CH640531A5

CH640531A5 - Alpha-2-pyridyl-2,8-bis-(trifluoromethyl)-4-quinolinemethanol

Info

Publication number: CH640531A5
Application number: CH301282A
Authority: CH
Inventors: Guenter Grethe; Toomas Mitt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-02-17
Filing date: 1982-05-14
Publication date: 1984-01-13
Also published as: ATA113378A; FR2381044B1; NL7801787A; CH640530A5; IT1158450B; DE2806909A1; IT7820331A0; GB1594282A; FR2381044A1; JPS6257631B2; DE2806909C2; JPS53103478A; AT358044B; BE864002A

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolin-me-thanol.

2. Verfahren zur Herstellung von a-2-Pyridyl-2,8-bis-(tri-fluormethyl)-4-chinolinmethanol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin mit n-Butyllithium umsetzt und das entstandene 2,8-Bis-(trifluor-

methyl)-4-chinolyllithium mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion bringt.

3. Verwendung von a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol zur Herstellung von Mefloquin oder einem s seiner physiologisch verträglichen Salze durch Hydrierung mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff.

Mefloquin, erythro-a-2-PiperidyI-2,8-bis-(trifluormethyl)- Ohnmacht et al., J. Med. Chem. 14,926 (1971)]. 4-chinolinmethanol (I), eine bekannte Verbindung, die zur Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Zwischenpro-

Behandlung der Malaria verwendet werden kann, wurde dukt zur Herstellung von Mefloquin, nämlich das bisher in einer 6-stufigen Synthese aus 2-Trifluormethylanilin a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol der über 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin hergestellt [C.J. is Formel ii

Das neue Verfahren zur Herstellung von Mefloquin, in dem die Verbindung II ein Zwischenprodukt darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-brom-chinolin (IV) mit n-Butyllithium umsetzt, das entstandene 2,8-Bis-(trifluormethyl-4-chinolyllithium (III) mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion bringt und das erhaltene a-2-Pyridyl-

2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol (II) mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert.

40 Die einzelnen Reaktionen dieses Verfahrens wie auch die Herstellung des Ausgangsmaterials IV aus 2-(Trifluor-methyl)-anilin gemäss Ohnmacht et al. sind in der folgenden Übersicht schematisch dargestellt.

Reaktionsschema oh o:c2h5

oTö

Cfv,

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Reaktionsschema (Fortsetzung)

n-C4H!>Li

IV

cho

O O

3Hz

Während in dem Verfahren nach Ohnmacht et al. die Verbindung IV, 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin, mit n-Butyllithium behandelt und das erhaltene 4-Lithiumderivat zum 4-Carboxyderivat carboxyliert wurde, welches vor der Hydrierung mit 2-Lithiumpyridyl umgesetzt wurde, wird gemäss dem vorstehend skizzierten Verfahren die Verbindung IV mit n-Butyllithium zu 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-lithiumchinolin umgesetzt, das dann, gegebenenfalls in situ, mit Pyridin-2-aldehyd zur Reaktion gebracht wird. Diese Reaktionssequenz wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, in einem Bereich von etwa -30°C bis etwa -70°C, insbesondere bei -70°C oder darunter, je nach Lösungsmittel, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in Frage Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, oder Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, sowie Gemische davon. In einer bevor- 65 zugten Ausführungsform kann die Reaktion in Diäthyläther/ n-Hexan (1:1, v/v) durchgeführt werden. Das ct-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol (II) kann aus

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dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisation, gewonnen werden.

In letzter Stufe wird das erfindungsgemässe a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol mit 3 Moläquivalenten Wasserstoff zu erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(triflu-ormethyl)-4-chinolinmethanol (I) hydriert. Die Hydrierung kann in einem Alkanol, wie Äthanol, enthaltend 1% einer konzentrierten starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, über einem üblicherweise bei derartigen Hydrierungen verwendbaren Katalysator, wie einem Platinkatalysator, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgen. Der Druck, unter dem die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht entscheidend; bevorzugt ist Normaldruck.

Es muss daraufhingewiesen werden, dass die Hydrierung nicht auf der Stufe der Verbindung I stehen bleibt, sondern dass weitere Hydrierung mit überschüssigem Wasserstoff zu Derivaten von Verbindungen der Formel I führt, d.h. zu Verbindungen, in denen der Chinolinring teilweise oder ganz

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hydriert ist. Die Wasserstoffaufnahme muss daher während sation des weissen Rückstandes aus 1,5 ml Benzol lieferte der gesamten Reaktion sorgfältig beobachtet und die Umset- 150 mg (68,5%) erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluor-zung gestoppt werden, wenn die theoretisch notwendige methyl)-4-chinolinmethanol, Schmelzpunkt 174-176°C.

Menge Wasserstoff, d.h. 3 Moläquivalente, aufgenommen Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen erhalten:

worden ist. s

Je nach der bei der Hydrierung verwendeten Säure wird die Zu einem Gemisch aus 73,6 g 4,4,4-Trifluoracetessigsäure-Verbindung I in Form eines Salzes erhalten, beispielsweise äthylester in 400 ml Polyphosphorsäure wurden unter als Hydrochlorid. Die Isolierung des Salzes, die Überführung Rühren bei 100°C langsam 64,4 g 2-Trifluormethylanilin in die freie Base und die Reinigung können in an sich gegeben. Das Gemisch wurde unter ständigem Rühren bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch io zunächst 1 Vi Stunden auf 140-150°C erwärmt, über Nacht Kristallisation, Chromatographie und Behandlung mit einer bei Raumtemperatur gehalten und dann auf 1200 g Eis Base, z.B. mit Natriummethoxid in methanolischer Lösung. gegossen. Es wurde kräftig gerührt, bis das Eis geschmolzen

Das erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis~(trifluormethyl)-4- war. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration chinolinmethanol ist sehr wirksam gegen Plasmodium abgetrennt und in 21 Chloroform gelöst. Die organische berghei an Mäusen und gegen Plasmodium falciparum an is Phase wurde mit 11 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Aotus- Affen. Am Menschen ist die Verbindung sehr wirksam Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem gegen chloroquinsensible Stämme von Plasmodium falci- Druck soweit eingeengt, bis Kristallisation begann. Das kri-parum [Tremmhoolm et al., Science 190,792 (1975)]. stalline Material wurde abfiltriert und lieferte 67,14 g (60%)

2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolinol, Schmelzpunkt Beispiel 1 20 129-131°C. Eine analytisch reine Probe des Chinolinols

Zu 400 ml trockenem Äther wurden 23,5 ml einer 2,04 M wurde durch Umkristallisation aus Chloroform erhalten; Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Dieser Lösung Schmelzpunkt 130-131°C (weisse Nadeln).

wurde unter Rühren bei —70°C und unter Argon eine Lösung von 16,5 g 2,8-bis-(Trifluormethyl)-4-bromchinolin in 200 ml Einer auf 70°C erwärmten Suspension von 25,5 g 2,8-Bis-wasserfreiem Äther so zugegeben, dass die Temperatur nicht 25 (trifluormethyl)-4-chinolinol in 50 ml Phosphortribromid über -70°C stieg. Nach beendeter Zugabe wurde eine weitere wurden auf einmal 70 g (25 ml) Phosphoroxibromid zuge-Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und dann setzt. Die Temperatur wurde auf 140°C erhöht. Das Gemisch langsam 5,35 g frisch destillierter Pyridin-2-aldehyd in 100 ml wurde 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, auf Raumwasserfreiem Äther zugesetzt. Es wurde nochmals eine temperatur abgekühlt und dann vorsichtig, unter starkem Stunde bei —70°C gerührt, mit 20 ml Wasser hydrolysiert und 30 Rühren, auf 1 Liter Eis gegossen. Weiteres Eis wurde, soweit auf Raumtemperatur erwärmt. Die organische Phase wurde notwendig, zugesetzt, bis die exotherme Reaktion beendet abgetrennt, zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über war. Die Lösung wurde dann mit 12 N Natriumhydroxid Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur alkalisch gemacht, unter nochmaligem Zusatz von Eis zwecks Trockene eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Kühlung. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und über Äther/Hexan lieferte 11,1g (62%) a-2-Pyridyl-2,8-bis-(triflu- 35 Nacht an der Luft getrocknet. Sublimation bei 50°C/0,2 mm ormethyl)-4-chinolinmethanol, Schmelzpunkt 135-139°C. lieferte 28,6 g (92%), 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-brom-Durch Sublimation eines Teiles der erhaltenen Substanz bei chinolin, Schmelzpunkt 57-58°C. 1 g dieses Materials wurde 135-140°C/0,1 mm konnte analytisch reines Material mit aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und lieferte 0,7 g einem Schmelzpunkt von 139-141°C erhalten werden. 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin mit einem Schmelz-

Eine Lösung von 100 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter 40 punkt von 59-60°C.

Salzsäure, enthaltend 1 g Platinoxid, wurde bei Raumtemperatur und unter Normaldruck mit Wasserstoff gesättigt. Beispiel 2 Durch ein Septum wurde dann eine Lösung von 12,5 g In einem 601 Kessel wurde unter Argonatmosphäre und a-2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol in gutem Rühren eine auf -70°C gekühlte Lösung von 61 Butyl-100 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter 45 lithium in 301 trockenem n-Hexan tropfenweise mit einer leicht erhöhtem Druck und Rühren bei Raumtemperatur so ebenfalls gekühlten Lösung von 1800 g 2,8-Bis-(trifluor-lange hydriert, bis 2340 ml Wasserstoff absorbiert worden methyl)-4-bromchinolin in 41 trockenem Äther versetzt, waren. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite Nach einstündigem Rühren unter steter Kühlung wurde dem entfernt und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Es Gemisch innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 1170 g wurden 13,2 g eines hellgelben Rückstandes erhalten, der aus so Pyridin-2-aldehyd und nach einer weiteren Stunde der ent-Acetonitril umkristallisiert wurde und insgesamt 10,1 g standenen Suspension portionsweise insgesamt 251 Äther (72,5%) erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4- und 11 Wasser zugesetzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde chinolinmethanol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 259-261 °C, mit 101 Wasser extrahiert, die wässrige Phase mit 101 Äther lieferte. Eine analytisch reine Probe des Hydrochlorids wurde nachgewaschen und die gesamte Ätherphase mit 2 x 101 durch weitere Umkristallisation aus Acetonitril und 20-stün- ss Wasser, 1010,5 N Salzsäure und zweimal mit je 101 Wasser diges Trocknen bei 100°C/0,1 mm erhalten; Schmelzpunkt neutralgewaschen. Die organische Phase wurde über wasser-259-261 °C. freiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Zu einer Lösung von 0,224 g erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis- Druck zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (trifluormethyl)-4-chinolinmethanol-hydrochlorid in 5 ml ( 1996 g) wurde zur Reinigung mit 51 Petroläther behandelt Methanol wurden 2 ml einer 2,7 N methanolischen Lösung 60 und getrocknet. Es wurden 1709 g (87,5%) reines a-2-Pyridyl-von Natriummethoxid gegeben. Die Lösung wurde unter ver- 2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol, Smp. mindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand 140-142°C, erhalten.

in 10 ml wasserfreiem Äther aufgenommen. Unlösliches Die Verbindung wurde dann in zu Beispiel 1 analoger

Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat Weise zu erythro-a-2-Piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-

unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Kristalli- es chinolin-methanol hydriert.

B