DE1645899A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylpiperidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylpiperidinen

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DE1645899A1
DE1645899A1 DE19661645899 DE1645899A DE1645899A1 DE 1645899 A1 DE1645899 A1 DE 1645899A1 DE 19661645899 DE19661645899 DE 19661645899 DE 1645899 A DE1645899 A DE 1645899A DE 1645899 A1 DE1645899 A1 DE 1645899A1
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Hoffman Arlene May
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Description

20 853
American Cyanamid Company, Wayne 8 New Jersey» V» St ο Ac
Verfahren zur Herstellung von substituierten Alfcylpiperidiaea
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylplperidinen, Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen lassen sich durch folgende Formel wiedergeben;
Darin bedeuten H1 ein®» aiederen Älkylrößt, Sg ®%u stcffato!Ef einen All^lrest mit f bis 12
.. - 2 - ■'■
einen Cycloalkyl» oder Aralkylrest, H-, einen Aryl-,- substitu« ierten Aryl- oder Pyridylrest, S^ eis Wasserstoff atom oder eine Hydroxy- oder.. Oyangrttppes η ©Ine ganze Zahl mit dem Wert 3 ©der 4 und zzzz. eiae Blnfacii- oder eine Doppelbindung,,
Unter erfindungsgemäß erhaltlletiea YsrMnäungen sind auoli die pharmazeutisch anneiaoibarea Salse der vorstehend beschriebenen Verbindungen zu verstehen·
Wenn IU oder H. einen Arylrest fee&enten9 kann dieser beispielsweise ein Ciilorphenyl«, Bl-fcropiienyl-, Aminopiienyl-» Acetamldophenyl-, BensolsulfonamläajsheGyl«·, Maphthyl- oder Chlornaphtylrost sein.
Zu den Säureaddi felonasalzßn äsr erfliidungs^emO srhältlleiien Verbinduügen gehören belspielswalss Eolohe B&1zb wie öl© Hydrochloride a Sulfate, Mal eat β, fsimarate und 1,1'-
Bl@ freies Basen der vovstehtnil &@sete!©lßasäQii
QOÜ'838/216-5'
sind Im allgemeinen Öle oder niedrig schmelzende Feststoffe »■ die et*?as löslich in Wasser unü leicht löslich in niederen Alkanolen* Benzol, ΐοΐαοί, Aceton» Chloroform ©der dergleichen sindο Die Salze der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind durch Löslichkeit in Wasser und anderen hyäroxylierten Lösungsmitteln gekennzeichnet und sind getföhnlich unlöslich in nichtpolaren Lösungsmittelnβ
Pie erfIndungsgemäß erhältliehen Yerblndungea können zweckmäßig durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der S-j, H^ und srssxsr. wie oben definiert sindß mit einer Verbindung der Formel
009838/2155
In der X Halogen» GHS QSOg-AI&yX, oder OSÖg-Aryl bedeutet, hergestellt "werden«,
Man kanu die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der Y Halogen» OH, mit einem jiffiin der Formel
oder OSOg-Aryl bedeutet9
1IH
iieprg teilen.
Gewöhnlich wird die Umsetzung dureh Erwärmen des Hydropyridinrsalctionsteilnehmers in Gegeawart eines Überschusses an
009838/2155
Rg in einem Lösungsmittel auf erhöhte Temperatur durchgeführt. Vorzugswelse bedeutet Y Halogen, OSOg-Alkyl oder OSOg-Aryl» Wenn I Halogen bedeutet, kann die entsprechende Ausgangsverbindung beispielsweise durch Behandlung des ^(S^jR^-substltuierteaJ-t-i^-Hydrosypropyl- oder Hydr©xybutyljhydropyridins mit einem Mittel wie ThionylchloridB
Phosphorozychlorid, PliQsphoroxybrofflids Alkyl sulf©nylehlorid, Arylsulfonylchlorlö oder dergleichen hergestellt werden. Anschließend kann maa das gebildete ^{R^jE^-substituisrte}-!- Halogen{älkylsulfonylo3Ey» oder -arylsulfonyloxy)aikylhydropyridln mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären AmIn i'n Gegenwart eines Säureakseptors umsetzen«, Biese Heaktloa wird im folgenden veransohaulicht0
Halogenienmg « Sulfonierung
B,
Im'vorstehenden fiea&tionsschema sind R^3 EgS R-, I^ ana η > wie oben definiert.
Die Halogenierung, oder Sulfonierung ^i-^ä ^eKfOuOIcIi in einem Lösungsmittel und die snsehXieSende Asiaisrimg vorzugs weise in einem üösiaigsmittel in Gegenwart" ela©s Säisreafesep tors durchgefläfert.
SöhlieSlieh köiaaen die errinaungsgeiaäS erMltli©li©a Verbin dungen auoa dnreli Umsetsimg einer Verbindung äer
mit einer Aryllithiura- oder heterocyclisoheä Verbindung oder einem Aryl- oder heterosysliaefeen:
in Äther oder einem
.mittel und anaebließende Dehydratisierung diarelL Erwärmen oder Behandlung mit starkea Säuren hergestellt wertem. Die ungesättigt® Yerfeinctang kanu dann katalytisch reiusisrt werden« Die'YorstehaM liesehriebeiie ümsetaimg ist Im den folgende» ■. allgemeinen
-« j
1 Bk 5 8 9 9
Sarin, sind R19 Rg9 a, und η wie oiben definiert, und X be» deutet Halogen. .
009 838/21.5:5
Im Rahmen der Erfindung liegen ferner Zubereitungen, die pharmazeutisch annehmbare Träger und erfindungsgemäß erhaltliche substituierte Piperidine bzw= deren pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten. Diese Zubereitungen können in Dosen von 1 mg bis 500 mg substituiertes Piperin/kg Körpergewicht des zu behandelnden Warmblüters verabreicht werden»
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen gegenüber Protozoen wachstumsinhibierende Wirkung. Sie inhibieren besonders wirksam Protozoen des genus Trypanosoma 9 von dem verschiedene Species bekanntermaßen als eigentliche Erreger ernsthafter parasitärer Erkrankungen beim Menschen und bei Tieren {zum Beispiel Trypänoeomiasis oder Schlafkrankheit) auftreten«. Beispielsweise hat sich die Verbindung 1-C3-Dimethylaminopropyl)~4~(4~acetamidophenyl}piperidin gegenüber experimentell mit Trypanosoma cruzi bei Mäusen induzierten In=·
cruci
fektionen als wirksam erwiesen, Trypanosoma/ist der Erreger der Chagas«-' Krankheit in Südamerikas einer amerikanische Trypanosomiasisο
Die oben beschriebenen substituierten Piperidine können als Wirkstoffe zu Zubereitungen aus einer solchen Verbindung und einem eßbaren Träger verarbeitet werden. Zwar hängt die täglich zu verabreichende Äräneimenge von vielen Faktoren, sum
00 9838/215 5
Beispiel Größe, Gewicht oder Alter dee Warmblütera ab» es wurde ;}6doeh gefunden»daB mit einer täglichen Einnahme von 1 bis 500 mg/lcg Körpergewicht gute Ergebnisse erzielt werden0 Die Dosierungseinheil; kann in Form einer einzigen Einheit pro lag oder in Torrn kleinerer Gefeiide sur Anwendung von mehreren Einheiten pro Tag vorliegen* So können Tablett en größer ausgebildet und smr ein~ oder mehrmaligen Mnnahme pro Tag als r^ileinheiten eingekerbtsein*
Die Zubereitungen können ferner, als Lösungen oder Suspensionen für die parenterale ?era|ifeichung ausgebildet sein* Wenn mit kleinen Mengen größere Dosen verabreicht werden sollun■*" kann In manchen fällen die Verwendung von parenteralen Suspensionen erfdrderiioh/eein« -.. : , // .:\^:- ''"■■ : ;:;;-· - .-;"
Die Zubereitungen können auch in form vo» Sirupen öler pädiatri1 sehen Tropfen ausgebildet seih» Solche Formulierungen enthalten gewöhnlich , einen oder mehrere der folgenden Zusätze ? su8pen_ dierende Mittelt Üxttfersalze* Btabili&atoreii^ konservierende itittel und dergleichen«
Die Prüfung der erfindungegemäö srhSltlichen gegenüber $·■ Oruai wird wie folgt duröhgtfuhrtj T bis 8 Wochen alte weibliche weiße Mause (Manoretamm) werden subkutan mit etwa
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50 000 Parasiten (aus infizierten Spendermäusen) beimpfte Die mittlere tlberlebensdauer unbehandelter Mäuse beträgt 13 bis 16 Tage* Die zu prüfenden Verbindungen werden während 6 bis ,12 (Pagen nach der Beimpfung im futter verabreicht*. Das Hauptkriterium für die chemotherapeutische Aktivität ist die tiberlebenedauer von behandelten Mäusen im Verhältnis zu unbe~ handelten Mausen, daneben werden 3e&oeh in einigen Versuchen auch Untersuchungen von peripherem Blut und von verschiedenen inneren Organen auf Paraaiten durchgeführt* Die Aktivität bleibt davon unbeeinflußt, ob die Verbindung durch eine Schlundsonde oder durch subkutane oder intraperitoneale Injektion verabreicht wird«, Wenn mit T» Cruzi wie oben infizierten Mäusen erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen ver~ abreioht werden, sind 30 Tage nach &<sm Zeitpunkt der Infizierung Über 80 ^ der Tiere gesund und frei von Parasiten«
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränkenβ
Beispiel f *
1 r C 3"Dime thylaminopropyl )^4-Phenylpit3eridin-"dimaleat
Hine Mieohung aus 7,1 g 4-Pheßylpiperidin, 8,0 g-3-Di-laethylaminopropylohlorid-hyäröohlorid, 10,Og Natriumbi«-
009838/2155 "
carbonat und 200 ml Äthylenglycolmonomethyläther wird 24 Stunden unter Rückfluß gerührt» Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden -die anorganischen Feststoffe abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Srockne eingeengt· Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf» wäscht mit Natriumhydroxydlösung und Wasser und trocknet dann über Magnesiumsulfate Nach Entfernen des Chloroforms unter vermindertem Druck hinterbleiben 8,8 g eines farblosen Öls,, das durch Behandlung mit einer Lösung von Maleinsäure in Aeetan in die oben bezeichnete Verbindung übergeführt wird. Die Ausbeute beträgt 12,5 g, der Schmelzpunkt liegt bei 1Q0 bis 1910Cc
Beispiel 2 1 ·"■( 5~Dimethylaminopropyl)~4-( 4~nitrophenyl)^piperidin-?dimaleat
Unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen9 jedoch unter Verwendung von 4-C4~Nitrophenyl)piperidin 'anstelle von 4~ Phenylpiperidin wiz»ä die oben bezeichnete Verbindung als blaßgelber Feststoff vom-F. 139 bis W0G erhalten ο Die freie Base schmilzt bei 38 bis 4O0C0
9-838/21
Beispiel 5
3 g 1~(3~Dimethylaminopropyl) H^ (4Haitrophenyl)piperidin (Beispiel 2) werden in 100 ml Xthylacetat gelöste mit 0e5 g Platinoxyd versetzt und bei einem Druck von 2,1 bis 3P15 kg/cm (30 ^ 45 psi) in einer Vorrichtung nach Parr hydriert· Wenn die Wasserstoffaufnahme vollständig ist, wird die Mischung filtriert und das Filtrat mit einer lösung von Maleinsäure in —iceton behandeltjjyodurcjL-Pan die oben genannte Verbindung vom
(3-°Bime thvlamlnopropyl) -4-d[4-acetajnidophenyl)-piperidin-dimaleat
Eine Lösung von 3,2 g 1~(3-pim6thylarainopropyl)~4~(4-amiiio-
in 150 ml Äthylacetat
phenyl)piperidin/(wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt) wird mit 5 ml Acetanhydrid behandelt, und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührte Die flüchtigen Bestandteile entfernt man unter vermindertem Druck und führtdann das zurückbleibende öl durch Behandlung mit einer Lösung von Maleinsäure in Aceton in die oben angegebene Verbindung vom P* 157 ~ 1580C Über*
00-983.8/215-5
16A5893
Beispiel 5
1 -^-Dimethylaminopropyl)^
Eine Lösung von 4»5 g 1 „ , „
• in λ 50 ml Xthylacetat
phenyl)piperidin/(wie in Beispiel 3 besehrieben hergestellt) wird mit einer Lösung von 3 ml Äthylehlorforraiat in 150 ml Xthylacatat behandelt,, Nach 30 linuten abfiltriert„ durch Behandlung mit
xydlösung in die freie Base i^e^gjeJP^F==taiC1ati3 einer Mischung iroirTMjIiSyl^ wodU3?eh man die
reine Verbin^yng^vonTFe 83 - 85°ö erhält«
Beispiel 6
1^(3 'Mmethylaminopropyl)°4^(4"'benzol0ulfonamidophenyl
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 mit Benzoleulfonylohlorid anstelle des Äthylehlbri"ormiats hergestellt« Durch Umkristallisieren aus einer Misstang von Diäthyläther und Hexan erhält man die reine Verbindung vom 7* 104 bis 1050O,
000*01/2155
1S4589!
Nach der Arbeitsweise wn Beispiel i unter Verwendung von- 4-4-pfienylpiperidin anstelle von 4~P&enylpipörifi.irt wird die Ver bindung vom P0 193ö0 erhalten.
distal eat "~" ""~ '
Zur Hers to llung dex' Verbindung wiru die Arbeitsv/eJLse^roÄ Beiapiel
1. angewandt, wobei 4-Pheny5.|itperid#yi durch 4 Phenyl. !„2r5»β-tetrahydropyridin ersetzt wird. Die reiße Verb-indiuig sohmiilat bei 171 bis 172°0.
■ Diese Verbindung kann man auch folgendermaßen herstellens Eine Mischung au8 175 g NfH-Dimethyl-1f3'--propylendienin-dihydi*0" ßhlorid und 167 g 37 $-»ige wässrige FtomaldehydlöBung wird unter Rühren auf 650O erwärmt«. Dann werden 59 ε <t -Methylstyrol tropfen weise zugegeben, wobei man die Temperatur durch von Zoit au Zeit angewandte Außenkühlung bei 55 - 560G hält. Naeii beendeter Z-ugab« wird die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt« mit 125 Wl Methanol verdünnt und über Naeht stehengelassen;» Dann wird
ORIGINAL /215S
. - 15 -
die Mischung unter vermindertem Druck zur 3?.rockne gebracht» Den Rückstand löst man la 125 ml heißer 12 η Salzsäure* kühlt auf Zimmertemperatur ab und macht dann die lösung mit 40 ml 10n Natriuffihydro3£ydlö8uiig alkalische Dia Ölige Suspension extrahiert" man mit Toluol, trocknet die Toluolsehioht und engt " unter vermindertem Druck- au einem öl ein» Die "Behandlung mit einer lösung von Maleinsäure in Aceton liefert die oben be« zeichnete Verbindung'f die in ihren chemischen und biologischen Eigenschaften mit der nach der ersten Arbeitsweise bindung identisch.isto
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise xojl^-BeispTeX- 1 mit 4=-(4-Chlorphenyl}' i j 2S 5 9 β-tetrahydropyridin anstelle töh 4-Phenylpiperidin hergestellt» Die reine Verbindung schmilzt bei 169 - 1700Co
Beispiel 10
1 -(3~pimethylaminopropyl )°"4rphenylpiperidin~dimaleat
12,2 g 1-=»(3-Dimethylaminoproypl)-4' phenyl-1,2,5,6 -tetrahydropyridin (freie Base von Beispiel 8) werden in 200 ml Äthanol
009830/2155
das 10 ml konzentrierter Salzsäure enthält„. gelöst;« Haoh Zugabe von 1^0 g Platinoxyd wird die Mischung "bei einem Druck Ton 2R1 bis 3*1.5 kg/cm (30 -■· 45 psi) in einer Vorrichtung nach Parr hydriert» bis die Wasserstoffaufnahme Tollständig isto Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat unter vermindertem Druck aur Trockne eino Den Rückstand macht man alkalisch, trennt das ölige 1.-(3<=-Dimethylaminopropyl)«='4-pheny!»piperidin ab und führt es mit einer Lösung van Maleinsäure in Aceton in das Di«= maleatsalz über» das in jeglicher Hinsicht mit dem nach Bei« spiel 1 hergestellten Produkt identisch ist«
BelgBlel 11
1 - (3-Dime thylaminopropyl) -4~ (4-chlorphenyl)piperidin^dihy_dr_o:i:
Chlorid
die Herstellung dieser Verbindung wird die Arbeitsweise von Beispiel 10 angewandt« wobei man ale Ausgangsiaaterial 1~(3-Dimethylaminopropyl)-4-(4-öhlorphenyl)-1* 2,5»6-tetrahydropyridin (freie Base von Beispiel 9) verwendet« Der Schmelzpunkt der reinen Verbindung beträgt 268 - 2700C.
009838/21 SB
1S45899
tr - ■■..■■:■
t ~(? ^Diraethylamino propyl) °4"hydro2cy^4r -,l?H,eny XtJ1J. pe y idin-dimaleaft
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 4"Hydro;xy~4~;phenylpiperidin statt 4«-Phenyl~' piperidin hergestellt» Die Verbindung schmilzt bei 175 - 176°ö„ Man kann diese Verbindung auch durch Einwirkung von Phenylmagnesiumhalogenid oder Phenyllithium auf 1«(3-DimethylainiBopropy3;) ■ 4"Piperidön B gefolgt von voaaäehtigem Ansäuern mit Essigsäure und überführung in das Maleatsalzt herstelleno Die Behandlung der oben bezeichneten. Verbindung mit Wasserstoff in Segenwart Ton Raney-Wickel oder Platinoxyd unter Druck führt zur Bildung der Verbindung nach Beispiel 1 und die EinWirkung von konzentrierten Mineralsäuren liefert die Verbindung aaoh Beispiel 8*
Beispiel 13 .
( 5-Dime thylaminopro py'l )-»4* (4-pygidyl)
Die vorstehende Verbindung wird nach der Arbeitsweise won Bei spiel 1 mit 4-(4~Pyridy1)piperidin anstelle Von 4-Phenylpiperidin erhalten.« Die reine Verbindung echmilst bei 150 - 1 unter Zersetzung»
008838/21 SB
16458BB
• Beispiel 14
- 1"(5~Chlorpro-pyl)-4-pheny!piperidin
Eine Mischung aus 100 g'4~Phenylpiperidln, 200 g 3~0hlorr-1-brompropanP 84 g Natriumblearbonat und 800 ml Benzol wird 3 - 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmiöchung wird heiß filtriert und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem-Druck zu einem öl eingeengte Das zurückbleibende T-(3~Chlorpropyl)~4~phenylpiperidin ist ohne weitere Reinigung aur Verwendung, geeignet .oder kann in sein Maleateala übergeführt werden9 das bei 95 bia 970O schmilisto
Beispiel J5_
11.9 S
Eia .lsag aus/i«.(3=0hlorpriopyl}-4-phenylpiperidin (BeI-epiel H)s S9O g I-Methylbutylamin9 5,0 g üTatriumbicarbonat und 250 ml Ithanol wird 18 Stunden unter Rüökfluß gerührto Nach Abkühlen Wild Abfiltrieren engt man das Filtrat unter ver~- raiioidertem Druok ein, nimmt den Rückatand in Benzol auf, wäscht mit Wasser und entfernt das Benzol unter vermindertem Druck-, Durch Zugabe einer lösung von Maleinsäure in Aceton zn dem hinterbleibenden öl erhält man die Verbindung vom P, "17-1... -
008838/21BS
auch ν ·
Diese Verbindung kann man/nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Umsetzung von 3-(fl~Methylbutylamino)propylehlorid und 4<=Phenylpiperidin herstellen«
Beispiel 16
1 -f3- (H-MethyIphenyläthylaminö)propylj -4-PhenylT>iP0ridin-"dimaleai
Für die Herstellung dieser Verbindung werden die in Beispiel beschriebenen Maßnahmen angewandt„ wobei man bei der ersten Arbeitsweise N-Methylphenyläthylamino anstelle ron N~Methyl~ butylamin und bei der zweiten. 3-(N-tßethylphenyläthylamino)" propylehlorid statt 3-(iir-Methylbutylamino)«propylchiorid verwendet«, Die reine Verbindung schmilzt bei 195 - 1970Oo
Beispiel t? -(y--Methyloyciohexylamino) propylj ^-Phenylpiperidin-dimaleat
Die Verbindung wird haoh den in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt, wobei bei der ersten -Herstellungsweise If-Methylcyclohexylamln statt K-MethyIbutylamin und bei der zweiten 3-(N-^Methylcyolohexylaniin) propylehlorid anstelle von 3-(iMiethylbutylamino)propylehlorid verwendet wird. Die reine Verbindung schmilzt 1)ei 212 -0
009838/2155
Beispiel 18
1» fe-DJmethy!aminopropyl) -4-,(1 -naphthyl) piperidin-dimaleat
Zur Herstellung dieser Verbindung wird die Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 4-(1~Napthyl)piperidin anstelle von 4~!Phenylpiperidin wiederholt»
' Beispiel 19 .
Eine Mischung von 10,0 g 1~(4-Aminobutyl)-4'=phenylpiperidin und 10 ml 98 ^iger Ameisensäure wird mit 10 ml einer 37 $~ igen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Die Reaktions" miechung wird einige Stunden bei 30 bis 40°C «nd ^ann mehrere Stunden unter Rückfluß gehaltene Nach Abkühlen auf Zimmer-P temperatur setzt man 20 ml konzentrierter Salzsäure zu a Die gewünschte Verbindung wird durch Eindampfen der Mischung zur Trockne erhaltenο
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Claims (1)

  1. ΊΒΆ5ΒΒΒ
    !erfahren; zur Herstellung von substituierten A^ylpiperidinett der Pormel
    la. der Kleinen nieder β» itlkylrest, Bg ein Wasser st off atom einen Alkylrest mit 1 biö T2 Kohlenstoffatomen» elneti Oyoloälkyl- oder Iralfeylrest, R^ einen Aryl-, substituierten Aryl- oder Pyridylreste E^ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Cyangruppe, η eine ganse Zahl von 3 oder 4 und —«—- eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet» und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon» dadurch gekennzeichnet, daß man
    •ine Verbindung der Formel .
    Sf
    * ua# Bj^-wie· eisen definiert slnÄ* mit e&mer ye
    dung iei*
    worlK Ϊ Halogenr ÖS* öSOg-lityl, ©der ÖSO^-lryl und Bf undi Rg wie oben iefiniert bIkcE» oiea* dsB
    eine VerMncitiiig der Pörmel
    n-.C0H2>ii-Y
    in der Ϊ» IU und R^ wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel
    NH'
    0098 38/21SS
    la der Β.γ und R2 wie oben definiert sind;, umsetzt» oder daß man
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Il
    worin Rf und E2 wie oben definiert sind» mit einer Aryllithium- oder heterocyclischen Lithiumverbindung oder einem Aryl« oder heterooyolisohen Magnesiumhalogenid in einem für solche Umsetzungen üblichen Lösungsmittel umsetzt und das Reäktionsprodukt durch Erwärmen oder Behandeln mit starken Säuren dehydratisisrt, und
    daß man gegebenenfalls die erhaltenen Produkte katalytisch hydriert und/oder in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säure" additlonssalze überführt·
    009838/2155
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