CH640530A5 - Process for preparing mefloquine - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin mit n-Butyllithium i5 umsetzt, das entstandene 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl-lithium mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion bringt und das erhaltene a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolin-methanol mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert.
Die Reaktionssequenz des erfindungsgemässen Verfahrens 20 wie auch die Herstellung des Ausgangsmaterials IV aus 2-(Trifluormethyl)-anilin gemäss Ohnmacht et al. ist in der folgenden Übersicht schematisch dargestellt.
Reaktionsschema
0'C2H5
+
CF3
IV
CHO
3
640530
„O f QJ Ha f
H" H H
oTol @oi i"* CFo TT ^CB.
cf3
II
Während in dem Verfahren nach Ohnmacht et al. die Verbindung IV, 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin, mit n-Butyllithium behandelt und das erhaltene 4-Lithiumderivat zum 4-Carboxyderivat carboxyliert wurde, welches vor der 30 Hydrierung mit 2-LithiumpyridyI umgesetzt wurde, wird gemäss der vorliegenden Erfindung die Verbindung IV mit n-Butyllithium zu 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-lithiumchinolin umgesetzt, das dann in situ mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion gebracht wird. Diese Reaktionssequenz wird Vorzugs- 35 weise bei niedriger Temperatur, in einem Bereich von etwa -30°C bis etwa -70°C, insbesondere bei — 70°C oder darunter, je nach Lösungsmittel, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in Frage Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, oder Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, sowie 40 Gemische davon. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Reaktion in Diäthyläther/n-Hexan (1:1, v/v) durchgeführt werden. Das <x-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol (II) kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisation, gewonnen 45 werden.
In letzter Stufe wird das a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluor-methyl)-4-chinolinmethanol mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff zu erythro-a-2-PiperidyI-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol (I) hydriert. Die Hydrierung kann in einem 50 Alkanol, wie Äthanol, enthaltend 1% einer konzentrierten starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluores-sigsäure, über einem üblicherweise bei derartigen Hydrierungen verwendbaren Katalysator, wie einem Platinkatalysator, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgen. Der 55 Druck, unter dem die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht entscheidend; bevorzugt ist Normaldruck.
Es muss daraufhingewiesen werden, dass die Hydrierung nicht auf der Stufe der Verbindung I stehen bleibt, sondern dass weitere Hydrierung mit überschüssigem Wasserstoff zu 60 Derivaten von Verbindungen der Formel I führt, d.h. zu Verbindungen, in denen der Chinolinring teilweise oder ganz hydriert ist. Die Wasserstoffaufnahme muss daher während der gesamten Reaktion sorgfältig beobachtet und die Umsetzung gestoppt werden, wenn die theoretisch notwendige 6s Menge Wasserstoff, d.h. 3 Moläquivalente, aufgenommen worden ist.
Je nach der bei der Hydrierung verwendeten Säure wird die cf3
I
Verbindung I in Form eines Salzes erhalten, beispielsweise als Hydrochlorid. Die Isolierung des Salzes, die Überführung in die freie Base und die Reinigung können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie und Behandlung mit einer Base, z.B. mit Natriummethoxid in methanolischer Lösung.
Das erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol ist sehr wirksam gegen Plasmodium berghei an Mäusen und gegen Plasmodium falciparum an Aotus-Affen. Am Menschen ist die Verbindung sehr wirksam gegen chloroquinsensible Stämme von Plasmodium falciparum [Tremmhoolm et al., Science 190,792 (1975)].
Beispiel 1
Zu 400 ml trockenem Äther wurden 23,5 ml einer 2,04 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Dieser Lösung wurde unter Rühren bei -70°C und unter Argon eine Lösung von 16,5 g 2,8-bis-(Trifluormethyl)-4-bromchinolin in 200 ml wasserfreiem Äther so zugegeben, dass die Temperatur nicht über —70°C stieg. Nach beendeter Zugabe wurde eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und dann langsam 5,35 g frisch destillierter Pyridin-2-aldehyd in 100 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Es wurde nochmals eine Stunde bei -70°C gerührt, mit 20 ml Wasser hydrolysiert und auf Raumtemperatur erwärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan lieferte 11,1g (62%) a-2-Pyridyl-2,8-bis-(triflu-ormethyl)-4-chinolinmethanol, Schmelzpunkt 135-139°C. Durch Sublimation eines Teiles der erhaltenen Substanz bei 135-140°C/0,1 mm konnte analytisch reines Material mit einem Schmelzpunkt von 139-141°C erhalten werden.
Eine Lösung von 1000 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure, enthaltend 1 g Platinoxid, wurde bei Raumtemperatur und unter Normaldruck mit Wasserstoff gesättigt. Durch ein Septum wurde dann eine Lösung von 12,5 g a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmeth-anol in 100 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter leicht erhöhtem Druck und Rühren bei Raumtemperatur so lange hydriert, bis 2340 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde durch Filtration über
640 530
4
Celite entfernt, und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Es wurden 13,2 g eines hellgelben Rückstandes erhalten, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde und insgesamt 10,1 g (72,5%) erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluor-methyl)-4-chinolinmethanol-hydrochlorid, Schmelzpunkt s 259-261°C, lieferte. Eine analytisch reine Probe des Hydrochlorids wurde durch weitere Umkristallisation aus Acetonitril und 20-stündiges Trocknen bei 100°C/0,1 mm erhalten; Schmelzpunkt 259-261°C.
Zu einer Lösung von 0,224 g erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis- io (trifluormethyl)-4-chinolinmethanol-hydrochlorid in 5 ml Methanol wurden 2 ml einer 2,7 N methanolischen Lösung von Natriummethoxid gegeben. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 10 ml wasserfreiem Äther aufgenommen. Unlösliches is Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Kristallisation des weissen Rückstandes aus 1,5 ml Benzol lieferte 150 mg (68,5%) erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluor-methyl)-4-chinolinmethanol, Schmelzpunkt 174-176°C. 20
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:
Zu einem Gemisch aus 73,6 g 4,4,4-Trifluoracetessigsäure-äthylester in 400 ml Polyphosphorsäure wurden unter Rühren bei 100°C langsam 64,4 g 2-Trifluormethylanilin gegeben. Das Gemisch wurde unter ständigem Rühren 25
zunächst 1 Vi Stunden auf 140-150°C erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann auf 1200 g Eis gegossen. Es wurde kräftig gerührt, bis das Eis geschmolzen war. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und in 21 Chloroform gelöst. Die organische 30 Phase wurde mit 11 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck soweit eingeengt, bis Kristallisation begann. Das kristalline Material wurde abfiltriert und lieferte 67,14 g (60%) 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolinol, Schmelzpunkt 35
129-131 °C. Eine analytisch reine Probe des Chinolinols wurde durch Umkristallisation aus Chloroform erhalten; Schmelzpunkt 130-131°C (weisse Nadeln).
Einer auf 70°C erwärmten Suspension von 25,5 g 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolinol in 50 ml Phosphortribromid 40
wurden auf einmal 70 g (25 ml) Phosphoroxibromid zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 140°C erhöht. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann vorsichtig, unter starkem Rühren, auf 1 Liter Eis gegossen. Weiteres Eis wurde, soweit notwendig, zugesetzt, bis die exotherme Reaktion beendet war. Die Lösung wurde dann mit 12 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht, unter nochmaligem Zusatz von Eis zwecks Kühlung. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und über Nacht an der Luft getrocknet. Sublimation bei 50°C/0,2 mm lieferte 28,6 g (92%) 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin, Schmelzpunkt 57-58°C. 1 g dieses Materials wurde aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und lieferte 0,7 g 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin mit einem Schmelzpunkt von 59-60°C.
Beispiel 2
In einem 601 Kessel wurde unter Argonatmosphäre und gutem Rühren eine auf —70°C gekühlte Lösung von 61 Butyl-lithium in 301 trockenem n-Hexan tropfenweise mit einer ebenfalls gekühlten Lösung von 1800 g 2,8-Bis-(trifluor-methyl)-4-bromchinolin in 41 trockenem Äther versetzt.
Nach einstündigem Rühren unter steter Kühlung wurde dem Gemisch innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 1170 g Pyridin-2-aldehyd und nach einer weiteren Stunde der entstandenen Suspension portionsweise insgesamt 251 Äther und 11 Wasser zugesetzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 101 Wasser extrahiert, die wässrige Phase mit 101 Äther nachgewaschen und die gesamte Ätherphase mit 2x101 Wasser, 1010,5 N Salzsäure und zweimal mit je 101 Wasser neutralgewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (1996 g) wurde zur Reinigung mit 5 1 Petroläther behandelt und getrocknet. Es wurden 1709 g (87,5%) reines a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol, Smp.
140-142°C, erhalten.
Die Verbindung wurde dann in zu Beispiel 1 analoger Weise zu erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol hydriert.
B
Claims (4)
- 640530PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-brom-chinolin mit n-Butyllithium umsetzt, das entstandene 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyllithium mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion bringt und das erhaltene a-2-Pyridyl-2,8-bis(triflu-ormethyl)-4-chinolinmethanol mit 3 Moläquivalenten Wasserstoffhydriert.
- 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyllithium in situ mit dem Pyridin-2-aldehyd umgesetzt wird.
- 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 2,s dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators erfolgt.
- 4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Gegenwart eines Platin-Katalysators durchgeführt wird.Mefloquin, erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol (I), eine bekannte Verbindung, die zur Behandlung der Malaria verwendet werden kann, wurde bisher in einer 6-stuflgen Synthese aus 2-Trifluormethylanilin über 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin hergestellt [C.J. Ohnmacht et al., J. Med. Chem. 14,926 (1971)].
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