DE2024614C3

DE2024614C3 - Neues Verfahren zur Herstellung von d-trans-Pyrethrinsäure-(1R.2R)

Info

Publication number: DE2024614C3
Application number: DE2024614A
Authority: DE
Inventors: Jean Fontenay-Sous-Bois Buendia; Jacques Bondy Martel
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1969-05-21
Filing date: 1970-05-20
Publication date: 1979-08-09
Also published as: GB1305283A; FR2044449A5; IL34287A0; BE750591A; DK123292B; IL34287A; JPS514988B1; CH527151A; NL7007260A; DE2024614A1; DE2024614B2

Description

a) Die Reaktion des Wasserstoffs in »-Stellung zur Aldehydaldehydgruppe der 3,3-Dimeihyl-2R-formylcyrlopropan-1 -carbonsäure mit der Carbonylgruppe der Esterfunktion des Methylpropionats.

b) Die Möglichkeit des Ausgangsaldehyds der Formel II

CHO

15

(II)

(R,2R

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl -1' - trans - propenyl) - cyclopropan -1 - carbon- .'■"> säure (1 R, 2R) oder d-trans-Pyrethrinsäure (1 R, 2R) der Formel I

H,C CO₂CH,

_c- »ι

Il

CH

_ί

H.,C —^. , ~ήτ-

H.,C

/R

H
CO,H

unter den basischen Bedingungen der Reaktion am Kohlenstoffatom 2 zu isomerisieren und zu einem Aldehyd der Formel 111

(III)

CHO

I R, 2 S

zu führen, der weniger stabil ist als das transDerivat, dessen Bildung jedoch begünstigt sein kann, da die Verbindung der Formel III nicht in der freien Form, sondern in der stabilisierten Form eines inneren Hemiacylals der Formel IV

Die Herstellung der d-trans-Pyrethrinsäure (1 R,2R) durch Halbsynthese hat ein großes industrielles Inleresse. da diese Säure ein Bestandteil der natürlichen iPyrethrinc ist, ebenso wie der sehr wirksamer, synthetischer, insektizider Pyrethrinsüurcestcr, wie dem Ester der d-trans-Pyrethrinsäure und des 5-Benzyl-3-furylmethyl-alkohols.

Die Halbsynthese der d-trans-Pyrethrinsäure ist schwierig zu realisieren. M a t s u i und Mitarb. (Agr. Biol. Chem. Jap. 27, 373 [1963]) haben ein Verfahren zur Herstellung der d-trans-Pyrethrinsäure beschrieben, das sehr lang und schwierig durchzuführen ist und fünf Stufen erfordert, ausgehend von der d-trans-Chrysantnemummonocarbonsäure.

In der holländischen Patentanmeldung 68-15987 sind Verfahren zur Herstellung der d-trans-Pyrethrinsäure beschrieben, die darin bestehen, daß man die trans-3,3-Dimcthyl-2-formyl-cyclopropan-l -carbonsäure (I R, 2R) mit Phosphonaten oder Phosphoranen umsetzt, die Reaktionsteilnehmcr darstellen, die relativ schwierig herzustellen sind.

Die vorliegende Erfindung hat nun den Vorteil, daß sie es gestattet, die d-lrans-Pyrelhrinsiiure (IR, 2R) durch Kondensation der trans-3.3-Dimelhyl-2-formyleyclopropan-1-carbonsäure (IR, 2R) mit einem üblichen und billigen Reaktionsteilnehmer herzustellen, nämlich mit Propionsäuremethylester.

(IV)

HO-CH O

IR.2S

vorliegt; die Verbindung der Formel IV kann jedoch durch Reaktion mit dem Propionsäurcmethylesler nicht zur d-trans-Pyrethrinsäure führen.

e) Die Möglichkeit, neben der trans-lrans-Pyrethrinsäure (oder 3,3 - Dimethyl - 2R - (T - methoxycarbonyl - trans -Γ - propenyl) - cyclopropan-I R-carbonsäure), die '.rans-cis-Pyrcthrinsäure zu erhalten.

Überraschenderweise haben sich diese Nebenreaktionen unter den angewandten Reaktionsbedingungen (wasserfreies Milieu und basisches Medium) als unbedeutend erwiesen, wodurch man eine gute Ausbeute an reiner d-trans-Pyrethrinsäure erhält.

Das erfindungsgemäßc Verfahren zur Herstellung der d-trans-Pyrcthrinsäure (I R, 2R) wird durch das Schema erläutert. l£s ist im wesentlichem dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wasserfreien basischen Medium die 3,3-Dimcthyl-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäure (1 R, 2R) (I!) oder eines ihrer Salze mit Propionsäuremethylester (III) umsetzt.

Als basisches Mittel verwendet man insbesondere, um die Kondensation der 3,3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-1-carbonsäure (IR, 2R) (II) mit dem Propionsäuremethylester der Formel III zu bewirken, ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, ein Alkalialkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, tert.-Kaliumbutylat oder ein Alkaliamid, wie Natriumamid, wobei diese basischen Mittel mit einer sehr geringen Menge eines niederen wasserfreien Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol versetzt werden. Das bevorzugte basische Mittel ist Natriumhydrid-Methanol.

Die Kondensation der Säure der Formel Il oder eines ihrer Salze mit dem Propionsäuremethylester der Formel III wird entweder in Gegenwart eines Überschusses von Propiopsäuremethylester oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln, wie Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Methanol oder Äthanol bewirkt.

Um die Kondensation des Propionsäuremethylesters und der Säure der Formel II zu bewirken, kann man unter Anwendung eines Überschusses des basischen Mittels den Propionsäuremethylester und die Säure der Formel II vermischen, indem man entweder in Gegenwart eines Überschusses des Propionsäuremethylesters oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder in Gegenwart einer Mischung von organischen Lösungsmitteln arbeitet.

Bevor man den Propionsäuremethylester reagieren läßt, ist es dennoch bevorzugt, ihn zunächst mit einem Basischen Mittel zu behandeln, derart, um ihn teilweise in seine anionische Form zu überführen (enolisch oder carbanionisch).

Das bevorzugte Verfahren besteht darin, daß man ein Alkalisalz der Säure der Formel II und insbesondere das Natriumsalz mit dem Propionsäuremethylester reagieren läßt, der vorhergehend mit einem basischen Mittel behandelt wurde, um ihn teilweise in seine anionische Form zu überführen.

Das Alkalisalz der Säure der Formel II wird insbesondere durch Einwirkung einer stöehiometrisehen Menge eines Alkalialkoholats oder eines Alkalihydroxyds auf die Säure der Formel Il erhalten in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie einem Alkohol. Das organische Lösungsmittel wird dann durch Destillation und durch Mitreißen durch ein Lösungsmittel, wie Benzol, entfernt.

Um teilweise in seine anionische Form überführt zu werden, wird der Propionsäuremethylester in der Wärme mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalihydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, einem Alkalialkoholat, einem Alkaliamid, behandelt, wobei dieser Reaktionsteilnchmer mit einer sehr geringen Menge eines niederen wasserfreien Alkohols versetzt ist, vorzugsweise mit Methanol.

In dem experimentellen Teil werden Beispiele der verschiedenen Ausführungsformen gegeben.

Das rohe Reaktionsprodukt wird vorzugsweise in folgender Weise gereinigt: Behandeln mit dem Reagenz T (Trimethylamino-essigsäurehydrazidchlorid) um Aldehyd zu entfernen, überführung in ein Salz, wie in ein Alkalisalz, in das 1-Chininsalz, das Salz von L( + ) oder D(-) l-p-Nitrophenyl-Z-KN-dimethylaminopropan-l,3-(.liol, Reinigung dieses Salzes durch Kristallisation und Wiedergewinnung der d-trans-Pyrethrinsäure (I R, 2R) durch Ansäuern.

Die vorausgehende Behandlung mit dom Reagenz T ist nicht unbedingt notwendig, und man kann natürlich auch zur Reinigung der rohen d-trans-Pyrethrinsäure andere Basen verwenden als die obengenannten. Die trans - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan-) 1-carbonsäure (1R, 2R) (II), die als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, kann durch Einwirkung von Ozon auf die d-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure gemäß einem Verfahren hergestellt werden wie es für das Racemat von

id RYO YAMAMOTO (Scient. Papers Inst. Phys. Chem. Res. 3 193—222 [1925]) beschrieben wird. Sie kann auch durch einfaches Verseifen ihres Methylesters erhalten werden, der selbst gemäß einer analogen Weise, wie der oben angegebenen, durch Einwirkung von

i> Ozon im Methanolmedium auf den Methylester der d-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure, gefolgt von einer Reduktion des entstehenden Oxydationsproduktes durch Dimetnylsulfid und durch eine Säurebehandlung erhalten werden. Der Methylester der 3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l -carbonsäure (IR, 2R) siedet bei 89"C bei Il mm Hg, und sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt bei 175°C. Die trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure (I R, 2R) siedet bei 115°C bei 0,9 mm Hg und hat ein Drehvermögen von +38" {c = 1% Benzol).

Das Verfahren zur Herstellung der Säure der Formel II ist in der französischen Patentschrift 15 80 475 beschrieben.

Ein Beispiel zur Herstellung der trans-3,3-Dimethyl-

jo 2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure (1 R, 2R) (II) ist weiter unten zur Erläuterung im experimentellen Teil beschrieben.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.

r> Das Ausgangsmatcrial (Verbindung der Formel II) wird wie folgt hergestellt:

Zu 750 ecm Methanol gibt man 106 g d-trans-Chrysanthemummonocarbonsäuremethylestcr, kühlt die Lösung auf — 60⁰C unter Einleiten von Sauerstoff und leitet ozonisierten Sauerstoff ein, bis das Reaktionsmedium sich blau färbt; dies bedarf etwa 8 Stunden. Man leitet noch weitere 30 Minuten ozonisierten Sauerstoff ein, dann Sauerstoff und schließlich Stickstoff. Man bringt die Temperatur des Reaktions-

•4) mediums auf — 40⁰C, fügt unter Stickstoffatmosphäre 120 ecm Dimethylsulfid hinzu, läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, rührt sic 15 Stunden bei Raumtemperatur, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck ein,

V) löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Melhylenchloridlösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man fügt den erhaltenen Rückstand unter Stickstoffatmosphäre zu

I¹S 850 ecm einer wäßrigen Lösung von 30%iger Essigsäure, bringt die Reaktionsmischung auf 80"C, hält sie fünfzehn Minuten auf dieser Temperatur, kühlt sie ab, extrahiert sie mit Äthyläther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-

wi lösung und dann mit einer wäßrigen Nalriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält K5 g des trans-.VVDimethyl^-formyl-cyclopropan-lcarbonsäurcmclhylcslcrs (I R, 2R), Siedepunkt 11 mm

b^r> Hg = 89" C. Das 2,4-Dinitro-phenylhydrazon schmilz! bei 175 C.

Zu einer Mischung von 500 ecm Methanol, 60 ecm wäßriger 5n-Natriumhydroxydlösung und 30 ecm

Wasser gibt man nun unter Stickstoffatmosphäre 46 g trans - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan-1-carbonsäuremethylester (1 R, 2R), das wie zuvor erhalten wurde, bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden, hält sie eine Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert sie mit Äthyläther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, trennt die Ätherextrakte ab, säuert die wäßrige Phase und die vereinigten Waschwässer mit einer wäßrigen 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrige saure Phase mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mi! eiaer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 38,6 g trans-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan -1 - carbonsä ure (1 R, 2 R), Siedepunkt 115° C, 0,9 mm Hg, [λ] ? = +38° ±3°(c = 1% Benzol).

Der d - trans - Chrysanthemummonocarbonsäuremethylester kann durch Veresterung der d-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure hergestellt werden, die selbst durch klassische Verfahren hergestellt werden kann, sei es durch die Hydrolyse von natürlichen Pyrethrinen oder sei es durch optische Spaltung der dl-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure, die man synthetisch erhalten hat.

Beispiel 1

A) Nalriumsalz der 3,3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-1 -carbonsäure (1 R, 2R)

Zu 3 ecm Methanol gibt man 2,02 g 3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäure (1 R, 2R), fügt einen Tropfen alkoholischer Phenolphthaleinlösung hinzu, kühlt die Reaktionsmischung auf OC und gibt langsam die Menge einer 0,1 n-methanoiischen Natriumhydroxydlösung hinzu, die notwendig ist, um das Phenolphthalein in rosa umschlagen zu lassen. Man entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C, fügt Benzol hinzu, entfernt es unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C und wiederholt die gleiche Operation zweimal. Man erhält das Natriumsalz der 3,3-Dirnethyl-2-formylcyclopropan-1-carbonsäure (IR, 2R) in Form eines weißen Pulvers.

B) Kondensation des Natriumsalzes
mit dem Propionsäuremethylester

Man erwärmt unter Stickstoffatmosphäre eine Mischung von 15 ecm Propionsäuremethylester, 0,75 g einer Suspension von Natriumhydrid in 50%igem Vaselinöl und einen Tropfen wasserfreies Methanol unter Rückfluß, hält sie 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt sie ab, fügt in kleinen Anteilen das in Abschnitt A) erhaltene Natriumsalz hinzu, bringt die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 80⁰C, hält sie 4 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt sie auf 20 C ab. zersetzt das überschüssige Natriumhydrid durch Zusatz von feuchtem Äther, gießt die Reaktionsmischling auf Eis, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, trennt die Älherc.xtraktc ab. säuert die wäßrige Phase an. extrahiert sie mit Äthyläther, wäscht die Ätherextrakte mit einer wäßrigen gesättigten Nalriumchloridlösung. trocknet sie. konzentriert sie unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 2.Kl g eines Öles.

C) Rein-gung

Die in Abschnitt B) erhaltenen 2,8! ji öl werden in eine Mischung aus 19 ecm Äthanol. 4,85 ecm Essigsäure und 2.24 g Reagenz T (Trimelhylaminoessigsäurehvdra/idehlorid) eingebracht, man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfliißsieden, hält sie eine Stunde unter Rückfluß, kühlt sie ab, gießt sie in Wasser, fügt 3.24 ecm wäßriger lOn-Natriumhvdroxvdlösung hinzu, extrahiert die wäßrige alkalische Phase mit Äther, wäscht die Ätherexlrakle. trocknet sie. ennt sie zur Trockne ein und erhält 1,95 u eines Öles.

In 19.6 ecm einer Aceton/Wasser-Mischung (80/20) löst man in der Wärme 2.8 g 1-Chinin. fügt die oben erhaltenen 1.95 g öl hinzu, läßt die Lösung langsam

2Ii abkühlen, isoliert die gebildeten Kristalle durch Absaugen und erhält 1.97 g des rohen 1-Chininsalzes der d-trans-Pyrelhrinsäure (IR. 2R). Dieses Salz wird dreimal aus Essigsäureäthylester umkrislallisiert. Das I-Chininsalz der d-trans-Pyrethrinsäure (1 R, 2Ri. das man so im reinen Zustand erhallen hat. wird unter Rühren mit Hilfe einer Mischung wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Äther angesäuert. Man trennt die wäßrige Phase durch Dekantieren ab. sättigt sie mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthyläther.

ίο wäscht die Ätherextrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie. engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur irockne ein und erhält 3.3-Dimethyl-2-(2'-methoxyearbonyl-1 '-transpropcnvD-cvclopropan-1-carbonsäure (IR. 2R) oder

si d-trans-Pyrethrinsäure (IR. 2R). Γλ] = + 86 (£· = 1% Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 2

Zu einer Mischung von 10 ecm Propionsäuremethyleslcr, 2,3 g Nalriumhydrid und einem Tropfen wasserfreiem Methanol gibt man unter Stickstoff bei 0 C 2.84 g 3.3-Dimethyl-2-formyl-cvclopropan-

4) !-carbonsäure(I R. 2R). verdünnt mit 5 ecm Propionsäuremethylester. bringt die Reaklionsmischung y.if 80 C. hält sie dort 4 Stunden, kühlt sie ab und behandelt sie wie in Abschnitt B) des Beispiels I beschrieben. Nach der Überführung in das Chininsalz, das man viermal mit Essigsäureäthylester umkristallisiert. erhält man die d-trans-Pyrethrinsäure [-»]?' = +82.5 (c = I % Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 3

Eine Mischung aus 7 ecm Propionsäuremethylester. 2.3 g Natriumhydrid und einem Tropfen wasserfreiem Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre auf

bo 80' C gebracht, und man hält diese Temperatur eine Stunde.

Man bringt die Reaktionsmischung dann auf OC, fügt tropfenweise 2.84 g 3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure (IR, 2R) /U. verdünnt mit 5 ecm Propionsäuremethylester. rührt die Reaktionsmischung eine Stunde bei 20 C. dann 3 Stunden bei 80 C und behandelt sie wie in Abschnitt B) des Beispiels I beschrieben.

Nach der Behandlung mit dem Reagenz T und Umwandlung in das Chininsalz, das man dreimal aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, erhält man dtrans-Pyrethrinsäure (IP 2R), [\];Γ = +85,5 (c = 1% Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 4

IK

Eine Mischung aus 0.88 g Propionsäuremcthylestcr, 8 ecm 1,2-Dimethoxyäthan, 0,55 g Natriumhydrid und einem Tropfen Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre auf 80 C gebracht und bei dieser Temperatur eine Stunde und 30 Minuten gehalten. i> Man kühlt die Reaktionsmischung auf Ü"C ab und fügt in Suspension in 4 ecm 1,2-Dimethoxyäthan das Natriumsalz der 3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-I-carbonsäure (I R, 2R) hinzu, hergestellt wie in Abschnitt A) des Beispiels !,ausgehend von 0,71 gSäure- _'o aldehyd. beschrieben. Man bringt die Reaktionsmischung auf 80' C, hält sie bei dieser Temperatur 4 Stunden und behandelt sie wie in Beispiel 1, Abschnitt B) beschrieben.

Nach der Behandlung mit dem Reagenz T unter- 2^ wirft man das Produkt einer Chromatographie auf Silikagel, indem man mit einer Mischung aus Äthyläther/Petroläther (Siedepunkt 35—70 C). angesäuert mit 0,2% Ameisensäure, eluiert. Das Produkt wird dann in das Chininsalz überführt, das man aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Man erhält so die d-trans-Pyrethrinsäure (1 R, 2R), [\]*> = +84" (c = 1% Tetrachlorkohlenstoff).

Schema CHC)

H₃C '\

H V CHjCH₁C-OCH.,

"Il O

oder das Salz

H COOH

(II)

(IH)

COOH

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung der 3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbon2'l-l'-trans-propenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure (IR, 2R) oder d-trans-Pyrethrinsäure (i R, 2R), dadurch gekennzeichnet, daß man in einem basischen wasserfreien Medium die 3,3-Dimethyl-2-formyI-cyclopropan-1-carbonsäure (IR, 2R) oder eines ihrer Salze mit Propionsäuremethylester umsetzt und die erhaltenen d-trans-Pyrethrinsäure (IR, 2R) anschließend reinigt.

2. Verfahren gemäßAnspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man den Propionsäuremethylester vor der Umsetzung teilweise durch Einwirkung eines basischen Mittels, wie Natriumhydrid/Methanol in seine anionische Form gebracht hat.

Das vorliegende Verfahren ist auch im Hinblick auf die bekannte Claisen-Kondensation erfinderisch bzw. originell: So waren nämlich bei Anwendung der erfindungsgemäß eingesetzten Reagentien mehrere Nebenreaktionen zu erwarten, unter denen beispielsweise folgende genannt seien: