CH634559A5 - Verfahren zur herstellung von 3-halogen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindolen und verfahren zur herstellung von isatinen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Halogen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindolen und ein Verfahren zur Herstellung von Isatinen.

Seit langem betrachtete man Isatine als wertvolle syntheti-5 sehe Zwischenverbindungen zur Herstellung von Pharmazeuti-ka sowie auch Farbstoffen. Siehe z.B. das entsprechende Kapitel in indigoide Farbstoffe, Seiten 551-576, The Chemistry of Synthetic Dyes, Reinhold Publishing Co., New York, N.Y. (1955). Aus diesem Grunde machte man beträchtliche An-10 strengungen, um neue synthetische Verfahren zur Herstellung dieser Klasse von Verbindungen zu entwickeln, wobei leicht zugängliche Ausgangsmaterialien eingesetzt werden könnten, insbesondere die Aniline. Leider waren bisher derartige, zur Verfügung stehende Verfahren in bezug auf die Art der Subis stituenten, die in den Ausgangsanilinen anwesend sein könnten, beschränkt, da man in solchen Verfahren starke Säuren als Katalysatoren einsetzen musste. So offenbarte Sandmeyer in Helv. Chem. Acta, 2, 234 (1919) ein Verfahren, in welchem Anilin mit Trichloracetaldehyd umgesetzt wird und man an-20 schliessend mit Hydroxylamin in einer Base behandelt. Das entstandene Isonitrosoacetanilid wird dann in Schwefelsäure erhitzt. Ebenfalls offenbart Stolle in J. Prakt. Chem., 105, 137 (1922) ein Verfahren, wobei man Anilin mit Oxalylchlorid behandelt, anschliessend gefolgt von einer Friedel-Crafts-25 artigen Acylierung in Gegenwart einer starken Lewis-Säure. Da bei beiden Methoden ein elektrophiler Angriff an den aromatischen Ring benötigt wird, verursacht die Anwesenheit von starken elektronenentziehenden Gruppen in den Anilinen, insbesondere in Meta-Stellung, eine Hinderung der Umsetzung. So 30 z.B. blockiert eine, sich in Meta-Stellung befindliche Nitro-gruppe auf wirksame Weise diese Synthesen.

Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines 3-Halogen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindols ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Kohlenwasserstoffthio-oxin-35 dol, welches ein Wasserstoffatom in 3-Stellung aufweist, einer oxidativen Halogenierung unterwirft.

Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Isatinen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Halo-gen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindol gemäss dem ersten erfin-40 dungsgemässen Verfahren herstellt und dieses anschliessend einer Hydrolyse unterwirft.

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Isatinen, in dem man vorzugsweise ein 3-Nieder-kohlenwasserstoffthio-oxindol einer oxidativen Halogenierung « unterwirft, wobei man ein 3-Halogen-3-niederkohlenwasser-stoffthio-oxindol erhält und dieses dann der Hydrolyse unterwirft, um das gewünschte Isatin zu bilden.

Die in diesem Verfahren eingesetzten Ausgangsstoffe können aus Anilinen hergestellt werden, wobei man zuerst das so Anilin in ein N-Halogenanilin durch oxidative Halogenierung überführt, wobei man eine Quelle für positives Halogen einsetzt, wie es im US-Patent Nr. 3 972 894 beschrieben ist, das gebildete N-Halogenanilin mit einem ß -Niederkohlenwasser-stoffthiocarbonsäureester oder einem ß -Niederkohlenwasser-55 stoffthiocarbonsäureamid umsetzt, um das Azasulfoniumsalz zu bilden und dann das letztere umlagert, um ein 2-(Nieder-kohlenwasserstoffthio-carboxymethyl)-anilin herzustellen, worin die Carboxygruppe als Ester oder als Amid vorliegt. Die erhaltenen substituierten Aniline werden dann normalerweise so durch Erhitzen cyclisiert, wobei man die gewünschten 3-Nie-derkohlenwasserstoffthio-oxindol-Ausgangsverbindungen erhält.

Die erste Stufe des zweiten erfindungsgemässen Verfahrens, nämlich die Umwandlung des bevorzugten Ausgangs 65 3-Niederkohlenwasserstoffthio-oxindols in das 3-Halogen-3--niederkohlenwasserstoffthio-oxindol wird ausgeführt, indem man die Ausgangsverbindung einer oxidativen Halogenierung unterwirft. Diese ist eine gut bekannte Methode, und kann für

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nicht-analoge Ausgangsverbindungen angewendet werden, wobei die Ausgangsverbindung mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid oder ähnlichen Quellen für aktives Halogen, wie z.B. molekulares Chlor, tertiäres Butylhypochlorit, Cal-ciumhypochlorit, Natriumhypochlorit sowie die Bromanalogen davon, umgesetzt wird, wobei die Ausbeute der Reaktion in Richtung des positiven Halogenatoms zunimmt. Siehe z.B. US-Patent Nr. 3 972 894, Gassman, et al., J. Am. Chem. Soc., 96, 3002 (1974) und Gassman, et al., Tetrahedron Letters, 3463 (1974) für die Anwendung der oxidativen Chlorierung nicht-analoger Ausgangsmaterialien. Im allgemeinen wird es ausreichend sein, die Ausgangsstoffe miteinander in Berührung zu bringen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, mit oder ohne Erhitzen, damit die Reaktion so lange fortschreitet, bis die gewünschte oxidative Halogenierung erhalten wird.

In Übereinstimmung der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass die oxidative Halogenierung auf Ausgangsmaterialien, nämlich die bevorzugten 3-Niederkohlenwasser-stoffthio-oxindole, in einem weiten Spektrum in bezug auf die elektronenentziehenden sowie auf die elektronenabgebenden Substituenten angewendet werden kann. Verfahren, die man für die Umwandlung von Anilinen mit einem derartig weiten Spektrum von elektronenentziehenden u. elektronenabgebenden Substituenten, um die gewünschten 3-Niederkohlenwasserstoff-thio-oxindole zu erhalten, anwenden kann, sind im US-Patent Nr. 3 972 894; Gassman und van Bergen, J. Am. Chem. Soc., 96, 5508 (1974) und Gassman, et. al., J. Am. Chem. Soc., 96, 5512 (1974) beschrieben. Diese Verfahren eignen sich entsprechend für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der vorliegenden Erfindung.

Die zweite Stufe des zweiten erfindungsgemässen Verfahrens umfasst eine einfache Hydrolyse des bevorzugten 3-Halo-gen-3-niederkohlenwasserstoffthio-oxindols, vorzugsweise in Gegenwart eines Schwefel-Spülmittels. Es ist genügend, beispielsweise das 3-Halogen-3-niederkohlenwasserstoffthio-oxin-dol in Gegenwart von Wasser zu erhitzen, z.B. in einer wässri-gen Lösung von Tetrahydrofuran. Dieses Verfahren hat aber den Nachteil, dass ein kleiner Teil des Ausgangsmaterials in das 3,3-Dithioketal überführt wird. Die Bildung des 3,3-Di-thioketals kann vermieden oder herabgesetzt werden, indem man der Reaktionsmischung ein Schwefel-Spülmittel hinzufügt, z.B. Mercurioxid, und man kann die Hydrolyse beschleunigen, indem man der Reaktionsmischung einen Katalysator für die Hydrolyse hinzufügt, z.B. Bortrifluorid-Ätherat. Die Verwendung eines solchen Schwefel-Spülmittels und eines Hydrolyse-Katalysators mit verschiedenen Ausgangsmaterialien ist allgemein bekannt. Siehe z.B. Gassman, et al., J. Am. Chem. Soc., 96, 3002 (1974). Anstelle von Mercurioxid kann man auch andere Mercurisalze verwenden, die als Schwefel-Spülmittel bekannt sind, und anstelle von Bortrifluorid-Ätherat können andere Säure-Katalysatoren eingesetzt werden. Die Verwendung von Bortrifluorid-Ätherat kann man vermeiden, es muss aber dann eine längere Erhitzungszeit für die Hydrolyse verwendet werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung, nämlich ein 3-Niederkohlenwasserstoffthio-oxindol, in Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel gelöst und mit einem geringen Überschuss an N-Halogensuccinimid behandelt, z.B. mit etwa 1,1-1,3 Äquivalenten, ohne dass man dabei erhitzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in weniger als 12 Stunden vollständig sein. Die Reaktionsmischung wird filtriert, um den Niederschlag von Succinimid zu entfernen und man dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird dann in einer minimalen Menge von Tetrahydrofuran oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel aufgenommen und man rührt die erhaltene Lösung heftig in eine Aufschlämmung von rotem Mercurioxid und Bortrifluorid-Ätherat in 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran. Nach dem Filtrieren teilt sich die Reaktionsmischung in zwei Phasen auf, welche getrennt werden. Man trocknet die s organische Phase, geeigneter Weise über wasserfreiem Magnesiumsulfat, und dann wird das Filtrat zur Trockne eingedampft.

Die Erfindung kann unter Bezugnahme auf das nachfolgende Reaktionsschema, das teilweise auf den Verfahren baio siert, welche in dem US-Patent Nr. 3 972 894 beschrieben sind, besser verstanden werden.

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In den weiter oben angegebenen Formeln bedeutet X -OR3 45 oder -N(R4), worin R3 und R4 niedere Kohlenwasserstoffreste sind, Y, Z, R und R' haben die gleichen Werte wie sie im US-Patent Nr. 3 972 894 angegeben sind. So können Y und Z Wasserstoff sein oder einen Substituenten darstellen, welcher keine Elektronen abgibt, die stärker sind als eine Methoxyl-50 gruppe in Meta-Stellung.

Beispiele für die letzteren umfassen Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niederacyloxy, einen Carbonyloxy-niederalkyl (carbalkoxy)- und einen Carbonyloxy-phenylrest. Y und Z können ebenfalls Tri-55 fluormethyl bedeuten. R kann Wasserstoff oder ein niederer Kohlenwasserstoffrest sein, der frei von aliphatischer Ungesättigtkeit ist. Unter dem Ausdruck «Nieder» versteht man bis zu 8 Kohlenstoffatomen. R' kann ein niederer Kohlenwasserstoffrest sein, wie z.B. Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl.

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Beispiel 1 Isatin

Eine Lösung von 3-Methylthiooxindol (1,70 g, 0,0095 Mol) 65 und N-Chlorsuccinimid (1,34 g, 0,01 Mol) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt. Man entfernte den Niederschlag aus Succinimid durch Filtration und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man ro-

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hes 3-ChIor-3-methylthiooxindol erhielt. Den auf diese Weise erhaltenen Rest löste man in einer minimalen Menge von Tetrahydrofuran und gab diese Lösung zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von Pulver aus rotem Mercurioxid (2,17 g, 0,01 Mol) und Bortrifuorid-Ätherat (1,43 g, 0,01 Mol) in 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran (70 ml). Nachdem man eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt hatte, gab man 200 ml Äther hinzu, die Reaktionsmischung wurde durch ein Kissen aus «Celite» filtriert und man trennte die organische Phase von dem Filtrat ab, diese wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dieses Filtrat dann eingedampft, wobei man 1,07 g Isatin mit 78%iger Ausbeute erhielt. Das Produkt hatte nach der Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 200-202° C.

Beispiel 2 5-Methylisatin

Eine Lösung aus 5-Methyl-3-methylthiooxindol (1,00 g, 0,0052 Mol) und N-Chlorsuccinimid (700 mg, 0,0053 Mol) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und man dampfte das Filtrat ein, wobei man rohes 3-Chlor-5-methyl-3-methylthiooxindol erhielt. Dieses wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von rotem Mercurioxid (1,13 g, 0,0052 Mol) und Bortrifluorid-Ätherat (745 mg, 0,0052 Mol) in 70 ml 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem man zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung durch ein Kissen von «Celite» filtriert und dann extrahierte man das Filtrat mit zwei 100-ml-Portionen von Chloroform. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Den Rückstand chromatographierte man als Silicagel. Durch Eluieren mit Chloroform erhielt man 5-Methylisatin (610 mg, 0,0038 Mol, 74%). Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 185-187°C. nachdem es aus Äthanol umkristallisiert wurde und es lag in Form von roten Nadeln vor.

Beispiel 3 5-Methoxyisatin

Eine Lösung aus 5-Methoxy-3-methylthiooxindol (420 mg, 2 mMol) und N-Chlorsuccinimid (270 mg, 2 mMol) in 74 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt. Man entfernte den Niederschlag durch Filtrieren und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man rohes 3-Chlor-5-methoxy-3-methylthiooxindol erhielt. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von 435 mg rotem Mercurioxid (2 mMol) und 290 mg Bortrifluorid (2 mMol) in wässrigem 20%igem Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben. Man rührte die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur eine Stunde lang. Dann wurde die Reaktionsmischung durch ein Kissen aus «Celite» filtriert und man extrahierte das Filtrat mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und man konzentrierte das Filtrat. Man reinigt den Rückstand durch Kolonnenchromatographie an Silicagel und erhält 287 mg 5-Methoxyisatin mit 81 %iger Ausbeute. Nach Umkristallisation aus Benzol hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 202-204° C.

Beispiel 4 Teil 4-A 5-Chlor-3-methylthiooxindol

Nach dem allgemeinen Verfahren, das von Gassman und van Bergen, supra, beschrieben wurde, wandelte man 0,055

Mol p-Chloranilin in 5-Chlor-3-methylthiooxindol um. Durch Umkristallisation des rohen Oxindols aus Methanol erhielt man mit einer Ausbeute von 77,5% 9,10 g des rohen Produkts, dass nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen 5 Schmelzpunkt von 171-173°C aufwies.

IR (KBr) 3100 (NH) und 1705 cm1 (C = 0); NMR (DMSO-dö) t -1,40 (b s, 1H, NH), 2,70 (m, 2H, H4 und H6), 3,20 (d, 1H, J6j7 = 6Hz, H7), 5,50 (s, 1H, H3) und 8,05 (s, 3H, 3-SCH3).

10 Analyse für C9H8ClNOS:

ber.: C 50,58 H 3,73 N 6,56 gef.: C 50,59 H 3,83 N 6,51

Beispiel 4 Teil 4-B

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5-Chlorisatin

Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylthiooxindol (1,35 g, 6,3 mMol) und N-Chlorsuccinimid (950 mg, 7 mMol) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Stunde lang am Rückfluss 20 erhitzt, abgekühlt, und man entfernte den Niederschlag durch filtrieren. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert, wobei man rohes 3,5-Dichlor-3-methylthiooxindol erhielt. Der Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann gab man diese Lösung schnell zur heftig gerührten Aufschläm-25 mung von 1,37 g rotem Mercurioxid (6,3 mMol) und 900 mg Bortrifluorid-Ätherat (6,3 mMol) in 100 ml 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran. Nachdem man drei Stunden lang gerührt hatte, wurde die Lösung durch ein Kissen von «Celite» filtriert und man extrahierte das Filtrat mit Chloroform. Die 30 Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und man konzentrierte die Filtrate, wobei man einen roten Farbstoff erhielt, welcher an Silicagel mit Chloroform als Eluiermittel Chromatographien wurde. Auf diese Weise erhielt man 850 mg 5-Chlorisatin mit einer 35 Ausbeute von 75%, das einen Schmelzpunkt von 248-251 °C aufwies, nachdem man es aus Äthanol umkristallisiert hatte.

Beispiel 5 Teil 5-A w 5-Carboäthoxy-3-methylthiooxindol

Nach dem Verfahren von Gassman und van Bergen, supra, setzte man 0,05 Mol Äthyl-p-aminobenzoat zu 5-Carboäthoxy--3-methylthiooxindol um. Man erhielt 9,20 g des gewünschten Oxindols mit einer Ausbeute von 73%. Der Schmelzpunkt be-45 trug nach dem Umkristallisieren aus Benzol 151-153°C.

IR (KBr) 3240 (NH), 1735 (C = 0) und 1695 cm"1 (C = 0); NMR (CDCI3) t 0,20 (1H. b s, NH), 2,00 (d. 1H. J4,6 <lHz. H4), 2,10 (d von d, 1H, J4,6 <lHz, J6,7 = 8Hz, H6), 3,05 (d, 1H, J6,7 = 8Hz, H7), 5,50 (q, 2H, CO2ÇH2CH3), 50 5,70 (s, 1H, H3), 8,00 (s, 3H, SCH3), 8,60 (t, 3H, CO2CH2ÇH3).

Analyse für C12H13NO3S:

ber.: C 57,35 H 5,21 N 5,57 gef.: C 57,36 H 5,19 N 5,49

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Beispiel 5 Teil 5-B 5-Carboäthoxyisatin

Eine Lösung von 1,50 g 5-Carboäthoxy-3-methylthiooxinol »(7 mMol) und 1,25 g N-Chlorsuccinimid (9,3 mMol) in 150 ml Methylenchlorid wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man rohes 3-Chlor-5-carboäthoxy-3-methylthiooxindol erhielt, und man löste den Rückstand in Tetrahydrofuran und 65 gab diese Lösung zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von 1,53 g rotem Mercurioxid (7 mMol) und 1,00 g Bortrifluorid-Ätherat (7 mMol) in 100 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran. Nachdem man eine Stunde lang bei Zimmer-

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temperata gerührt hatte, extrahierte man die rote Lösung mit Chloroform. Die organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und den Rest chromatographierte man an Silicagel. Durch Eluieren mit Chloroform erhielt man 5-Carboäthoxyisatin (860 mg) mit einer 56%igen Ausbeute in Form eines gelben Feststoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Äther einen Schmelzpunkt von 205-207°C aufwies.

IR (KBr) 3265 (NH), 1765 (Ester C = 0), 1750 (C = 0) und 1700 cm"1 (Amid C = 0); NMR (DMSO-d6) r -1,00 (1H, b s, NH), 1,80 (d von d, 1H, J4,6 = 2Hz, J6~ = 9Hz, H6), 1,90 (d, 1H, J4,6 = 2H3, H4), 3,20 (d, 1H, J6,7 = 9Hz, H7), 5,65 (q, 2H, CO2ÇH2CH3) und 8,60 (t, 3H, CO2CH2ÇH3); Massenspektrum m/e beobachet 219,0534 (berechnet 219,0531).

Analyse für C11H9NO4:

ber.: C 60,27 H 4,14 N 6,39 gef.: C 60,23 H 4,18 N 6,51

Beispiel 6 Teil 6-A S-Cyano-3-methylthiooxindol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die Synthese von Oxindol, wie es von Gassman und van Bergen, supra, beschrieben ist, führt man p-Cyanoanilin in 5-Cyano--3-methylthiooxindol um, wobei man 0,0466 Mol umsetzt. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man mit einer Ausbeute von 80% 7,30 g des reinen Oxindols, welches einen Schmelzpunkt von 182-183°C aufweist.

IR (KBr) 3100 (NH), 2220 (C = N) und 1720 cm"1 (C = 0), NMR (DMSO-ds) t 1,00 (b s, 1H, NH), 2,27 (d von d, 1H, J4,6 = 2Hz, J6,T = 9Hz, H6), 2,31 (d, 1H, J4,6 = 2Hz, H4), 3,00 (d, 1H, J6,7 = 9Hz, H7), 5,34 (s, 1H, H3), 7,97 (s, 3H, SCH3).

Analyse für C10H8N2OSS:

ber.: C 58,80 H 3,95 N 13,72 gef.: C 58,65 H 4,06 N 13,40

Beispiel 6 Teil 6-B 5-Cyanoisatin

Eine Lösung aus 950 mg 5-Cyano-3-methylthiooxindol (4,66 mMol) und 800 mg N-Chlorsuccinimid (5,95 mMol) in 100 ml Methylenchlorid wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 3-Chlor-5-cyano-3-methylthiooxindol. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge an Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung gibt man dann zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von 1,00 g rotem Mercurioxid (4,7 mMol) und 670 mg Bortrifluorid-Ätherat (4,7 mMol) in 100 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung durch ein Kissen aus «Celite» filtriert. Das Kissen wurde mit drei 100-ml-Portionen von Chloroform gewaschen. Man trennte die organische Schicht ab, diese wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und man dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird dann an Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit Chloroform-Äthanol (9 : 1 v/v) erhält man 525 mg 5-Cyano-isatin in Form eines orangen Feststoffes mit einer Ausbeute von 65%. Der Schmelzpunkt beträgt unter Zersetzung 270 bis 272°C.

IR (KBr) 3100 (NH), 2220 (C = N), 1730 (C = 0) und 1710 cm'1 (C = 0); NMR (DMSO-j6) -1,30 (1H, b s, NH), 2,00 (d von d, 1H, J4,6 = 2Hz, J6,7 = 8,5 Hz, Hö), 2,10 (d, 1H, J4,6 = 2Hz, H4) und 2,90 (d, 1H, J6,7 = 8,5 Hz, H7); Massenspektrum m/e beobachtet 172,0238 (berechnet 172,0272).

Analyse für C9H1N2O2:

ber.: C 62,80 H 2,34 N 16,28 gef.: C 62,37 H 2,41 N 16,07

Beispiel 7 5-Nitroisatin

Eine Lösung aus 900 mg 3-Methylthio-5-nitrooxindol (4 5 mMol) und 600 mg N-Chlorsuccinimid (4,5 mMol) wird eine Stunde lang bei Zimmertemperatur in 50 ml Chloroform gerührt und dann zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei man 3-Chlor-3-methylthio-5-nitrooxindol erhält. Man löst den Rückstand in 15 ml Tetrahydrofuran und gibt diese Lösung 10 zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von 900 mg Pulver ivon rotem Mercurioxid (4,3 mMol) und 600 mg Bortrifluorid-Ätherat (4,3 mMol) in 100 ml 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran. Nachdem bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang gerührt wurde, extrahiert man die Reaktionsmischung mit drei 151100-ml-Portionen von Chloroform. Die Chloroformschicht wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus 95%igem Äthanol um und erhält 5-Nitro-isatin (600 mg) mit 78%iger Ausbeute. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 20 252-254°C.

Beispiel 8 Teil 8-A

3-Methylthio-5-trifluormethyloxindoI

25 Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Gassman und van Bergen, supra, wandelt man 0,0124 Mol p-Tri-fluormethylanilin in 3-Methylthio-5-trifluormethyloxindol um. Durch Umkristallisation des Produktes aus Cyclohexan erhält man 2,32 g reines 3-Methylthio-5-trifluormethyloxindol mit ei-30 ner Ausbeute von 76%. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 139,0 bis 140,5°C.

IR (KBr) 3200 (NH) und 1730 cm"1 (C = 0); NMR (CDC13) t 0,57 (b s, 1H, NH), 2,37 (d, 1H, J4,6 = 1Hz, H4), 2,47 (d 35 von d, J4,6 = Hz, Je,7 = 8Hz, Hé), 3,00 (d, 1H, J6,7 = 8Hz), 5,67 (s, 1H, H3) und 7,90 (s, 3H, 3-SCH3).

Analyse für CioHgF3NOS:

ber.: C 48,58 H 3,26 N 5,67 gef.: C 48,48 H 3,29 N 5,58

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Beispiel 8 Teil 8-B

5-Trifluormethylisatin

45 Eine Lösung von 1,40 g 3-Methylthio-5-trifluormethyloxin-dol (0,0057 Mol) und 800 mg N-Chlorsuccinimid (0,006 Mol) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt. Man entfernt das ausgefällte Succinimid durch Filtration, das Filtrat wird eingedampft, wobei 50 man 3-Chlor-3-methylthio-5-trifluormethyloxindol in Form eines gelben Feststoffes erhält, den man dann in 30 ml Tetrahydrofuran auflöst und anschliessend zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von 1,30 g rotem Mercurioxid (5,8 mMol) und 860 mg Bortrifluorid-Ätherat (5,8 mMol) in 100 ml 55 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran gibt. Die erhaltene Mischung wird dann zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, durch Kissen aus «Celite» filtriert und dann extrahiert man das Filtrat mit vier 100-ml-Portionen von Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden über wasser-60 freiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, den man an Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhält man 5-Trifluormethylisatin in Form gelber Nadeln (860 mg), wobei die Ausbeute 73% beträgt und das Produkt nach dem 65 Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 191 bis 193°C aufweist.

IR (KBr) 3200 (NH), 1750 (C=0), 1710 cm"1 (C = 0); NMR (DMSO-d6), t -1,20 (b s, 1H), 2,15 (d, 1H, H6),

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2,30 (s, IH, H4), 2,90 (d, IH, J6)7 = 8Hz, H7); Massenspektrum m/e beobachtet 215,0196 (berechnet 215,0194).

Analyse für C9H4F3NO2:"

ber.: C 50,24 H 1,87 N 6,51 gef.: C 50,12 H 1,92 N 6,43

Man stellte ein Phenylhydrazonderivat von 5-Trifluormethylisatin her. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 263 bis 265°C, Massenspektrum m/e beobachtet 305,0767 (gefunden für C15H10F3N3O 305,0776).

Beispiel 9

4-Nitroisatin

Eine Lösung aus 1,58 g 3-Methylthio-4-nitrooxindol (7 mMol) und 1,20 g N-Chlorosuccinimid (9 mMol) in 100 ml Methylenchlorid wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und erhielt rohes 3-Chlor-3-methylthio-4-nitrooxindol. Der Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann gab man diese Lösung schnell zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von 1,52 g rotem Mercurioxid (7 mMol) und 1,00 g Bortrifluorid-Ätherat (7 mMol) in 100 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran. Nachdem man drei Stunden lang heftig rührte, wurde die Lösung durch ein Kissen aus «Celite» filtriert und dann mit ausreichenden Mengen an Chloroform gewaschen. Man trennte die organische Schicht ab, sie wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Den Rest chromatographierte man an Silicagel. Durch Eluieren mit Chloroform-Äthanol (9:1) erhielt man 535 mg 4-Nitroisatin mit einer Ausbeute von 40%. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhielt man ein Produkt, das einen Schmelzpunkt unter Zersetzung von 248 bis 250°C aufwies.

IR (KBr) 3200 (NH), 1750 (C = 0), 1710 (C = 0), 1520 (N02) und 1350 cm"1 (N02); NMR (DMSO-d6) 1,30 (1H, b s, NH), 2,20-2,80 (m, 3H, Aryl H).

Analyse für C8H4N2O4:

ber.: C 50,00 H 2,10 N 14,58 gef.: C 49,93 H 2,27 N 14,46

Beispiel 10 7-Methylisatin

Eine Lösung aus 1 g 7-Methyl-3-methylthiooxindol (0,0052 Mol) und 0,7 g N-Chlorosuccinimid (0,052 Mol) in 100 ml Chloroform wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt. Diese Lösung wurde eingedampft und man erhielt rohes 3-Chlor-7-methyl-3-methylthiooxindol und man löste den Rückstand in einer minimalen Menge von etwa 10 ml Tetrahydrofuran auf und gab diese Lösung zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von 1,13 g rotem Mercurioxid (0,0052 Mol) und 0,75 g Bortrifluorid-Ätherat (0,0054 Mol) in 50 ml 20%-igem wässrigem Tetrahydrofuran. Nachdem bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt wurde, gab man 150 ml Äther hinzu und filtrierte die Reaktionsmischung durch ein Kissen aus «Celite». Die organische Phase des Filtrats wurde abfiltriert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und man dampfte das Lösungsmittel ab. Der rote Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 0,6 g 7-Methylisatin mit einer 71%igen Ausbeute, wobei der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes 267-269°C betrug.

Beispiel 11 1-Methylisatin

Eine Lösung von 1,07 g l-Methyl-3-methylthiooxindol (5,56 mMol) und 800 mg N-Chlorsuccinimid (6,0 mMol) in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bei Zimmertemperatur eine

Stunde lang gerührt, filtriert und dann dampfte man das Filtrat ein, wobei man einen Rückstand erhielt, welcher 3-Chlor-l-methyl-3-methylthiooxindol darstellte. Diesen Rückstand löste man in 20 ml Tetrahydrofuran und gab die erhal-5 tene Lösung schnell zu einer heftig gerührten Aufschlämmung von 1,20 g rotem Mercurioxid (5,56 mMol) und 790 mg Bortrifluorid-Ätherat (5,56 mMol) in 75 ml 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran. Nachdem bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt wurde, filtrierte man die Reaktionsmischung 10 durch ein Kissen von «Celite» und extrahierte das Filtrat mit Äther. Durch Eindampfen der Ätherschicht erhielt man einen Rückstand, welcher durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhielt man 550 mg 1-Methylisatin mit einer Ausbeute von 61%. Das er-'5 haltene Produkt wies einen Schmelzpunkt von 131-133°C auf.

NMR 6CDCI3) t 2,23-2,60 (m, 2H, aromatischer H), 2,71-2,90 (m, 2H, aromatischer H) und 6,70 (s, 3H, N-CH3).

Beispiel 12

20

Isatin und 3,3-Di(methylthio)oxindol

Eine Lösung von 1,79 g 3-Methylthiooxindol (0,01 Mol) und 1,45 g N-Chlorsuccinimid (0,011 Mol) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang 25 gerührt. Das ausgeschiedene Succinimid wurde durch Filtrieren entfernt und man dampfte das Filtrat zur Trockne auf einem Dreh-Verdampfer ein. Den Rückstand erhitzte man zum Sieden in 100 ml von 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran sechs Stunden lang, es wurde abgekühlt und dann extrahierte 30 man die Lösung mit Chloroform. Der erhaltene Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man chromatographierte den Rückstand an Silicagel. Durch Eluieren mit Chloroform erhielt man mit einer Ausbeute von 24% 560 mg 3,3-Di(methyl-35 thio)oxindol. Das Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 163-164°C.

IR (KBr) 3180 (NH) und 1700 cm"1 (C = 0); NMR (CDCI3), r 0,98 (b s, 1H, NH), 2,87 (m, 4H, Ayl H), und 7,83 (s, 6H, SCH3).

40 Analyse für C10H11NOS2:

ber.: C 53,30 H 4,92 N 6,22 gef.: C 53,00 H 5,01 N 6,12

Durch weiteres Eluieren mit Chloroform erhielt man mit einer Ausbeute von 68% 1,00 g Isatin mit einem Schmelz-45 punkt von 200-202° C nach dem Umkristallisieren aus Benzol.

Nach der Hydrolyse in Gegenwart von rotem Mercurioxid und Bortrifluorid-Ätherat in 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran wurde 3,3-Dimethylthiooxindol in Isatin übergeführt.

50

Beispiel 13

5-Methoxyisatin und 3,3-Di(methylthio)-5-methoxyindol

Eine Suspension aus 1,00 g 5-Methoxy-3-methylthiooxindol 55 (4,8 mMol) und 650 mg N-Chlorsuccinimid (4,8 mMol) wurde eine Stunde lang am Rückfluss in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff erhitzt. Man filtrierte die abgekühlte Lösung und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, den man am Rückfluss in 100 ml 25%igem wässrigem Te-60 trahydrofuran 18 Stunden lang erhitzte. Nach dem Abkühlen wurde die dunkle Lösung mit Chloroform extrahiert. Man trennte die Chloroformschicht ab, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und dampfte das Filtrat ein. Der Rückstand wurde als Silicagel chromatographiert. Durch Elu-65 ieren mit Chloroform erhielt man 300 mg 3,3-Di(methylthio)--5-methoxyoxindol mit einer Ausbeute von 24%. Das Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 167-169°C.

7

634 559

IR (KBr) 3200 (NH) und 1705 cm"1 (C = 0); NMR (CDCL3) t 0,65 (b s, IH, NH),3,10 (m, 2H, H6 und H7), 3,16 (d, IH, J4,6 = 2Hz, H4), 6,20 (s, 3H, OCH3) und 7,80 (s, 6H, SCH3); Massenspektrum m/e beobachtet 255,0382 (berechnet 255,0387).

Analyse für C11H13NO2S2:

ber.: C 51,74 H 5,13 N 5,49 gef.: C 51,88 H 5,19 N 5,42

Durch weiteres Eluieren mit Chloroform erhielt man 5-Methoxyisatin (525 mg, 62%), Schmelzpunkt 202-204°C.

Durch Hydrolyse von 3,3-Di(methylthio)-5-methoxyoxindol in Gegenwart von rotem Mercurioxid und Bortrifluorid-Ätherat in 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran erhält man 5-Methoxyisatin.

Beispiel 14

5-Methylisatin und 3,3-Di(methylthio)-5-methyloxindoI

Eine Lösung aus 1,00 g 5-Methyl-3-methylthiooxindol (5,2 mMol) und 700 mg N-Chlorsuccinimid (5,5 mMol) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, filtriert, um das Succinimid zu entfernen und dann dampfte man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde in 100 ml 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran gelöst und fünf Stunden lang am Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen extrahierte man die Reaktionsmischung mit drei 100-ml-Portionen von Chloroform. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und man dampfte das Filtrat ein und erhielt einen Rückstand, den man an Silicagel chromatographierte. Durch Eluieren mit Chloroform erhielt man 172 mg 3,3-Di(methyI-thio)-5-methyloxindol mit einer Ausbeute von 14%. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 188-189°C.

IR (KBr) 3170 (NH) und 1705 cm"1 (C = 0); NMR (CDC13) t 0,60 (1H, b s, NH), 2,80-3,20 (3H, m, Aryl h), 7,75 (3H, s, 5-CH3) und 8,00 ((6H, s, SCH3); Massenspektrum m/e beobachtet 239,0460 (berechnet 239,0438).

Durch weiteres Eluieren mit Chloroform erhielt man 525 mg 5-Methylisatin mit einer Ausbeute von 63% und das Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol einen Schmelzpunkt von 185-187°C.

Wenn man 3,3-Di(methylthio)-5-methyloxindol in Gegenwart von rotem Quecksilberoxid und Bortrifluorid-Ätherat in s 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran hydrolisierte, erhielt man 5-Methylisatin.

Beispiel 15

5-Chlor-3,3-di(methylthio)oxindol und 5-Chlorisatin

Eine Lösung aus 1,35 g 5-Chlor-3-methylthiooxindol (6,3 mMol) und 935 mg N-Chlorsuccinimid (7,0 mMol) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und man entfernte das ausgeschiedene Succin-15 imid durch Filtrieren. Das Filtrat wurde eingedampft und man löste den Rückstand in 100 ml 2%igem wässrigem Tetrahydrofuran auf und erhitzte 18 Stunden lang am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit zwei 100-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Man trocknete die organi-20 sehe Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und dampfte das Filtrat ab. Der zurückbleibende Feststoff wurde an Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhielt man mit einer Ausbeute von 12% 200 mg 5-Chlor-3,3-di(methylthio)oxindol. Das Produkt hatte nach 25 dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 222-224° C.

IR (KBr) 3150 (NH) und 1700 cm"1 (C = 0); NMR (CDC13) r 0,25 (1H, b s, NH), 2,75 (1H, d, J6,7 = 8Hz, H7), 2,80 (1H, m, H6), 3,10 (m, 1H, H4), 7,83 (s, 6H, SCH3); Massen-30 spektrum m/e beobachtet 258,9897 (berechnet 258,9892).

Analyse für C10H10NOCIS:

ber.: C 46,23 H 3,88 N 5,39 gef.: C 46,44 H 4,02 N 5,28

Durch weiteres Eluieren mit Methylenchlorid erhielt man 35 770 mg 5-Chlorisatin mit einer Ausbeute von 68%. Die Verbindung hatte nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 249-252°C.

Bei der Hydrolyse von 5-Chlor-3,3-di(methylthio)oxindol in Gegenwart von rotem Quecksilberoxid und Bortrifluorid-40 Ätherat in 20%igem wässrigem Tetrahydrofuran erhielt man 5-Chlorisatin.

Claims (10)

634 559

1. Verfahren zur Herstellung eines 3-Halogen-3-kohlenwas-serstoffthio-oxindols, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-KohIenwasserstoffthio-oxindol, welches ein Wasserstoffatom in 3-Stellung aufweist, einer oxidativen Halogenierung unterwirft.

2. Verfahren zur Herstellung von Isatinen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Halogen-3-kohlenwasserstoff-thio-oxindol gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und dieses anschliessend einer Hydrolyse unterwirft.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 3-Kohlenwasserstoffthio-oxindol die folgende Formel aufweist:

H

Y-

_T?1

S-R

& l

0

R

worin

Y und Z Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederacyloxy, Carbniederalkoxy oder Carb-phenoxy bedeuten,

R Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffrest ist, der keine aliphatische Ungesättigtkeit besitzt und 1-8 C-Atome aufweist und

R1 Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die oxidative Halogenierung mit N-Chlorsuccinimid durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart eines Schwefel-Spülmittels durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart von wässrigem Tetrahydro-furan ohne ein Schwefel-Spülmittel durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Spülmittel Mercurioxid ist.

8. Verfahren nach Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart eines Hydrolyse-Katalysators durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart von Bortrifluoridätherat durchgeführt wird.

10. Verbindungen der Formel

Hai

C - 0

-R'

worin

Y und Z Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederacyloxy, Carbniederalkoxy oder Carb-phenoxy bedeuten,

R Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffrest ist, der keine aliphatische Ungesättigtkeit besitzt,

R' eine Niederkohlenwasserstoffgruppe ist und Hai Chlor oder Brom bedeutet.