DE2806909C2 - - Google Patents
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Description
Mefloquin, erythro-α-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-
4-chinolinmethanol (I), eine bekannte Verbindung, die zur
Behandlung von Malaria verwendet werden kann, wurde bisher in
einer 6-stufigen Synthese aus 2-Trifluormethylanilin über 2,8-
Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin hergestellt [C. J. Ohnmacht
et al., J. Med. Chem. 14, 926 (1971)].
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von erythro-α-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-
4-chinolinmethanol, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin mit n-Butyllithium
umsetzt, das entstandene 2,8-Bis-(trifluormethyl)-
4-chinolyllithium in situ mit Pyridin-2-aldehyd zur Raktion bringt
und das erhaltene α-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4
chinolinmethanol mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysator hydriert.
Das neue α-2-Pyridyl-2,8-
bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol der Formel
ist ein Zwischenprodukt im erfindungsgemäßen Verfahren.
Die Reaktionssequenz des erfindungsgemäßen Verfahrens
wie auch die Herstellung des Ausgangsmaterials IV aus
2-(-Trifluormethyl)-anilin gemäß Ohnmacht et al. ist in der
folgenden Übersicht schematisch dargestellt.
Während in dem Verfahren nach Ohnmacht et al. die Verbindung
IV, 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin, mit n-
Butyllithium behandelt und das erhaltene 4-Lithiumderivat zum
4-Carboxyderivat carboxyliert wurden, welches vor der Hydrierung
mit 2-Lithiumpyridyl umgesetzt wurde, wird gemäß der vorliegenden
Erfindung die Verbindung IV mit n-Butyllithium zu
2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-lithiumchinolin umgesetzt, das dann
in situ mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion gebracht wird.
Diese Reaktionssequenz wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur,
in einem Bereich von etwa -30° bis etwa -70°C, insbesondere
bei 70°C oder darunter, je nach Lösungsmittel, durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen in Frage Äther, wie Tetrahydrofuran
oder Diäthyläther, oder Kohlenwasserstoffe, wie
Hexan, sowie Gemische davon. In einer bevorzugten Ausführungsform
kann die Reaktion in Diäthyläther/n-Hexan (1 : 1, v/v)
durchgeführt werden. Das α-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-
4-chinolinmethanol (II) kann aus dem Reaktionsgemisch in an
sich bekannter Weise, z. B. durch Kristallisation, gewonnen
werden.
In letzter Stufe wird das α-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-
4-chinolinmethanol mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff
zu erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol
(I) hydriert. Die Hydrierung kann in einem Alkanol,
wie Äthanol, enthaltend 1% einer konzentrierten starken
Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure,
über einem üblicherweise bei derartigen Hydrierungen verwendbaren
Katalysator, wie einem Platinkatalysator, vorzugsweise
bei Raumtemperatur erfolgen. Der Druck, unter dem die Reaktion
durchgeführt wird, ist nicht entscheidend; bevorzugt ist
Normaldruck.
Es muß darauf hingewiesen werden, daß die Hydrierung
nicht auf der Stufe der Verbindung I stehen bleibt, sondern
daß weitere Hydrierung mit überschüssigem Wasserstoff zu
Derivaten von Verbindungen der Formel I führt, d. h. zu
Verbindungen, in denen der Chinolinring teilweise oder ganz
hydriert ist. Die Wasserstoffaufnahme muß daher während
der gesamten Reaktion sorgfältig beobachtet und die Umsetzung
gestoppt werden, wenn die theoretisch notwendige Menge Wasserstoff,
d. h. 3 Moläquivalente, aufgenommen worden ist.
Je nach der bei der Hydrierung verwendeten Säure wird
die Verbindung I in Form eines Salzes erhalten, beispielsweise
als Hydrochlorid. Die Isolierung des Salzes, die Überführung
in die freie Base und die Reinigung können in an sich
bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch
Kristallisation, Chromatographie und Behandlung mit einer
Base, z. B. mit Natriummethoxid in methanolischer Lösung.
Das erythro-α-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-
chinolinmethanol ist sehr wirksam gegen Plasmodium berghei
an Mäusen und gegen Plasmodium falciparum an Aotus-Affen.
Am Menschen ist die Verbindung sehr wirksam gegen chloroquinsensible
Stämme von Plasmodium falciparum [Tremmhoolm et al.,
Science 190, 792 (1975)].
Zu 400 ml trockenen Äther wurden 23,5 ml einer 2,04 M
Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Dieser Lösung wurde
unter Rühren bei -70°C und unter Argon eine Lösung von 16,5 g
2,8-bis-(Trifluormethyl)-4-bromchinolin in 200 ml wasserfreiem
Äther so zugegeben, daß die Temperatur nicht über -70°C
stieg. Nach beendeter Zugabe wurde eine weitere Stunde bei
der gleichen Temperatur gerührt und dann langsam 5,35 g frisch
destillierter Pyridin-2-aldehyd in 100 ml wasserfreiem Äther
zugesetzt. Es wurde nochmals eine Stunde bei -70°C gerührt,
mit 20 ml Wasser hydrolysiert und auf Raumtemperatur erwärmt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit 100 ml
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Kristallisation
des Rückstandes aus Äther/Hexan lieferte 11,1 g (62%) α-2-
Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol, Schmelzpunkt
135-139°C. Durch Sublimation eines Teiles der erhaltenen
Substanz bei 135-140°C/0,1 mm konnte analytisch reines Material
mit einem Schmelzpunkt von 139-141°C erhalten werden.
Eine Lösung von 1000 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter
Salzsäure, enthaltend 1 g Platinoxid, wurde bei Raumtemperatur
und unter Normaldruck mit Wasserstoff gesättigt. Durch ein
Septum wurde dann eine Lösung von 12,5 g α-2-Pyridyl-2,8-
bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol in 100 ml Äthanol
zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter leicht erhöhtem Druck
und Rühren bei Raumtemperatur so lange hydriert, bis 2340 ml
Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde
durch Filtration über Celite entfernt und das Filtrat wurde
zur Trockene eingeengt. Es wurden 13,2 g eines hellgelben
Rückstandes erhalten, der aus Acetonitril umkristallisiert
wurde und insgesamt 10,1 g (72,5%) erythro-α-2-Piperidyl-
2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 259-261°C, lieferte. Eine analytisch reine Probe
des Hydrochlorids wurde durch weitere Umkristallisation aus
Acetonitril und 20stündiges Trocknen bei 100°C/0,1 mm erhalten;
Schmelzpunkt 259-261°C.
Zu einer Lösung von 0,224 g erythro-α-2-Piperidyl-2,8-
bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol-hydrochlorid in 5 ml
Methanol wurden 2 ml einer 2,7 N methanolischen Lösung von
Natriummethoxid gegeben. Die Lösung wurde unter vermindertem
Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 10 ml wasserfreien
Äther aufgenommen. Unlösliches Material wurde durch
Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck
zur Trockene gebracht. Kristallisation des weißen Rückstandes
aus 1,5 ml Benzol lieferte 150 mg (68,5%) erythro-α-2-Piperidyl-
2,8-bis-(triffluormethyl)-4-chinolinmethanol, Schmelzpunkt 174-
176°C.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen erhalten:
Zu einem Gemisch aus 73,6 g 4,4,4-Trifluoracetessigsäure- äthylester in 400 ml Polyphosphorsäure wurden unter Rühren bei 100°C langsam 64,4 g 2-Trifluormethylanilin gegeben. Das Gemisch wurde unter ständigem Rühren zunächst 1 1/2 Stunden auf 140-150°C erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann auf 1200 g Eis gegossen. Es wurde kräftig gerührt, bis das Eis geschmolzen war. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und in 2 l Chloroform gelöst. Die organische Phase wurde mit 1 l Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck soweit eingeengt, bis Kristallisation begann. Das kristalline Material wurde abfiltriert und lieferte 67,14 g (60%) 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolinol, Schmelzpunkt 129-131°C. Eine analytisch reine Probe des Chinolinols wurde durch Umkristallisation aus Chloroform erhalten; Schmelzpunkt 130-131°C (weiße Nadeln).
Zu einem Gemisch aus 73,6 g 4,4,4-Trifluoracetessigsäure- äthylester in 400 ml Polyphosphorsäure wurden unter Rühren bei 100°C langsam 64,4 g 2-Trifluormethylanilin gegeben. Das Gemisch wurde unter ständigem Rühren zunächst 1 1/2 Stunden auf 140-150°C erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann auf 1200 g Eis gegossen. Es wurde kräftig gerührt, bis das Eis geschmolzen war. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und in 2 l Chloroform gelöst. Die organische Phase wurde mit 1 l Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck soweit eingeengt, bis Kristallisation begann. Das kristalline Material wurde abfiltriert und lieferte 67,14 g (60%) 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolinol, Schmelzpunkt 129-131°C. Eine analytisch reine Probe des Chinolinols wurde durch Umkristallisation aus Chloroform erhalten; Schmelzpunkt 130-131°C (weiße Nadeln).
Einer auf 70°C erwärmten Suspension von 25,5 g 2,8-Bis-
(trifluormethyl)-4-chinolinol in 50 ml Phosphortribromid wurden
auf einmal 70 g (25 ml) Phosphoroxibromid zugesetzt. Die
Temperatur wurde auf 140°C erhöht. Das Gemisch wurde 4 Stunden
bei dieser Temperatur gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt
und dann vorsichtig, unter starkem Rühren, auf 1 Liter Eis
gegossen. Weiteres Eis wurde, soweit notwendig, zugesetzt, bis die
exotherme Reaktion beendet war. Die Lösung wurde dann mit 12 N
Natriumhydroxid alkalisch gemacht, unter nochmaligen Zusatz
von Eis zwecks Kühlung. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert
und über Nacht an der Luft getrocknet. Sublimation bei 50°C/
0,2 mm lieferte 28,6 g (92%) 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin,
Schmelzpunkt 57-58°C. 1 g dieses Materials wurde aus
95%igem Äthanol umkristallisiert und lieferte 0,7 g 2,8-Bis-
(trifluormethyl)-4-bromchinolin mit einem Schmelzpunkt von 59-
60°C.
In einem 60 l Kessel wurde unter Argonatmosphäre und gutem
Rühren eine auf -70°C gekühlte Lösung von 6 l Butyllithium in
30 l trockenem n-Hexan tropfenweise mit einer ebenfalls gekühlten
Lösung von 1800 g 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin
in 4 l trockenem Äther versetzt. Nach einstündigem
Rühren unter steter Kühlung wurde dem Gemisch innerhalb von
45 Minuten eine Lösung von 1170 g Pyridin-2-aldehyd und nach
einer weiteren Stunde der entstandenen Suspension portionsweise
insgesamt 25 l Äther und 1 l Wasser zugesetzt. Die dabei erhaltene
Lösung wurde mit 10 l Wasser extrahiert, die wäßrige
Phase mit 10 l Äther nachgewaschen und die gesamte Ätherphase
mit 2×10 l Wasser, 10 l 0,5 N Salzsäure und zweimal mit je
10 l Wasser neutralgewaschen. Die organische Phase wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (1996 g)
wurde zur Reinigung mit 5 l Petroläther behandelt und getrocknet.
Es wurden 1709 g (87,5%) reines α-2-Pyridyl-2,8-bis-
(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol, Smp. 140-142°C, erhalten.
Die Verbindung wurde dann in zu Beispiel 1 analoger Weise
zu erythro-α-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolin-
methanol hydriert.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von erythro-α-2-Piperidyl-2,8-
bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol, dadurch gekennzeichnet,
daß man 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin
mit n-Butyllithin umsetzt, das entstandene 2,8-Bis-
(trifluormethyl)-4-chinolyllithium in situ mit Pyridin-
2-aldehyd zur Reaktion bringt und das erhaltene α-2-Pyridyl-
2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol mit 3
Moläquivalenten Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
hydriert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators
durchgeführt wird.
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