DE1543423A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methylencycloalkancarbonsaeuren und deren Derivaten - Google Patents

Description

se 2619

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann

Dr. R. Koerögsberger

Dipl. Phys. R. Holzbauer

Patentanwälte

München 2, Bräuhausstralje 4/III

Rhöne-Poulmi« S.A., Paris / Frankreich

sn^KSS^

Verfahren zui* .Herstellung von S-MethylenoycioalkanoarliGiisäuren

und,dersn Derivaten

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitsteilung von neuen SrMethylenoycloalkancarbonsäuren und deren Derivaten.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 2-Methyleneyeloalkancarbonsäuren, deren Estern und deren Amide der allgemeinen Formeln

^-CH-COOR
R j (I) und R j

CH-COM

(ii)

in denen R einen gegebenenfalls substituierten Pblyro-ak

rest "

" bedeutet ₉ vrobei η eine gan^e Zshi von ;-909837/1581

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darstellt, R' ein Wassers toffatoia oder einen Alfcylresfc alt 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und SL, mirl B^₀ die g!&i«fc oder voneinander verschieden sein !sonnen, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cyoloalkylal^yl-, Aryl- oäsr ÄriiAkirXrösto darstellen, wobei R, außerdem ein Masßei'a&offaüoiffi darstellon kann unä wobe?i R, mid R₀ in diesen Forsisln aiich s einen ssweiwertigon, gößUtfcigfcen oäayj ungasSki:.lsfcön organischen Best, der gegebenenfalls Heteroatogi^p ?Jie bsieijlcilfjweise 0 S, N, enthält, bilden

Die öruppe -M_n kann «ich daher von folgenden Ver

^R2
ableiten»

Gesättigten aliphatischen Aminen^ wie foeispielswaAse Mcjiolaid Dialkylaminen, deren Alfcylgruppen,beispielsweise M Äthyl, n-Propyly Ιοορν<;.!)/1. u»a\.ir>$rl_f see.-ButyXj, Pentyl, Hexyl sein können, oder mxgeaättigten aliphatischen Aminen wie beispielsweise Allylamine

alicyclischen Aminen, wie beispielsweise Cyolopentylamin, Cyclohexylamine Cyclooctylarain, Cyclodec^lamin, ^yelododecylamin und entsprechenden Aminen, deren Ring ein© oder mehrere Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl., trSgtj

aromatischen Aminen, wie beispielsweise Anilin, Monoraeth?/!- anilin, Toluidinen, Kylidinen, Diphenylamine

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Asditsn, die Cyeloalkjrlall^lreote oder Aralkylreste tragen, wie böispiölsuelse S-Cyelohe.i^lät-hjrlaiain, Hsnaylamin, 2-Phenyläthjlaoinj

einkernigen heterocyclischen Aminen mit 5 oder 6 Kernatomen, öle ein sweifces Heteroatom tragen können, wi@ beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin« Piperaain, 4-Alkylpipsrazin, Morpholinj

raehrkernigem heterocjrclisehen Aminen, wie beispielsweise Hydroehinolinen, Phenth5.ar.in und anderen analogen Produkten.

Die obige AufaHhlting soll keine Beschränkung darstellen, «

A sondern lediglich die Versohiedenartigkeit der Gruppen -N

in den Produkten (II) erläutern.

Die Produkte der Formel I und II sind Zwischenprodukte in der organischen Synthese; gewisse finden Anwendung in der Therapie oder in der ParfUmerie.

ErfinelungsgeraHß könnon diese Produkte aus N-substituierten 2-ArainomethyleyGloalkanonen der Formel

R (JO ^ (III)

.CH₂H^y,

HOO

NiH-

hergestellt werdon.

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Es ist bekannt, daß beim Erhitzen einer Verbindung, die einen N-substituierten Aminomethylsubstituenten trägt, in Gegenwart eines alkalischen Mittels eine Zersetzung stattfindet, die zur Bildung einer Verbindung, die eine Methylengruppe trägt, und zur Freisetzung eines sekundären Amins gemäß dem folgenden Mechanismus führt

^R2 ' ^R2

/Adams, Organic Reactions X, Seite 318 (1942)7. Es ist auch bekannt, daß die a-monohalogenierten cyclanischen Ketone unter der Einwirkung eines alkalischen Mittels nach der Reaktion von Paworsky in CycioalkancarbonsKuren übergeführt werden, die in ihrem Ring ein Kohlenstoffatom weniger als das behandelte Keton aufweisen, wobei die dem Halogen entsprechende Wasserstoffsäure in Freiheit gesetzt wird.

Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzung von 1 Mol-Anteil einer Verbindung der Formel III mit 1 Mol-Anteil eines Halogens oder einer Äquivalenten Menge eines Halogenierungsmlttels zur Herstellung eines N-substituierten a-Monohalogena-aadnomethyloyoloalkanons der Formel

^R₁ (IV)

CH₀-M

R CO VCH-

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in der X ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor oder Brom, bedeutet und R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« und anschließende Einwirkung eines alkalischen Mittels in alkoholischem Medium auf dieses Derivat ein Gemisch von Ester und Amid der Formel. I und XI erhält, dessen Ring 1 Kohlenstoffatom weniger als der Ring der Ausgangsverbindung (III) enthält. Die Behandlung von Verbindungen« wie denjenigen der Formel IV* mit alkoholischen Lösungen von alkalischen Mitteln ist neu, und das Ergebnis konnte In Anbetracht des bekannten Einflusses von Substituenten an den Kohlenstoffatomen in α-Stellung zur Ketofunktlon auf den Ablauf der Reaktion nach Farworsky nicht vorhergesehen werden.

Praktisch arbeitet man in der folgenden Weise:

Man behandelt die N-substltuiertenS-Aminomethylcycloalkanone (die man vorzugsweise in Form ihrer Hydrohalogenide verwendet) mit einem Halogen!erungsmittel, vorzugsweise molekularem Halogen, wie beispielsweise Chlor oder Brom. Um das monohalogenierte Derivat zu erhalten, setzt man 1 Mol-Anteil des 2-Aminomethylcycloalkanon-hydrobromids oder -hydrochlorlds mit höchstens 1 Mol·Anteil eines Halogens um, das man langsam in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Essigsäure, zusetzt. Die langsame Zugabe von 1 Mol·-Anteil Brom, beispielsweise in Lösung in Essigsäure, zu 1 Mol-Anteil 2-Aminomethyloyoloalkanon-hydrohalogenld, ebenfalls in Lösung in Essigsäure,

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bei Zimmertemperatur und unter Baw-sgen ergibt in quantitativer · Ausbeute das gesuchte a-Arainoniethyl««¹ in Form des Hydrohalogeniös.

Man behandelt anschließend dieses Monohaloge-mderivat, falls in aus seinem Hgrdrohalogenid freigesetsfcer SOrK₉ n&t einem anorganischen alkalischen Mittel in LSsirnggsmittelntädluiB unter Erhitzen bei der Hückfluötemperafcnr. Als alkalische Mittel kann man die Alkalimetalle als solche, irasbesonäer® Natrium und Kalium, und deren Derivata, wie beispielsweise die Carbonate, Bicarbonate und Alkoholate ύοϊι primären Alkoholen, insbesondere die Methylate, JCthylate un.fl Bens;y3ate„ ve^j^n&sn, Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise eins» gesättigten niedrigen aliphatischen Alkohol, wie heispieJLstfeise Methanol oder Äthanol, Die Menge an alkalischem Mittel entspricht 0,5 bis 4 Grarnioato.T.en Natrium, vorzugsweise 2 - 3 Grammatomen, je Mol Monohalogenderlvat. tönn verwendet ums a*^alisehe Mittel in verdünnter Lösung in dorn als Lösungsmittel gewählten Alkohol= Die Reaktion dauert mehrere Stmiäen. Wenn das MosAohalogendepi« vat vollständig verschwunden ist_p behandelt tmn das erhaltene Gemisch zur Abtrennung des gebildeten Esters und Aniids., ortes* man verseift, wobei man auf diese Weise je jiach den. erhaltenen besonderen Estern und Amiden und je nach den Verseifungsba» dingungen entweder ein Gemisch von Sgure und Assiid oder nur die den vorhergehenden Reaktionsprodukten entsprechende Säure erhält. Die Extraktion dieser verschiedenen Produkte erfolgt einfach durch Anwendung üblicher Methoden zur Trennung anal

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Verbindungen«

Die Säuren dar Formel I !tonnen aiv Estern, die man wünscht, wieder verestert werden. Es ist raanchraal vorteilhafter, so su arbeiten als direkt den Ester herstellen m wollen.

Pie zu der erfindungsgernäßen Herstellung verwendeten 2-Aminoisethyl cycloalkanone (III) können gemäß der Mannich-Reaktion durch gleichzeitige Umsetzung von Formaldehyd und einem primären oder seimndUren aliphatischen, cycloaliphatische^ arostatischen oder heterocyclischen Amin mit cyclischen Ketonen

CH

hergestellt werden. Gewisse dieser 2-Aminomethylcycloalkanone sind bekannt.

Die aus cyclischen Cg- und C_lg-Ketonen hergestellten 2-Aminomethylcycloalkanone eignen sich besonders gut. Die zu ihrer Herstellung verwendeten Ketone lassen sich leicht durch Oxydation der entsprechenden cyclischen Kohlenwasserstoffe herstellen. So stellt man aus 2-Dimethylamlnomethyl-cyolododeoanon die folgenden Verbindungen her: 2-MethylenGycloutideaancarbonsÄure, ein festes kristallisiertes Produkt vom F * 60°C;

S-MethylencycloundeoanoarbonsMuremethylester, ein flttssigeü ungefärbtes Produkt vom Kp₀ ^ * 100-l0l°C und n_D « 1,486j

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!•!!,N-Ditaethylcarbaaioyl^-nethylencycloundecan, ein öliges farbloses Produkt von Kp_n -. - 121-121,5*0 und η _η · 1,5059·

Aus 2-Piperldylnethyl-cyclododecanon wurden hergestellt: Die vorgenannte 2«Hethylencycloundeoanoarbonsäure und

1 -M~Pen tame thy lencarba»oyl-2HB»e thy lencycloundecan, ein festes kristallisiertes Produkt von P - 25 - 55° C

Diese Produkte sind als Zwischenprodukte in der organischen Synthese wertvoll. Der 2-Methylencycloundecancarbonstiurenethyleeter besitzt einen angenehmen Geruch und kann in Parfüneriezusamnensetzungen verwendet werden, denen er eine feine und nuancierte waldartige, kampferartige und minzartige Note verleiht.

Die folgenden Beispiele erlSutern die Erfindung, ohne sie zu besohrXnken.

Beispiel 1

1* Herstellung von 12**Brow—2*dinethyl^TiTf T?ovyolov?ideoaTir?n In einen 500 oon-Dreihalskolben, der mit einen aufsteigenden Kühler, einen Tropftriohter und einen System zum Bewegen ausgestattet ist, bringt nan 17*8 g (0,07* NbI) 2-DimethylamlncÄjFäi eyolododeoanon, IJO g Bisessig und 40 g Sssigeiureanhydrid ein.

Nan setzt dann unter Bewegen innerhalb von 10 Minuten 12,7 8 einer wässrigen 48*-igen Broewasseretoffsäurelöeung zu. An

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Ende der Zugabe erreicht die Temperatur in der Masse 6o°C. Man bringt dann zum Sieden und setzt innerhalb von 15 Minuten 12 g Brom, gelöst in 25 ecm Eisessig, zu und hält dann 30 Minuten im Sieden. Durch Destillation ira Vakuum entfernt man die Essigsäure. Der erhaltene feste Rückstand wird fein vermählen und in 60 ecm Diäthyläther aufgenommen.

Nach Filtrieren wird das feste Produkt in einem Trockenschrank im Vakuum getrocknet. Man erhält so 29»5 g hellbeige gefärbte Kristalle vom F - 135-154*0, die durch NMR-Spektrographie als

Identifiziert werden. Die Ausbeute beträgt 99$,

Aus dem so erhaltenen Hydrobromid setzt man das AmIn in folgender Welse in Freiheit: in eine Apparatur« die mit der vorhergehenden identisch ist» bringt man 25*5 g des Hydrobroraids, 135 ecm Diäthyläther und 135 ecm Wasser ein. Dann setzt man unter Bewegen bei gewöhnlicher Temperatur 7,7 ecm einer wässrigen lOn-Ammoniaklösung zu und bewegt weiter bis zur vollständigen Auflösung des Hydrobroralds. Man dekantiert die ätherische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet sie dann Über wasserfreiem Natriumsulfat. Dann entfernt man das Lösungsmittel. Man gewinnt so 16,8 g eines weißen kristallisierten Produkts vom F » 65-69⁰C, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan (10 : 90 Vol. Jl) einen Schmelzpunkt von 75-73*5*0 aufweist und duroh sein NMR-Spektrum als 12-Brom-2-dimethylamlnomethyl-oyclododecanon identifiziert wird.

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Das 2-DlmethylamlnQraefchyl-eyclododseanan wurde durch Umsetzung von Cyclododecanes« nsit Dii£eth37laßiin~i»ydroehlorid und Trioxymethylen nach dem. In der belgischen Patentschrift 6Ol 671 beschriebenen Verfahren hergestellt.

2· Herstellung, ycn^ ip^Methy

In einen 1000 eem»DreIha!8liolbsn. dax* mit θΙκ,βγλ aufsteigenden Kühler und einem System aum Bewegen ausgestattet ist, bringt man 6^»6 g des oben hergestellten 12--BroEn~2-äIra8thylaminQ-° methyl-cyelododecanons, ;54 g Natx'Auintoicarbonat und 600 ecm Methanol ein. Man 3efczt die Beweßungavorrlohajßs in Gang und bringt zum Sieden, das man SO Stunden aufrechterhült, Dureh Destillation und anschließendes Eindampfen unter Wasserstrahl-vakuum entfernt man das Methanol« Dann nlromt man den Rückstand in 200 ecm Äther und 100 ecm Wasser auf. Zu der abdekantierten Ktherschicht setzt man 100 ecm einer wässrigen 10#igeri Salzsäurelößung zu, v;!ischt dann mit Wasser bis zur Neutralität und troclcnet über wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Verdampfen des Üthers erhält man 37 g eines gelben Öls, das man mit 40 g Kaliumhydroxyd in 400 ecm Methanol unter Erhitzen unter Rühren während 6 Stunden unter Bewegen verseift. Man entfernt das Methanol im Vakuum, setzt dann 200 ecm V/asser zu, dekantiert die organische Schicht und extrahiert mit 200 ecm Äther. Die abdekantierte Ätherschicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.. Nach Entfernen des Äthers gewinnt man 20,4 g eines öligen Produkts, das durch Rektifikation im Vakuum 16,8 g «i^iäs f

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losen Produkts vom Kp_{0 λ} « 121-121,5 C und η _D » 1,5059 liefert., das als !«
ideritifiert wird.

Die wässrige Schicht der verseiften Reaictionsmasse, die von der organischen Schicht abgetrennt wurde, wird mit den Waschwaseern der Fraktion dieser mit Äther extrahierten Schicht vereinigt.

Man säuert durch Zugabe von 270 com wässriger !Obiger SaIssäure bis zu pH 1 an. Man extrahiert diese Lösung mit 100 ecm Äther, wäscht die Stherschicht mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet diese Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Verdampfen des Äthers isoliert man 15,3 g eines festen Produkts vom P - 50 - 53⁰C_x das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Kthyläther und Pentan (50 ι 50 Volumina) einen Schmelzpunkt von 60°C aufweist. Dieses durch NMR-Spektrographie identifizierte Produkt ist die 2-Methylencycloundeoancarbonsäure. Die Veresterung dieser Säure mit Methanol ergibt den 2-Methylencycloundecancarbonaäureinethylester, ein farb-

25 loses Produkt vom Kp₀ , «* 100-101*C und η ρ «* 1,486, das einen angenehmen waldartigen Geruch aufweist.

Beispiel g

Man wiederholt den Versuch des vorhergehenden Beispiels, wobei man in identischer Waise die Herstellung von 12-Brom-2-dlmethyl» aminomethyl-oyclododecanon vornimmt, jedoch in der darauffolgenden Stufe die Behandlung mit Alkalibioarbonat in methanolischem

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Medium durch eine Behandlung mit 10 g metallischem Natrium in methanolischem Medium (600 ecm) vornimmt, wobei die Arbeitsbedingungen die gleichen sind. Man erhält gleichfalls 37 g eines gelben Öls, das den Methyleneycloundecancarbonsäure methylester und das 2-Dimethyloarbamoyl-l-methyleneyeloundeoan enthält. Durch Behandlung dieses Gemische wie in Beispiel 1 erhält man l-Dimethylcarbamoyl-a-methylencycloundecan und 2-Methylencycloundecanoarbonsäure.

Beispiel 3

Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 2-Piperidylmethyl-oyclododeoanon aus und erhält so 12-Brom-2-^iperidyl-(i)-methyl7-cyolododecanon, ein weißes kristallisiertes Produkt vom P - 93,5 - 94⁰C, identifiziert durch NMR-Spektrographie.

Dieses kristallisierte Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und ergibt so 2-Methylenoyoloundecancarbonsäure In einer Ausbeute von 47,80 und l-N-Pentamethylenoarbamoyl-2- ■ethylencycloundecan, ein farbloses kristallisiertes Produkt

25 vom P - 33 - 35*0, U₀ - 1,5185 und Kp_{0 χ} « l48-152^eC in einer

Ausbeute von Beispiel 4

Man arbeitet wie in Beispiel 1 und stellt so durch Umsetzung von Bron und Bromwasserstoff säure mit 2-DimethylandnoJlfetag&»iiietliylcycloootanon (52,4 g) das 8~Brom-2-dimethylaminoraethyl-oyoloootanon-hydrobroodd her, das nan in der gleichen Weise der

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Einwirkung von Natriumbicarbonat in mathanolischem Medium unterzieht.

Man erhält so 32,1 g eines orangegefärbten Öls, in dem man durch Bestimmung des Stickstoffs 13,5$ eines Amids er« mittelt, das durch Infrarot-Spektrographie als 1-Dimethylcarbamoyl~2-Blethylencyeloheptan Identifiziert wird. Dieses öl wird verseift und dann wie in Beispiel 1 behandelt. Durch Extraktion mit Äther und anschließendes Ansäuern der wässrigen Schicht erhält man 28,6 g einer öligen sauren Fraktion, aus der man durch fraktionierte Destillation 26,2 g eines Uligen Produkts isoliert, das unter 0,1 mm Hg bei 94 - 97⁰C übergeht und durch NMR-Spektrographie als 2-Methylencycloheptancarbonsäure identifiziert wird und die vollständige Verseifung des Ester-Amid-Gemischs von 32,1 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Öls darstellt.

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-MethylencycloalkancarbonsHuren, Ihren Estern und Ihren Amiden der Formeln

.SH-COOR¹ CH-CON

(I) und R j ^R2 (II)

Τ¹--GH

in denen R einen Polymethylenrest ^e(^CHo)_n"i ^dö^' gegebenenfalls substituiert ist, η eine ganze Zahl von zumindest ;>, R* ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlen· stoffatomen und R, und R₂, die gleich oder voneinander verschieden sind, Alkyl-* Alkenyl-, Cycloalkyl«, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten, wobai R, außerdeis ein Wasserstoffatom oder zusammen mit Rg einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten organischen Rest, der gegebenenfalls in seiner Kette Heteroatome tragen kann, bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-substituiertes a-Aminomethylcycloalkanon der Formel

R PO , (III)

in der R, R, und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenierungsmittel in zur Herstellung da« entsprechenden fe^Monohalogenderivats geeigneter Menge behandelt_{ das Monohalogenderivat der Einwirkung ölnea anorg

■ ■ ■ , 909837/1581

OR/GiNAL

alkalischen Mittels in alkoholischem Medium unter Bildung eines Gemische von Ester und Amid der Formel I bzw. II unterwirft, deren Ring 1 Kohlenstoffatom weniger als der Ring des Ausgangsprodukts (III) enthält, und die erhaltenen Produkte isoliert oder gegebenenfalls zur überführung in die entsprechende Säure (I) verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß man zur Herstellung der Ester (I) die entsprechenden Säuren verestert.

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