierter HCl zugegeben und das Refluxieren wurde für weitere 45 Minuten fortgesetzt. Nach diesem Zeitraum durfte das Umsetzungsgemisch Raumtemperatur erreichen und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt und die Letztere mit EtOAc extrahiert. Die organische Fraktion wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und nachfolgend an MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels und nachfolgender Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wurde ein Rückstand hinterlassen, welcher Blitzsäulenchromatographie (SiO4, Eluent CH2Cl2/MeOH 95/5) unterworfen wurde. Die freie Base von E1 wurde isoliert und durch Behandlung mit 1N HCl/EtOH in ihr HCl-Salz umgewandelt. Umkristallisation aus EtOH/H2O ergab 1,45 g (3,2 mmol, 54%) reines E1.HCl.
  • Die oben erwähnten Verbindungen werden in Tabelle E zusammengefasst. TABELLE E
    Figure 00240001
  • In Weg E verwendete Zwischenverbindungen
  • Die Bromide, welche für die Suzuki-Reaktion verwendet wurden, dargestellt in Schema E1, können aus Phenylpiperazinen und den gewünschten substituierten 3-Brom-phenyl-methyl-X Zwischenverbindungen synthetisiert werden, worin X Cl, Br oder OMs darstellen kann (siehe Schema E3).
  • Figure 00250001
    Schema E3
  • Verfahren E3 (Schema E3):
  • 6,6 g (23,0 mmol) von (2-Methoxy-5-brom-phenyl)-methyl-bromid und 5,4 g (21 mmol) von I-H.HCl wurden zu 80 ml CH3CN zugegeben, wonach 5,2 g (51,0 mmol) Et3N und eine kleine Menge KI zugegeben wurden. Das Umsetzungsgemisch wurde gerührt und für 16 Std. bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach diesem Zeitraum wurde das Umsetzungsgemisch filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (SiO2, Eluent EtOAc/Petroleumether 112) unterworfen, was schließlich zu 5,1 g (12,2 mmol 58%) reinem 1-[(2-Methoxy-5-brom-phenyl)-methyl]-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin führte.
  • Die angewendeten Boronsäuren sind durch die entsprechenden Bromide leicht zugänglich, für allgemeine Verfahren siehe D. Janietz et al., Synthesis, (1993), 33, und die darin zitierten Verweise.
  • Herstellung von Zwischenverbindung XI-H gemäß Schema A.i:
  • Schritt 1 (Schema A.i):
  • 5,1 g (25 mmol) 1-(Phenylmethyl)-hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-on (zur Herstellung siehe Dickerman et al., J. Org. Chem., 19, (1954), 1855–61) und 7,39 g (37,5 mmol) 7-Brombenzfuran wurden zusammen mit 3,45 g (25 mmol) getrocknetem K2CO3 und 0,48 g (2,5 mmol) CuI in einen Kolben getan und bei 120°C für 90 Std. erhitzt, während das Gemisch gerührt wurde. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gebracht wurde, wurden 40 ml Toluol zugegeben. Die letztere Suspension wurde über Celite filtriert, der Rückstand wurde mit warmem Toluol gewaschen. Die vereinigten Wäschen und Filtrat wurden in vacuo eingedampft, was 12,4 g eines braunen Öls hinterließ. Das Letztere wurde mit CH2Cl2 verdünnt und jeweils mit 2N NaOH, NaHCO3 (ges.) und Wasser behandelt. Die organische Fraktion wurde auf MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels und Abdampfen des Lösungsmittels in vacuo wurden 11,7 g eines braunen Öls hinterlassen. Der letztere Rückstand wurde Blitzsäulenchromatographie (SiO2, Eluent: CH2Cl2/MeOH 98/2) unterworfen und ergab 5,7 g (83%) gewünschtes Produkt.
  • Schritt 2 (Schema A.i):
  • 5,9 g (18,6 mmol) des Produkts von Schritt 1, gelöst in 40 ml trockenem THF, wurden tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,14 g (55,8 mmol) LiAlH4 in 100 ml Et2O zugegeben, Rühren wurde für 3 Std. fortgesetzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Umsetzungsgemisch mit jeweils 2,1 ml H2O in THF, 4,2 ml 2N NaOH und 2,4 ml H2O behandelt. Rühren wurde für 2 Std. fortgesetzt, wonach das Gemisch über Celite filtriert wurde, der Rückstand wurde mit jeweils THF und CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten Wäschen und Filtrat wurden in vacuo eingedampft, was 5,4 g eines braunen Öls hinterließ. Der letztere Rückstand wurde Blitzsäulenchromatographie (SiO2, Eluent: CH2Cl2/MeOH 98/1) unterworfen und ergab 4,83 g (85%) des Diazepin-Analogs.
  • Schritt 3 (Schema A.i):
  • 4,83 g (15,8 mmol) des Produkts von Schritt 2 wurden in 65 ml 1,2-Dichlorethan unter Rühren gelöst. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden bei 2–4°C 2,3 g (15,8 mmol) Cl(CO)O(CHCl)CH3 („ACE-Chlorid)", gelöst in 25 ml 1,2-Dichlorethan, tropfenweise zur vorherigen Lösung in einem Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Dann wurde das Umsetzungsgemisch für 10 Std. refluxiert. Nach diesem Zeitraum wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert, um 5,1 g eines Rückstands zu hinterlassen. Der Letztere wurde mit MeOH verdünnt und die erhaltene Lösung wurde für 16 Std. refluxiert. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gebracht wurde, wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, um 4,2 g eines Rückstands zu hinterlassen, welcher Blitzsäulenchromatographie (SiO2, Eluent: CH2Cl2/MeOH/NH9OH 9217,510,5) unterworfen wurde. Ausbeute: 2,8 g (82%) 1-(7-Benzfuranyl)-hexa hydro-1,4-diazepin.
  • Herstellung von XV-H, siehe Schema A.iii:
  • Schritt 1 (Schema A.iii):
  • 3,94 g (21,9 mmol) 7-Nitro-2-benzoxazolinon (zur Herstellung der letzteren Verbindung siehe Europäisches Patent EP0189612 und darin zitierte Verweise) wurden in 40 ml DMSO gelöst, wonach 1,72 g von 85% pulverisiertem KOH (26,2 mmol) zugegeben wurden. Während Rühren und Kühlen (Wasser) wurden 3,72 g (26,2 mmol) MeI, gelöst in 6 ml DMSO, tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Rühren wurde bei Raumtemperatur für 16 Std. fortgesetzt, während des letzteren Zeitraums wurde eine extra Menge an MeI (0,5 g) zugegeben. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde das Umsetzungsgemisch mit Wasser verdünnt, wonach Extraktion mit CH2Cl2 stattfand. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit jeweils Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, wonach die organische Fraktion auf MgSO4 getrocknet wurde. Nach Entfernung des Trockenmittels und Abdampfen des Lösungsmittels in vacuo wurden 4,1 g eines festen Rückstands hinterlassen. Blitzsäulenchromatographie (SiO2, Eluent: CH2Cl2) des Letzteren ergab 3,6 g (85%) von reinem 3-Methyl-7-nitro-2-benzoxazolinon.

Claims (12)

  1. Verbindungen mit Formel (a)
    Figure 00280001
    worin: A eine heterocyclische Gruppe mit 5–7 Ringatomen darstellt, worin 1–3 Heteroatome aus der Gruppe O, N und S vorhanden sind, R1 für Wasserstoff oder Fluor steht, R2 für C1-4-Alkyl, C-1-4-Alkoxy oder eine Oxogruppe steht und p 0, 1 oder 2 ist, Z Kohlenstoff oder Stickstoff darstellt und die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt, wenn Z für Stickstoff steht, und eine Einfach- oder Doppelbindung, wenn Z für Kohlenstoff steht, R3 und R4 unabhängig für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen, n den Wert 1 oder 2 hat, R5 für Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkyl steht und q 0, 1, 2 oder 3 ist, Y für Phenyl, Furanyl oder Thienyl steht, welche Gruppen substituiert sein können mit 1–3 Substituenten der Gruppe Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-C1-4-Alkylaminocarbonyl, und Salze davon.
  2. Verbindungen wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass A zusammen mit der Phenylgruppe eine Gruppe der Formel b-m
    Figure 00290001
    darstellt, worin R1 und (R2)p die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und n 1 ist, R3, R4, (R5)q, Y und Z die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, und Salze davon.
  3. Verbindungen wie in Anspruch 2 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass A zusammen mit der Phenylgruppe eine Gruppe der Formel (b) oder eine Gruppe der Formel (l) darstellt, welche im Heteroring mit einer Oxogruppe substituiert ist, und Y für Phenyl steht, welches wie in Anspruch 1 erwähnt substituiert sein kann, und Z für Stickstoff steht, und Salze davon.
  4. Verbindungen wie in Anspruch 3 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R5 für Hydroxy, Methoxy oder Halogen steht, q 0, 1, 2 oder 3 ist und Y die in Anspruch 3 gegebene Bedeutung hat, und Salze davon.
  5. Verbindung wie in Anspruch 4 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass A zusammen mit der Phenylgruppe für die Gruppe der Formel (l) steht, welche im Heteroring mit einer Oxogruppe substituiert ist, R1 für Wasserstoff steht, q 0 (Null) ist und Y für Phenyl steht, daher mit Formel:
    Figure 00290002
    und Salze davon.
  6. Verfahren für die Herstellung der in Anspruch 1 beanspruchten Verbindungen a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (n)
    Figure 00300001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00300002
    worin X eine Abgangsgruppe darstellt; oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (n) mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00300003
    und Formaldehyd; oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (n) mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00300004
    gefolgt von Reduktion der Ketogruppe; oder d) Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    mit einer Verbindung Y-Br; oder e) Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00310002
    mit einer Verbindung der Formel B(OH)2-Y, in welchen Formeln die Symbole die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche mindestens eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1–5 beansprucht, oder ein Salz davon, als einen wirksamen Bestandteil enthalten.
  8. Verfahren zum Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung wie in Anspruch 7 beansprucht, durch Bringen der Verbindung in eine für Verabreichung geeignete Form hergestellt wird.
  9. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1–5 beansprucht, oder ein Salz davon, zur Verwendung in Medizin.
  10. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1–5 beansprucht, oder ein Salz davon, für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von CNS-Störungen.
  11. Verwendung wie in Anspruch 10 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass besagte CNS-Störungen Parkinson-Krankheit, Aggression, Angststörungen, Autismus, Schwindel, Depression, Störungen von Kognition oder Gedächtnis, Schizophrenie und andere psychotische Störungen sind.
  12. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1–5 beansprucht, oder ein Salz davon, für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Schizophrenie.
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