DE1695414B2 - 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeureesterderivate, verfahren zu deren herstellung und beifuttermittel - Google Patents

Description

RO

R₁O

NH-CH=C

COOR₁

COOR₁

in der R. Ri und Ri die obengenannten Bedeutungen haben, durch Erhitzen in einem sai'ren Medium oder durch Erhitzen auf 180 bis 35O⁰C cyclisiert oder die Cjruppe A einer Verbindung der allgemeinen Formel tung hat, behandelt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR₁

HO

in der R und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel R1X1, worin Xi ein Halogenatom oder einen reaktiven Esterrest darstellt, und R_t die obengenannte Bedeutung hat. behandelt oder einen oder mehrere ungesättigte Reste einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH
R₅O ! COOR,

in der R5, R_b und R₇ entweder eines der Symbole R. Ri oder R2 bedeuten oder einen Rest darstellen, der durch Reduktion den entsprechenden Rest R, R, oder R₁ zu liefern vermag, wobei zumindest eines der Symbole R5. Rb und R7 einen dieser ungesättigten Reste darstellt, reduziert.

3. Beifutteriniue], bestehend aus einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

A
RO [ COOR₁

/VV ■

R₁O

in der R, Ri und R2dic obengenannten Bedeutungen haben, und A ein Halogenatom, einen Amino- oder Mcrcaptorest oder einen Alkoxy-, Alkylthio- oder AlkansulfonylrcSi mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in eine Hydroxylgruppe überführt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

RO

R₁C)

in der K und Ki die obengenannte Bedeutung haben und R„ ein Wassersioffaiom oder einen \lk>ircst mit 1 bis b Koliiensu/.iitoiiUTi. oder einen Aralkyl- oder An ircst bedciüci und der von dem Rest Rj verschieden ist. mil einem Alkohol der allgemeinen ΙΊιγίι'.-Ι IM)H ·μ .'■·■■ P; <li'< obengenannte Beden-Die Erfindung betrifft 4-Hydroxy-chinolin-3-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

OH

RO

R₁O

COOR₁

in der R einen geradkettigen Alkylrest mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ri einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R_: einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Beifuttermittel.

Coccidiosis, eine durch Infektionen durch Protozoenparasiten des Genus Eimeria bedingte Erkrankung, ist eine der wichtigsten möglichen Ursachen für den wirtschaftlichen Verlust bei der Hühnerzucht, insbesondere wenn die Tiere unter intensiven Bedingungen gezüchtet werden. Diese Erkrankung kommt auf der ganzen We!'. vor und kann überall auftreten, wo immer Geflügel gezüchtet wird. Wird diese Erkrankung unbehandeh gelassen, so verursacht sie häufig einen außerordentlich hohen Verlust an Geflügel. Der wirtschaftliche Verlust beruht nicht nur auf der Mortalität der infizierten Vögel, sondern auch auf der Morbiditnt dii¹ in einer Verminderung der Körper

(vachstumsrate, Herabsetzung der Futterauswertung und einer allgemeinen Verschlechterung, die bei den geschlachteten Tieren festgestellt wird, in Erscheinung tritt. Die Ausschaltung oder Kontrolle von Coccidiosis ist daher bei einer erfolgreichen Hühnerzüchtung von äußerster Bedeutung. Es kommen zwar auch andere Species bei Hühnern vor, doch werden die folgenden fünf Eimeria-Species, nämlich E. tenella, E. acervulina, E. necatrix. E. brunetti und E. maxima, im allgemeinen als verantwortlich für den wirtschaftlichen Verlust aufgrund von Cocddiosen in der Hühnerzucht angesehen. Bisher wurde die Kontrolle der Erkrankung durch Verwendung von anticoccidiellen Drogen vorgenommen, die im allgemeinen im Futter veraxireicnt wurden, um ein Ausbrechen durch Inhibierung oder Verlangsamung der Vermehrung von Eimeria in den Vögeln zu verhindern, oder im Trinkwasser zur Behandlung von festgestellten Erkrankungen verabreicht wurden. Coccidiostatische Mittel, die kommerziell verwendet wurden, gehören zu verschiedenen chemischen Typen, beispiels- »eise

l-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrirnidinylmethyl)-

2-picoliniumchlorid-hydrochlorid,

3.5-Dinitro-o-toluamid.

2-SulfanilamidochinoxaIin und

5-Nitro-2-furaldehyd-semicarbazon,
und es wurde gefunden, daß kleine Änderungen in der chemischen Struktur ihre Brauchbarkeit erheblich verandern und in einigen Fällen die anticoccidielle Wirksamkeit in einem solchen Grad herabsetzen, daß die Verbindungen nicht mehr brauchbar sind. Die W'rksamkeit der Coccidiostatica, die z. Z. in weitem Maße verwendet werden, ist jedoch gewöhnlich insoweit begrenzt, als diese ein enges Wirkunsrsspektruni bezüglich der Eimeria-Spccie« aufweisen die bei praktischen Verabreichungsraten kontrollierbar sind, und diese Coccidiostatica ergeben einzeln keinen vollständigen Schutz gegen alle fünf der wirtschaftlich bedeutsamen Species. Der erzielte Schutz hängt daher von der jeweiligen Species und der Schwere des Befalls ab, die beide nicht vorhergesagt werden können. Infektionen mit E. tenella, die für eine schwere Infektion des Blinddarms von Hühnern verantwortlich ist, und mit E. necatrix führen häufig zur Mortalität, während durch die anderen drei Species bedingte Infektionen seltener zur Mortalität führen, jedoch trotzdem einen wirtschaftlichen Verlust aufgrund einer Verminderung der Wachstumsrate und der Futterauswertung und cinc-Verschlechterung der geschlachteten Tiere hervorrufen. E. tenella und E. necatrix wurden bisher im allgemeinen als die wichtigsten Species angesehen, und die Bemühungen bei der Auswahl von Coccidi^-tptica waren hauptsächlich auf die Kontrolle dieser Species gerichtet. In den letzten Jahren wurde jedoch gcfvrd^n. daß, obgleich die Kontrolle von E. tenella \<^^ F. necatrix ein wichtiges Problem bleibt, das Auftreten von durch E. acervulina, E. maxima und E. bnmetti verursachten Erkrankungen anstieg, wodurch <^:'-^u - :~V die Bedeutung ihrer Kontrolle erhöhte. Die P!·-"¹;··?^ kungen bei der Brauchbarkeit von Coccidio·;!·.''""¹ "vt v nur einem sehmalen Wirkungsspektrum sind d;:i"'^r '⁷T Bedeutung. Die Verwendung von Gemischen. ^J:- ··■.·:!

oder mehr Coccidiostatica enthalten, führen ~ :ί·.

L'i:-■·;:■ ^rhohung des Wirkungsspcktruri¹:, dnc^u '-i'-rcr ■■:. ui';.h zu einer Erhöhung der Medikationskf«'·^" Fin ^hc-■Ai·!!·':;¹ Problem, das bei der Kon!"'·»'!? vn ' — iei· viser, angetroffen wird und wachsende Bedeutung r\."^:·?! !«.i (\:i<. Auftreten von Slamn""."·^ von Fim^H·' die gegen Coccidiostatica, die normalerweise die in Frage stehenden Species kontrollieren, resistent sind.

Außer der Kontrolle der Erkrankung ist es natürlich von Bedeutung, daß ein cocciostatisches Mittel gut verträglich bei den angewendeten Dosierungsspiegeln ist und keine nachteilige Wirkung auf die Gesundheit der Vögel, denen es verabreicht wird, ausübt.

Trotz des Erfolgs, der bisher bei der Kontrolle von Coccidiosen bei Hühnern durch Medikation erzielt wurde, wurden daher Versuche mit dem Ziel, brauchbare andere bei einer annehmbar niedrigen Konzentration im Futter wirksame Coccidiostatica zu finden, fortgesetzt. Unter den verschiedenen Arten von organischen Verbindungen, die in dieser Beziehung untersucht wurden, befinden sic'ü gewisse alkoxysubstituicrte 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäureester (vgl. amerikanische Patentschrift 32 67 10!). Umfangreiche Untersuchungen und Experimente haben bestätigt, daß, wie im Falle anderer Typen von chemischen Verbindungen, die auf ihre anticoccidielle Wirksamkeit geprüft wurden, sowohl die Art als auch der Grad der nützliehen Wirkung (wenn überhaupt) selbst mit augenscheinlich kleinen Änderungen in der chemischen Struktur radikal verändert werden kann.

Im soezielleren wurde eine Wirksamkeit gegen F.. tenella. F.. acervulina und E. necatrix bei gewissen Chinolinderivaten der Formel

00

Q₁O

OH

4\

cooo.

■ ι '

gezeigt, in der Q und Qi jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrcst mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Q2 eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, wobei die beste dieser Verbindungen Äthyl-b.7-diisobutoxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat ist, das auch als »Buchinolat« bekannt ist. In ausgeprägtem Gegensatz hierzu fällt, wenn sich eine Alkoxygruppe in der b-Stellung mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette befindet, die anticoccidielle Wirksamkeit stark ab. So besitzen beispielsweise die Verbindungen, für welche Q ein n-Pentyl-, n-Hexyl- oder 2-Älhyl-n-butylrest. Q_; ein Methylrest und Q2 ein Äthylrest ist, im Vergleich zu Buchinolat eine sehr geringe Wirksamkeit und besitzen keinen praktischen Wert. In ähnlicher Weise besitzen Verbindungen eine verhältnismäßig sehr niedrige Wirksamkeit, für welche Q und Qi beide Methylgruppen oder höhere Alkylgruppen, z. B. n-Octyl oder n-Decyl, oder Benzylgruppen sind, so beispielsweise die Verbindung Athyl^-hydroxy-o-methoxy-Z-n-octylchinolin-icarboxylat, in welcher Q ein niedriger Alkylrest und Q-. ein höherer Alkylrest ist.

F.s wurde nun gefunden, dal! eine enge Klasse von neuen Chinolinderivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel unerwartetcweise einen sehr hohen Grad an anticoccidicllcr Wirksamkeit besitzt und bc der prophylaktischen Κπ^·-οί|ο von C'K'ciJinsen bei Geflügel wertvoll sind.

Die neuen Coccidiostatica der allgemeinen Formel I sind bei der prophylaktischen Kontrolle gleichzeitig bei einer Reihe von Fimeria. die sowohl Intestinal- als auch Blinddarm-Coccidiosen bei Hühnern hervorrufen, wirk-

jam. Bei Verabreichung in Konzentrationen von 0,0001 kis 0,05 Gew.-% (vorzugsweise 0,001 bis 0,004 Gew.-%) in einem ausgewogenen Hühnerfutter oder im Trinkwasser an Hühner, die Coccidiosis ausgesetzt sind, inhibieren sie die Entwicklung von Eimeria und schalten <laher die Mortalität und Morbidität, zu der Intestinallind Blinddarm-Coccidiosen normalerweise führen, aus lind haben daher eine günstige Wirkung auf die Gewichtszunahme der Vögel. Sie sind nichttoxisch und haben keine nachteilige Wirkung auf die Gesundheit der Hühner bei Verabreichungsraten, die bei der Verhütung von Coccidiosis brauchbar situ!.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 »ind diejenigen, in welchen R ein n-Octyl-, n-Nonyl- tidcr n-Decylrest ist. Ri eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-. Isopropyl- oder sec.-Butylgruppe darstellt und Ri ein Methyl- oder Äthylrest ist. Insbesondere das Methyl-4-hydroxy-7-äthoxy-D-n-nonyloxychinolin-J-carboxylat,

Äthvl-4-hydiOxy-7-äthoxy-b-n-nonylox\- ehinoIin-3-carboxylai.

Methyl-4-hydroxy-7-isopropo\\-b-n-nonylo\ychmolin-3-carbox\lai.

Äthyl-4-hydro\\-7-isopropo\v-t>-n-nonylo\ychinolin-3-carboxylat,

Meihyl-4-hydroxy-7-isopropox\-b-n-decylox>chinolin-3-carboxylat.

Athyl-4-!iydroxy-7-isopiopc>\y-6-n-tiocyl(.i\y· chinolin-3-carboxylai.

Äthyl^-lndiOxyw-see.-buloxv-b-n-deeyloxychinolin-3-carboxylai.

Äthyl-4-hydro\y-7-metho\\ -b-n-noin low chinolin-3-carboxylai,

Äthyl-4-hydiOxy-7-meihox\-b-n-decylo\vchinolin-3-carboxylat.

Meth\l-4-hydiOxy-7-mctho\\-b-n-oetvlo\\- chinolin-3-earboxylat.

Äihyl-4-hydroxy-7-äthoxy-b-n-octylox\- chinolin-3-carboxylat,

Äthyl-4-hydiOxy-6-n-oct\ioxy-7-n-propox>chinolin-3-carboxylat,

Meihyl-4-liydroxy-7-mellK).\y-b-n-nonylo\N-cliinolin-3-carboxylat,

Mcthyl-4-hydroxy-7-niethoxy-b-n-dccyloxychiiiolin-3-carboxylat,

Äthyl-4-h\droxy-7-is»propoxy-b-n-octyloxyeh molin-3-carboxylat,

Methyl-4-hydroxy-7-isopropo\y-b-ii-oclylox\- chinolin-3-carboxylat,

Mcthyl-4-hydroxy-7-äthoxy-6-r:-octyU)xychinolin-3-carboxylat,

Methvl-4-hydroxy-7-äthoxy-b-n-decyloxychinolin-3-carboxylat und

Äthyl^-hydroxy^-äthoxy-bn-decyloxychinolin-3-carboxylat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Cyclisierung eines Anilinomethylenmalonatderivats der allgemeinen Formel

RO

COOR₁

R₁O N¹I! CII-C (11)

COOR,

in der R. R_: und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Erhitzen in einem sauren Medium odei durch Erhitzen auf 180 bis 350⁰C erhalten.

Die Cyclisierung kann beispielsweise durch Behänd lung mit einem sauren Reagenz, z. B. einem Gemiscf von Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure, oder durcr Erhitzen der Verbindung der Formel II bei erhöhte! Temperatur, beispielsweise bei 180 bis 35O⁰C unc insbesondere bei 200 bis 280⁰C, vorteilhafterweise ir einem geeigneten Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt wie beispielsweise einem Mineralöl, durchgeführ werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il könner auf folgende Weise hergestellt werden:
(i) durch Umsetzung eines Anilins der allgemeine! Formel

RO

R₁O

llll)

NII,

in der R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Dialk>lulkoxyme;h\ ienmaio nat der allgemeinen Formel

R₁O- CH ■■■■-C

COOR₁

COOR,

ilV)

in der R, die oben angegebene Bedeutung hat unc Ri eine Mkylgruppc mit 1 bis b Kohlenstoffatomen vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet. Zu geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel IV gehören Diäthyl-äthoxymethylcnmalonat und Dime thy 1-methoxy met hylen ma lonat. Die Reaktion kann in An- oder Abwescnher eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines niedrigen Alkanols. /.. B. Äthanol, be Zimmertemperatur oder unter gelindem Erhitzer durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt dei allgemeinen Formel III kann gewiinsehtcnfall· durch Filtrieren oder Konzentrieren des Rcaklionsmediums abgetrennt und gewünschtenlall· durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Benzol, viereinig· werden.

(ii) durch Behandlung eines Formamidins der allgemeinen Forme!

RO

R₁O

OR

ii '

A₁ ,.; \

NH-CH= N ' OR,

in der R und Ri die oben angegebenen Bedewiun ■ n besitzen, mit einem Alkylonholormuu unc

einem Alkylmalonai. beispielsweise nach lIci Methode von L. l.evai u. ro.. ). govrg. ( hem.

1%b. 31.4003.

Die FoHiiiimidine der allgemeinen l\>niiel \ könner ,ms einem Anilin der allgemeinen Formel III durcr Hehandlung mit einem Alkvlurtholormiat. beispielsv-ei se nach der Methode von C. ( . Price ti. ΜιμγΚ. | Λ in er. C hem. Soc . 144 b. b8. 1 25 I. Ii er ü es teil ι werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forme! I können in an sich bekannter Weise auch hergestellt werden, indem man die Gruppe A einer Chinolinverbindung der allgemeinen Formel

A
RO : COOR,

\ Ϊ J ^|V"

R₁ O

worin R. Ri und R: die oben angegebenen Bedeutungen haben und A ein Halogenatom, einen Amino- oder Mercaptorest oder einen Alkoxy-. Alkylthio- oder einen Alkansulfonvlrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in eine Hydroxylgruppe überführt. Vorzugsweise bedeutet A ein Chloratom, und die Verbindung der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise bcispiclsw eise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Phosphoroxychlorid hergestellt. Die erhaltene 4-Chlorverbindung wird dann hydrolisiert. beispielsweise durch Zusammenbringen mit einem sauren Medium, um die erforderliche Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, beispielsweise durch Zusammenbringen mit einem sauren Medium, um die erforderliche Verbindung der allgemeinen Formel 1 zu erhalten, beispielsweise durch Sieden in Essigsäurelösung, die mit Natriumacetat gepuffert ist. Die als Zwischenprodukt auftretende 4-Chiorverbindung der allgemeinen Formel VI kann gewünschtenfalls vor der Hydrolyse nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch, in welchem sie hergestellt wurde, abgetrennt werden, oder sie kann auch ohne Isolierung nach Entfernung des überschüssigen Phosphoroxychlorids hydrolysiert werden. Wenn das Symbol A in der Formel Vl eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe darstellt, wird der Ersatz von A durch eine Hydroxylgruppe vorzugsweise vorgenommen, indem die Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem sauren Medium, beispielsweise wäßriger Essigsäure, in Gegenwart eines oxydierenden Mittels, z. B. Wasserstoffperoxyd, in Kontakt gebracht w ird.

Die Verbindungen der allgemeinen F'ormel Vl. für welche A ein Halogenatom darstellt, können auch durch Umsetzung \ on Verbindungen der allgemeinen Formel

RO

R₁O

COX

(ViI)

in der R und R; die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom) darstellt, mit Alkoholen der Formel R:OH. worin R₂ die oben angegebene Bedeutung hat hergestellt w erden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können aus Chinolin-i-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

OH

RO _s COOH

R₁O

in der R und R ei:·, oben ansieüebenen

!ViIIl

haben, mich an sich bekannten Methoden durch Umwandlung von Hydroxycarbonsäuren in die entsprechenden Halogensäurehalogenide, beispielsweise durch Behandlung mit einem Phosphorhalogenid. /.. 13. Phoss phoioxychlorid. hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen I ormel VIII können auf folgende Weise erhallen werden:
(i) durch Hydrolyse eines entsprechenden Amidsoder Esters, der allgemeinen Formel I. durch Erhitzen ίο mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxyd in wäßrig-alkoholischer Lösung. /. B. in wäßrigem Äthanol, und Gewinnung der Saure der allgemeinen Formel VIII durch Ansäuern der gebildeten Lösung:

(ii) durch Hydrolyse eines entsprechenden Niinls der allgemeinen Formel

OH
RO CN

(IXi

R₁O

in der R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise mit Mkali oder Säure nach der Methode von CC. P r ι c e u. Miiarb.. |. Amer. Chcm. Soc. 194b. b8. 1251. Das Nitril der allgemeinen Formel IX kann durch Cyclisierung eines vCyuno-^-anilinuaeryluts der allgemeinen !"ormel

RO

R₁O

NHCH=C

COOR,

CN

in der R. R, und R: die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden. Die Cyclisierung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formel X bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 180 bis 350 C und insbesondere bei 200 bis 280 C. in einem geeigne-4> ten hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Mineralöl, durchgeführt.
Die Derivate der allgemeinen Formel X können durch Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Forme' mit einem Alkylorihoformiat und einem Alkucyanoacetat. z. B. nach der Methode von R. H. B a k e r u. Mitarb.. J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71. 3060, oder durch Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel III mit einem Alkylalkoxymethylencvanoacetat, z. B. nach der Methode von CC. Price u. Mitarb, J. Amer. Chem. Soc. 1946.68,1251, hergestellt werden.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Verbindungen der aligemeinen Formel VIII mit Alkoholen der allgemeinen « Formel R^OH. in der R: die oben angegebene Bedeutung hat. hergestellt werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegc α art eines Katalysators, wie beispielsweise Schwefelsäure. Chlorwa^ers;<'.i;sdure oder Boririflucirid durchgeführt. wobe_:. -■i der 7-Ac-. ■- genannte Kaiai\<-aior zweckmäßigerweise in Fi-"Pi i_.r 15_*- Komplexes mn einen"; Äther, wie beispicis W₁ --e :i-.,: dem mit Dimethv- oder Diäthvläthe:

Die erfindungsgemal.len Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umesterung von J.standigen !!stern von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, beispielsweise durch Umesterung von !{stern, bei welchen der Kohlenwassersioffrest der Estergruppe eine Alky lgruppc. vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe. /. B. eine Ben/)!gruppe oder eine Arylgruppe. /. B. eine Phenyl- ^nippe. bedeutet, nach an sich bekannten Methoden ♦rhalien werden. Vorzugsweise ist der als Ausgangsmalerial verwendete Jständige lister einer Verbindung der #llgemeinen Formel VIII eine andere Verbindung der illgemeinen Formel I. Die Umesierung kann durch Behandlung des Jsiiindigen listers einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem geeigneten Alkohol 4er allgemeinen Formel R2ÜH. in der R: die oben ingegebene Bedeutung hat und eine andere Bedeutung tls diejenige des Kohlenwasserstoff rests der Esierhälite Hcs Fsierausgangsmaterials hat. in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Schwefelsäure. Chlor-Wasserstoff oder Bortrifluorid. wobei die letztgenannte Verbindung /weekmälligerwcise in Form eines komplexes, beispielsweise des mit Dimethyl- oder Diathylither gebildeten, verwendet w ird. durchgeführt werden.

Weiterhin können die eriindungsgemüLien Verbinlitmgen der aligemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Alkylierung der Hydroxy gruppe in der ^-Stellung tier Chinolinverbindungen der allgemeinen Formel

RO

HO

OH

COOR.

1XI1

in de;¹ K ui:d R; die oben angegebenen Bedeuiungen haben, nut .¹¹¹¹Cm reaktiven F.s'.er der allgemeinen Formel R;\ . in der X₁ ein Haiogenatom oder den Saurerest eines reaktiven listers, wie beispielsweise p-Toluolsulfonat. bedeutet und R; die oben angegebene Bedeutung hat. hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Xl können durch Hydrolyse eine¹· Acylderivats der allgemeinen Forme!

OH
RO COOR,

1XII1

R₄C(JO

in der R und R; die oben angegebenen Bedeutungen haben end R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Araikylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalibicarbonat in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, hergestellt werden.

Die Chinoline der allgemeinen Formel XII werden ihrerseits durch Cyclisierung eines Anilindenvats der allgemeinen Forme!
RO

R..COO

COOR₂
NH-CH = C iXIIll

COOR,
in der R. R; und R* die oben angegebenen Bedeutungen

haben, vorzugsweise durch Erhitzen bei erhöhtet Temperatur, beispielsweise bei 180 bis 350° C unc insbesondere bei 200 bis 280"C, in einem geeigneter hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise einen Mineralöl, erhalten.

Die Anilinderivate der allgemeinen l-ormcl XlI werden nach an sich bekannten Methoden durcl Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel

RO

R₄COO

IXl Vi

NH,

:n der R und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Dialkyl-alkoxymethylenmalonat dei allgemeinen Formel IV erhalten.

Schließlich können die etfindungsgemäljen Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekanntci Weise durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

OH
R_fO COOR-

iXV

in der R-,. Rr Lind R- entweder eines der Symbole R. R oder R: bedeuten oder einen Rest darstellen, der durch Reduktion den entsprechenden Rest R. R; und Rj zu liefern vermag, wobei zumindest eines der Symbole R-, Rn und R- einen dieser ungesättigten Reste darstellt hergestellt werden.

Die Reduktion kann nach an sich bekannter

4'! Meihoden. beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel. /. B. F.ssigsäurc oder Äthanol, in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise Palladiumkohle durchgeführt werden.

4s Die Verbindungen der allgemeinen !-"ormei X\. iui die einer der Reste R- und R, oder beide ungesättigu Kohlenwasserstoffreste darstellen, kennen durch Anwendung Vf¹H bereits für eic Verbindungen dei allgemeinen Fonrei I beschriebene Methoden, hei

so spielsweise aus einem Anilinmethylenmalonat dei allgemeinen Formel

R, O

COOR₂

NH-CH=C (XVI)

COOR,

in der R₂. R^ und Rr die oben angegebenen Bedeutunger haben, wobei einer der Reste R5 und Re oder beide eins ungesättigte Koh^;enwasserstoffgrtippe darstellen, her gestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Forme XVl werden ihrerseits durch Anwendung der bereits fü: analoge Verbindungen der allgemeinen Formel 1 beschriebene Methoden unter Verwendung eine:

Anilins der allgemeinen I ormel
R, O

R..O

(XVH)

NIl,

in der K-, und R_n die oben angegebenen Dclinitioncn bcsit/cn.als Ausgangsmatenal erhallen.

Verbindungen tier allgemeinen Formel XV. für die R; einen ungesättigten Kohlenwassersioflrest darstellt, können durch Anwendung der zuvor für die Verbindungen der allgemeinen Formel I beschriebenen Methoden, insbesondere durch Veresterung von Sauren der allgemeinen Formel

OH
R,O - COOH

(XVlIl)

R₁₁O

in der R-, und Rt. die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Forme! XVHI werden durch Anwendung der bereits für die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII beschriebenen Methoden erhalten.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit Basen, beispielsweise die Alkaiimetallsalz.e, können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Lösung oder Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, /.. B. Dimethylformamid, mit einer äquivalenten oder überschüssigen Menge einer Base. /- B. eines Alkalihvdroxyds oder -hydrids. z. B. Nainum- oder Kaliumhydroxyd oder Natriumhydrid, und Gewinnung des Salzes durch Filtrieren oder Verdampfen des Lösungsmittels hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

1 3.0 g l-(2-Mrthoxy-4-nitrophenoxy)-n-oetan in o5 ml Äthylacetat wurden katalytisch mit Wasserstoff in Anwesenheit von 1.3 g 5%iger Palladiumkohle bei JMmosphärendruck und Zimmertemperatur reduziert. Die nach erfolgter theoretischer VVasserstoffabsorption erhaltene Lösung, die l-(4-Amino-2-methoxyphenoxy)-n-octan enthielt, wurde filtriert und mit 10.5 g Diäthyl-äthoxymethylenmalonat behandelt, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt, Diäthyl-3-methoxy-4-n-ociyloxyanilinomethylenmalonat, kristallisierte (F. = 48-50⁰C) und wurde in 130 ml Mineralöl Kp. 250 C gelöst. Die Lösung wurde in einem Woods-Me lallbad bei 260 bis 270^cC während 1 Stunde erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Leichtbenzin (Steaebereich: 60—80"C) verdünnt, das Rohprodukt wurde abft'tnert und getrocknet. Nach LJmkristallisierer durch Auflösen in 50 ml siedender Essigsäure. Filtrieren ir der W arme und Ausfällen des Produktes durch Zugabe von 10Π ml siedendem Methanol wurden 4.95 g Ath\|-4.h\ droxw-methoxy-b-n-octyioxychinoiin-i-carboxvia! (d) wim r. = 256 —258°C erhalten

Das als Ausgangsmaterial bei tier obigen 1 lei siellung verwendete 1 -(2 Methoxv-4-nitropheno\v)-n-ocian wurde nach der Methode von R. I . C ο I I i η s und M.Davis. |. C'hem. Soc. 1%I. 18bi. wie lolgt hergestellt:

103,6 g Kalium-p-nitrogua.jakolat wurden in öl:") ml Dimethylformamid mit 95 ml n-Octylbromid behandelt. unter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und in Wasser gegossen, und das Produkt wurde abliltneri. Durch Kristallisation aus 500 ml Methanol wurden 1 Ib g 1 -(2-Methoxy-4nitrophenoxy)-n-cictan \ inn

F. = 36,5-38 C erhalten.

Nach einer entsprechenden Arbeitsweise wie der oben für die Herstellung von Äihyl-4-h\tlrox\-7-meihoxy-b-n-oetylo\\chinolin-3-carboxvlat beschriebenen. jedoch unter Frsaiz des l-(4-Amino-2-meiho\\ phcnoxy)-n-octans durch das geeignete

Aminophenoxyalkanderivat, das durch Reduktion des entsprechenden Nitrophenoxyalkans erhalten wurde, das seinerseits nach der Methode von R. F. Collins und M. Davis. ]. (hem. Soc. WbI. 18b3 aus dem entsprechenden Kalium-2alkoxy-4-nitrophenolat und dem geeigneten Alkylhalogenid hergestellt war. w urt.len die folgenden Verbindungen hergestellt:
(e) Äthyl-7-äihoxy-4-hydro\y-b-n-oct\loxyehinolin-3-carboxylat vom F. = 250-251 C [aus I-(2-AtIioxy-4-nitrophenox\)-n-ocian vom F. = 49 — 50 C]: (j) Äthyl-4-hy<ii"oxy-7-meihox\-b-n-non\k)\ychinolin-3-carboxylat vom F. = 258 -260 C: [aus l-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-n-nonanvomF. = 47.5 — 49° C]; '

(p) Äthyl-4-hydroxy-7-methü>;y-6-n-dec\lox\chinolin-3-carboxylat vom F. = 250-252 C [aus 1(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan vom I". = 4Q--5O=C]; "

Athyl-4-hydiOxy-7-isobutox\-b-n-c)Ctyloxychinoün-i-carböxylat" vom F. = 257-259 C [aus 1-(2-lsobutoxy-4-nitrophenoxy)-n-ocian vom F. = 52 — 53'C. das seinerseits aus 2-Isobutoxy-4-nitrophenol, einem öl, hergestellt wurde, das aus 3.4-Diisobutoxynitrobenzol nach der Methode .on R. F. Collins und M.Davis, J. Chem. Soc. 1961. 1863. hergestellt war, erhalten wurde];
(r) Äthyl^-hydroxy^-äthoxy-b-n-decyloxychinolin-3-carboxylat vom F. = 244-246^f C [aus l-(2-Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan vom F. = 57.5 — 59= C] und
(u) Athyl-4-hydroxy-7-isopropoxy-6-n-decylox\-

chinolin-3-carbox\lat vom F.= 194—196"C [au¹ l-(2-lsopropoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan von" F. = 45.5-47,5⁰C].

Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweis¹ wurden 10,2 g l-(2-Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan re duziert, und das erhaltene l-(4-Amino-2-äthoxyphen oxy)-n-deean wurde durch Behandlung mit 6.8 Diäthyläthoxymethylenmalonat in Diäthyl-4-n-decy oxy-3-äthoxyanilinomethylenmalonat vor

F. = 38 — 40 C überführt und in siedendem Minerale Kp. 250 C unter Bildung von rohem Äthy!-4-hydrc xy-7-ätho\\-6-n-dec\lo\ychinolin-3-carboxylat (7.1 g cyclisiert. Eine aus Essigsäure und Methanol wie i Beispiel 1 beschrieben umknstallisierte Probe schmo! bei 244 bis 246 C.

Das als Ausgangsmatcrial bei der obigen 1 !einteilung *erwendete 1 -(2-Äthoxy-4-niirophenoxy)-n-decan wurde «ie folgt erhalten:

17.2 g Mononatriumsalz ties 4-Nitrobrenzcatechin Wurden in 180 ml Dimethylformamid gelost, und 22.1 g B-Decylbromid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde enter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und In 1 I Wasser gegossen. Die ausgefallene I estsubstanz Wurde abfiltriert und in einer minimalen Menge Siedendem Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit , 1,0 ml 5()%iger Natriumhydroxvdlösung behandelt und mit 500 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 15 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das abgeschiedene Öl wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Petroläther (Siedebereich: 40 — 60 C) umkristallisiert. Es wurden so 13.11g l-(2-Hvdroxy-4-nitraphenoxy)-n-decan vom F. = 46-49 C erhalten.

10.8 g l-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-decan wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumhydrid (1.95 g. 5O"/oige Suspension in Öl) behandelt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt und dann mit 8.0 g Äthyl-p-'.oluolsuifonat. gelöst in 50 ml Dimethylformamid, behandelt. Nach einstündigem Erhitzen wurde das Gemisch in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen und mit Natriumhytiroxydlösung alkalisch gemacht, und das fesv Produkt wurde abfiltrieri. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 10.7 g I -(2-Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan \om F. = 50—55 C. Eine aus Methanol umkristallisier-Ie Probe schmolz bei 53 bis 55 C.

In entsprechender Weise wurden die tolgenden Verbindungen hergestellt:

(I) Äthvl-4-hvdrox\-6-n-octyloxy-7-n-propoxychinolin-3-carboxylat vom F." = 252-254¹ C aus l-(2-Propoxy-4-nhrophenoxy)-n-octan vom F. = 52 — 53^;C. das seinerseits aus l-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-octan vom F. = 46 —49"C und n-Propylbromid hergestellt wurde. Das l-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-octan wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren aus 4-Nitrobrenzcatechin. Mononatriumsalz. und n-Propylbromid hergestellt,
(h) Äthyl-4-h\droxy-7-isopropoxy-6-n-octyloxy-

chinolin-3-carboxylat vom F. = 215 —217"C aus 1 -(2-lsopropoxy-4-nitrophenoxy)-n-octan vom F. = 43—44°C, das seinerseits aus l-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-oetan und lsopropylbromid hergestellt wurde,
(n) Äthyl^-hydroxy^-isopropoxy-ö-n-nonyloxy-

chinolin-3-carboxylat vom F. = 203 — 205= C aus 1 -(2-lsopropoxy-4-nitrophenoxy)-n-nonan vom F. = 43—45⁰C, das seinerseits aus l-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-nonan vom F. = 42 —45^CC und lsopropylbromid hergestellt wurde. Das 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-nonan wurde nach der oben beschriebenen Arbeitsweise aus 4-Nitrobrenzcatechin. Mononatriumsalz und n-Nonylbromid hergestellt.

(1) Ä thy 1 ^-hydroxy-?-äthoxy-6-n-nony loxychinol in-3-carboxylat vom F. = 243 -245°C aus 1-(2-Äthoxy-4-nitropher,oxy)-n-nonan vom F. = 40—42⁼C. das seinerseits aus l-(2-Hydroxy-4-nitropheno\y)-n-nonan vom F. = 42—45 C und Äthyl-p-tohiolsulfonat ernalten wurde. Das 1-(2-Hydroxy-4-niirophenoxy)-n-nonan wurde nach der oben ur,iei (n) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Ai hyl-4-hydrox\ -7-u-hui oxy -6-n decy loxvchinolin-3-carboxy lat \om I . - 239—242 G aus l-(2-n-IUitoxv-4-nitioplicno\y )-n-decan vom I. 35-37 G. das seinerseits ,ms 1 -(2-Hydroxy 4-nilropheno\\)-n-decan \oin I . ■-· 46—48 ( und n-Btity Ijodid erhalten wurde. Das

1(2-1 I yd ι oxy -4-niirophenoxy )-n-decan w urde nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt,
(v) Äthy 1-4-hydroxy-7-set -biitow -b-n-decyloxy -

ehinolin-3-earboxylal \om I·". = 177— 17^L) ( aus 1 -(2-sec-Butoxy-4-nitiophenoxy)-n deean vom

E. ·- 33—3b G. das seinerseits aus 1 -(2 I lydroxy -4-nitrophenoxy)-n-decan und sec.Butvlbromid hergestellt wurde. Das 1 (2-1 lydroxy-4-mtrophenoxy) n-decan w urde w ic oben beschrieben hergestellt.

(s) Äthy l-4-h\tlroxy-7- n-propoxy ο n-tiecy loxychinolm-3-earboxylal \oni I·'. = 244 — 245 Gaus 1-(4-Nitro-2-n-propoxyphenoxy)-n-decan ram I'. = i¹-) — 61 G. das seinerseits aus I -(2 I lydroxy -4-nitrophenoxy )-n-decan untl n-Propylbromid hergestellt wurde. Das 1-(2-llydio\\-4-nitropheno\\) n-decan wurde w ic oben beschrieben erhalten.

13 e i s ρ ι e I 3

154 g 1-(2-Metho\y-4-nitrophei!oxy)-n-decan (hergestellt wie in Beispiel I beschrieben) wurden mit Wasserstoff in 1 I Athylacetat in Gegenwart von 5'Voiger Palhidiumkohle als Katalysator bei Atmospharendruck und Zimmertemperatur zu l-(4-Amino-2-methoxyphenoxy)-n-decan reduziert. Die Lösung wurde filtriert, mit 108g Diäthyl-äthoxymethvienrnaionai behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei Diäthyl-4-n-decyloXY-3-methoxyanilinomethylenmalonat vom F. = 68^r C erhalten wurden. Diese Festsubstanz wurde in 200 ml Phosphoroxychloiid gelöst und 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Piiospiioioxychlorid wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in 2 I Eisessig gelöst. Die Lösung wurde mit 200 g wasserfreiem Natriumacetat behandelt, ur-ter Rückfluß 6 Stunden unter Rühren erhitzt und in 12 1 eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallene Festsubstariz wurde abiiltriert. mit Wasser und Athuno! gewaschen und bei etwa 90^;C getrocknet. Man erhielt so 160 g Äthyl-4-hydroxy-7-!r!ethoxy-6-n-dccyloxych!- nolin-3-carboxyiat vom F. = 240 —250 C, das mit dem in Eteispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war. Eine aus Essigsäure und Methanol wie in Beispiel 1 beschrieben umkristallisiene Probe schmolz, bei 252-256° C.

Die folgende Verbindung wurde in entsprechender Weise hergestellt:
(u) ÄthyM-hydroxy^-isopropoxy-ö-n-decyloxy-

chinolin-3-carboxylat vom F. = 194—196°C aus l-(2-lsopropoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan mht

F. = 45.5 —47.5^CC, das seinerseits nach der ir Beispiel 1 (u) beschriebenen Methode aus 1-(2-Hydroxy-4-nitropheno\y)-n-decan und Isopropylbro mid hergestellt wurde.

Beispiel 4

50 g Äthyl-4-hydrox\-7-äthoxy-6-n-decyioxychinolin 3-carboxylat [hergestellt wie in Beispiel 1 (r) beschrie ben] wurden in 500 ml Äthanol und 500 ml Wasser. di< 50 g Nainumhydroxyd enthielten. 1 Stunde unte Rückfluß erhitz· Die erhaltene Lösung wurde mi Wasser bis gerade zur Trübung verdünnt und heiß dui el

;ine Fikerhilfe filtriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit <onzentrieiter Salzsäure erhiek man 48 g b-n-Decyljxy-y-äthoxy^-hydroxyehinolin^-carbonsäurc vom F. = 260—262^CC. Der Schmelzpunkt stieg durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid auf 263 — 264⁼C. 65 g dieser Säure wurden in 1.4 I Methanol suspendiert und mit 65 ml Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex behandelt, und das Gemisch wurde unter Rühren 1.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zu 51 eiskaltem Wasser zugegeben, und die erhaltene Festsubstanz wurde abfiliriert. mit Wasser gewaschen und umkristallisiert. indem sie in siedender Essigsäure gelöst wurde, noch heiß filtriert wurde und das Produkt durch Zugabe von siedendem Methanol ausgefällt wurde. Es wurden so 51 g Methyl-4-hydroxy-7-äihoxy-6-n-decyloxychinolin-3-carbovylat vom

F. = 247-249= C erhalten.

Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise, ausgehend von den entsprechenden Äthylestern (hergestellt wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben) hergestellt:
(d) Meihyl-4-hydroxy-7-äthoxy-b-n-ociyloxy-

chinolin-3-carboxylat vom F. = 251 — 25J C:
(g) MethyM-hydroxy^-isopropoxy-ö-n-octyloxy-

ehinolin-3-carboxylat vom F. = 239 — 241C;
(i) Meihyl^-hyaroxy-Z-methoxy-b-n-nonyloxychinolin-3-carboxylat vom F. = 245 — 246C:
(k) Methyl-4-hydroxy-7-äthoxy-6-n-nonyloxy-

chinolin-3-carboxylat vom F. = 247 —249°C:
(in) Methyl^-hydroxy^-isopropoxy-b-n-nonyloxy-

chinolin-3-curboxylat vom F. = 222 — 225^CC;
(o) Methyl-4-hvdiOx>-7-methoxy-6-n-decyloxychinolin-3-carboxylat vom F. = 237 —239°C;
MethyM-hydroxy^-methoxy-b-n-octyloxychinolin-3-carboxylat vom F. = 247 — 249°C;
(t) McthyW-hydroxy^-isopropoxy-ö-n-decyloxychinolirr-3-carboxylat vom F. = 225 — 227° C.

Beispiel 5

5.0 g Diäthyl-4-n-decyloxy-3-methoxyanilinomethylenmalonat (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) und 4,4 ml Phosphoroxychlorid wurden zusammen 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt.

Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxydlösung neutralisiert, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Leichtbenzin (Siedebereich: 60—8O⁰C) umkristallisiert. Man erhält so ÄthyW-chlor-b-n-decyloxy^-äthoxychinolin-3-carboxylat vom F. = 82,5—83,5^CC.

3,0 g dieses Esters wurden in 30 ml Eisessig mit einem Gehalt von 6,0 g wasserfreiem Natriumacetat 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, und das Gemisch wurde in 100 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Essigsäure und Methanol wie in Beispiel 1 beschrieben umkristallisicrt. Man erhielt so Äthyl-4-hydro\y-7-ätho\\-b-n-decyloxyehholin-3-earboxylat vom F. = 241—244 (.'.das mit dem in Heispiel I beschriebenen Produkt identisch war.

In einsprechender Weise wurde Äthyl-4-hydroxy-7-methoxy-b-n-octyloxvehinolin-3-carbox\lat vom

F. = 258-260 C' hergestellt.

B e i s ρ i e 1 6

!■!ine Lösung von 8.3 mg Äih\l-4-hydn>xy-7-äthox\- h-ii.ilnrvlnxvrhinolin- i-carbuv.liU (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in JOOmI Methanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann im Vakuum eingeengt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert.

s mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. wobei Methyl-4-hydrox\- 7-äthoxy-6-n-decylox\chinoiin-3-carbox\ Uu vom

F. = 245—248" C erhalten wurde. Der Schmelzpunkt wurde durch eine gemäß Beispiel 4 hergestellte Probe

ίο nicht herabgesetzt.

Beispiel T

1.0 g Äthyl-4-mercapio-7-äiho\\-t>-n-dci:\!o\\viv:;-.i->lin-3-carboxyiat. gelöst in 10 ml Essigsaure, wurde:¹, rv.i

is einer Lösung von 1.2 ml 3O⁽Voigern Wassersioitpero\\vi in 10ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde aiii einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt, mit weiteren 1.2 ml Wasserstoffperoxyd behandelt and weitere 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Durch Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte erhielt man eine Festsubstanz, die mit Äthanol verrieben und zweimal aus Essigsäure umkristallisiert wurde. Man erhielt so Äthyl-4-hydro\y-7-ätho\y-6-n-

2s decyloxychinolin-S-carboxvlat vom F. = 235 — 238 C. Der Schmelzpunkt wurde durch eine gemäß Beispiel 1 hergestellte authentische Probe nicht herabgesetzt. Das Produkt wies bei der Dünttschichtchromatographie identische Eigenschaften auf.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Mercaptoverbindung wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 1,01 g Natrium in 180 ml trockenem Äthanol wurde mit Schwefelwasserstoff gesättigt. 17.5 g ÄthyM-chlor-ö-decyloxy^-äthoxychinolin^-carboxylat (F. = 82,5-83,5° C), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, wurden zu der Lösung zugegeben, die 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde, in Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde eingedampft und das

Äthyl-4-mercapto-7-äthoxy-6-n-decyloxychinolin-3-carboxylat aus Äthanol als orange Festsubstanz (10.0 g) vom F. = 203 —206⁰C kristallisiert. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe wies einen Schmelzpunkt von 200⁰C, eine Wiederverfestigung einen Schmelzpunkt von 24 Γ C auf.

Beispiel 8

Eine Lösung von 2 g Äthyl-4-methylmercapto-7-äth-

so oxy-6-n-decyloxychinolin-3-carboxylat in 20 ml Essigsäure wurde mit 1,04 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd behandelt und 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und die Festsubstanz abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt von 235 —238' C auf. der durch eine gemäß Beispiel 1 hergestellte authentische Probe von Äthyl-4-hydroxy-7-äthoxy-b-n-decylo\\chinolin-3-carboxylat nicht herabgesetzt wurde. Das Produkt war mit dieser Substanz gemäß der Dünn-

I« schichtchromatographie identisch.

Die als Ausgangssubstanz verwendete 4-Methylmer capun erbindung wurde wie folgt hergestellt:

2.0 g gemäß Beispiel 8 hergestelltes Aihyl-4-mercaptt)-7-äthox\ -b· η-dec \ low eh inulin- 3-earboxylai w urclen

lys in 10 mi Dimethylformamid mit 0.12 g einer 50%igen Suspension von Nainumhydnd in Mineralöl und nach Beendigung der Wasserstoffeniwieklung nut 0.37 1111 Meihvljodid behandelt. Die Lösung wurde au! einem

'f

18

|)ampfbad 1 Stunde erhitzt und in Wasser gegossen. Pas feste Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt so 1,4 g Athyl^-methylmercapto^-äthoxy-•-n-decyloxychinolin-3-carboxylat in Form einer cremefarbenen Festsubstanz vom F. = 82—83° C.

Gemisch wurde unter Rühren bei 165°C erhitzt bis fast ^Theoretische Menge an Äthanol abdestilhert war (2 Stunden). Der Rückstand wurde abgekühlt und emmal aus Methanol und zweimal aus Cyclohexan umknstall,-Sert wobei Äthyl-«-cyano-/i-{4-n-decytoxy-3-äthoxy. s,ert ^WOD^ ^J ρ ₌ i05-107°C erhalten wurde. TsTt^t^L·^ zu 75 ml unter gelindem Rückfluß gehaltenem Mineralöl zugegeben und 4 Seelen unlr Rühren unter■ RückfH* erhg, «ob« ,an

Reaktion gebildete mnanu. _tl<l—..— ~- ,_Γ"

Gemisch wurde abkühlen gelassen und nut Petrolather Sebereich: 40-60⁰C) verdünnt Die braune Festsut. wurde gesammelt und aus Dimethylformamid

... . .. ..l:.i· r/. 7T¹VUfIA-(I-IMIiTvInYvJ.

15

Beispiel 9
14 g Bis-(3-äthoxy-4-n-decyloxyphenyl)-formamidin,

10 g Diäthylmalonat 2 g Äthylorthoformiat und 0.25 g Stunden unter rvuim... »..~.

Ammoniumchlorid wurden zusammen unter Stickstoff io kurzer Luftkühler verwendet wurde, so daß das in de* bei 125-13O⁰C (Badtemperatur) 2 Stunden erhitzt. Ein Reaktion gebildete Äthanol entweichen konnte. Das weiterer Teil Äthylorthoformiat (2 g) wurde zugegeben, ' ·■-«-·-■-."—~*.««i ..nd nut Petroläther

und das Gemisch wurde 1 Stunde erhitzt Man ließ dann das vorhandene Äthanol aus dem Gemisch abdestillieren, während das Gemisch weitere 6 Stunden erhitzt (wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 100 ml Benzol verdünnt 10 ml 30%ige Salzsäure wurden tugegeben, und die Benzolschicht wurde dreimal mit je ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in 50 ml Mineralöl 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und die Lösung wurde fcn 500 mi Leichtbenzin (Siedebereich: 100— 120°C) gegossen. Die gelatinöse Festsubstanz wurde abzentri-

lugiert und mit etwa 30 ml Eisessig vermischt Durch kuckiiud cnnu.i -.— ... „ _

Zentrifugieren dieses Gemischs erhielt man eine ölige 25 Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, Festsubstanz, die aus Eisessig kristallisiert wurde. Man getrocknet und aus Äthanol kristallisiert wobei eine erhielt so Äthyl-4-hydroxy-7-äthoxy-6-n-decyloxychino- farblose Festsubstanz vom F. = 232—239°C erhalten lin-3-carboxylat vom F. = 244—245,5°C, das mit einer wurde. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt gemäß Beispiel 1 hergestellten Probe identisch war. man Äthyl-4-hydroxy-7-äthoxy-6-n-decyloxydünolin-3-

Das Bis-(3-äthoxy-4-n-decyloxyphenyl)-formamidin 30 carboxylat vom F. = 236—240⁰C. Der Schmelzpunkt wurde wie folgt erhalten: wurde durch eine gemäß Beispiel 1 hergestellte Probe

l-(4-Amino-2-äthoxyphenoxy)-n-decan, hergestellt nicht herabgesetzt

wie in Beispiel 2 beschrieben aus 1-<2-Äthoxy-4-nitro- Das als Ausgangsmaterial verwendeiie4,7-Dihydroxy-

phenoxyj-n-decan (64,6 g), wurde 2V₂ Stunden mit 15 ml chinolinderivat wurde wie folgt hergestellt: Äthylorthoformiat (Badtemperatur: 145°C) unter Rück- 35 Gemäß Beispiel 2 hergestelltes l-(2-Hydroxy-4-nitrofluß erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Äthanol phenoxy)-n-decan wurde mit Essigsäureanhydrid und wurde abdestilliert, und das Produkt wurde mit einem Pyridin acetyliert Das Produkt 6,87 g 3-Acetoxy-4-ngleichen Volumen Leichtbenzin (Siedebereich: decyloxynitrobenzol, wurde in 50 ml Äthylacetat über 80—100°C) verdünnt und abgekühlt Man erhielt 48 g 0.85 g 5%iger Palladiumkohle bei 40°C und normalem einer Festsubstanz vom F. = 61,5—63,5° C. Durch 40 Druck hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wurde

' - -*r « ..„A A^r Ciltrsit im Vakuum yiir

äthoxy^-hydroxychinolinvomF. = 32S-J-/ <-

Beispiel 11

377 mz Äthyl-e-n-decyloxy^J-dihydroxychinolin-3-carboxylat und Natriumhydrid (58 mg. 50% Gewidii/ Gewicht in Öl) wurden zusammen in 5 ml Dimethylformamid erwärmt. 200 mg Äthyl-p-toluolsulfonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und in Wasser gegossen. Der

einer rCMSUUbKlM/- vuui i. — «>,w. „~,„ —

Umkristallisieren wurden 42,5 g Bis-(3-äthoxy-4-n-decyloxyphenylj-formamidin vom F. = 62,5—64,5° C erhalten.

Beispiel 10

0,5 g S-Cyano-o-n-decyloxy^-athoxy^-hydroxychinolin wurden in 15 ml heißem Äthylenglykoläthergemisch gelöst und 0,75 g Kaliumhydroxyd und 5 ml Wasser wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 4

Druck hydriert. Nach Beendigung der Redu e

der Katalysator entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht, wobei 6,25 g des Amins erhalten wurden Dieses wurde mit 43 g Diätliiyl-äthoxymethylenmalonat behandelt, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 10 Minuten erhitzt, bevor es langsam in 120 ml siedendes Mineralöl Kp. 25O°C gegossen wurde Man ließ das Gemisch nach beendeter Zugabe 20 Minuten sieden. Dann wurde es rasch auf Zimmertemperatur abgekühlt Das Produkt wurde abfiltnert mit ihbi chen und aus Dimethylformamid

Wasser wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Ρ^^^^^η und^ aus Dimethylformamid Stunden unter Rücknuß erhitzt. Nach Abkühlen wurde ,0 ^^«"^^„"^^„^tajta^hy. j ri„_m;_r^k m!» Wüttpr vprHiinnt und mit 2 n-Salzsaure KnSIaIIiMCiLWULIi-Ir j j „«„ο/- __

Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit 2 n-Salzsäure angesäuert Die Festsubstanz wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei unverändertes Ausgangsmaterial vom F. = 315 —318°C erhalten wurde. Nach Stehenlassen über Nacht schied sich aus den Äthanolmutterlaugen eine blaßcremefarbene Festsubstanz vom F. = ?40—255°C (Zers.) ab, die aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei ö-n-Decyloxy^-äthoxy^- hydroxychinolin-3-carbonsäure vom F. = 259 —264°C (Zers.) erhalten wurde, die nach der Methode von Beispiel 4 in ihren Äthylester übergeführt wurde.

Das 3-Cyano-6-n-decyloxy-7 äthoxy-4-hydroxychinolin wurde wie folgt hergestellt:

25 g 4-n-Decyloxy-3-äthoxynitrobenzol wurden in 175 ml Methanol katalytisch reduziert, und die Lösung wurde bei Atmosphärendruck unter Stickstoff eingedampft Zu dem Rückstand wurden 11.5g Älhyiorthoformiat und"17.5 g Äthvlc^anoacctai zugegeben.und das

LeiCniUCH^Ill _6<,rTtto^..w.. -

kristallisiert, wobei Athyl-7-acetoxy-6 n-decyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat vom F. == 240-242⁰C erhalten wurde. 0,45 g dieses Produkts und 0,11g Kaliumbicarbonat wurden in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt Wasser wurde zugegeben, und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol kristallisiert. Man erhielt so Äthyl-6 n-decyloxy-4,7-dihydroxychinolin-3-carboxylalvomF. = 214-216°C.

Beispiel 12

0.86 g Äthyl-4 hydroxy^-allyloxy-ivn-decyloxychinolin-3-carboxylat wurden in 100 ml Eisessig über 0,3 g 5%iger Palladiumkohle bei 60 bis 65'C und normalem Druck hydriert. Nach Aufnahme von einem Mol Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Fillrat im Vakuum /ur Trockne eingedampft. Der

16 414

/M

Rückstand wurde mit Äthanol verrieben, wobei ÄthyM-hydroxy^-n-propoxy-ö-n-decyloxychinolin^- carboxylat vom F. = 240-242⁰C erhalten wurde. Der Schmelzpunkt wurde durch eine gemäß Beispiel 2 hergestellte Probe nicht herabgesetzt _s

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-AIlyloxychi-, nolinderivat wurde nach der Methode von Beispiel 3 aus' l-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxy)-n-decan vom F.= 36-38°C erhalten, das seinerseits nach der Methode von Beispiel 2 aus l-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-decan _!0 und Allylbromid hergestellt wurde.

Beispiel 13

10,0 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes Äthyl-4-hydroxy^-äthoxy-ö-n-decyloxychinolin-S-carDoxylat wur- ,_s den, suspendiert in 100 ml Dimethylformamid, mit Natriurrihydrid (50%ige Suspension in Mineralöl, 1,26 g) behandelt und unter gelindem Erwärmen auf einem Dampfbad 10 Minuten gerührt, wobei eine Lösung des Natriumsalzes des ÄthyM-hydroxy^-äthoxy-b-n-decyl- _zo oxychinoiin-3-earboxylats erhalten wurde.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 4,17 g Äthyl-4-hydroxy-7-äthoxye-n-decyloxychinolin-S-carboxylat (hergestellt wie in ₂s Beispiel 1), 0,56 g Kaliumhydroxyd und 200 ml Äthanol wurde auf einem Dampfbad erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten war. Die Lösung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Filterhilfe geklärt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, die das ^₀ Kaliumsalz des Äthyl^-hydroxy^-äthoxy-ö-n-decyloxychinolin-3-carboxylats enthielt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Beifuttermittel zur Verfügung gestellt, die sich zur Verabreichung an Hühner zur Verhütung von -,5 Coccidiosis eignen, einschließlich Konzentraten zur Zugabe zu Hühnerfutter oder Trinkwasser, die als cocciostatisches Mittel zumindest aus einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel I oder ein nichttoxisches Salz hiervon zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Träger bestehen. Unter dem Ausdruck »physiologisch unschädlicher Träger«, wie er hier verwendet wird, ist ein Träger zu verstehen, der für die Hühner nicht schädlich ist Der Träger kann fest oder halbfest oder eine Flüssigkeit sein. Solche Zusammen- ₄s Setzungen werden zweckmäßigerweise durch inniges Verteilen der Wirksubstanz in dem Träger, falls erforderlich, wenn der Träger eine Flüssigkeit ist, in der die Wirksubstanz nur mäßig löslich ist, beispielsweise Wasser, unter Verwendung eines Emulgier-, Dispergier-, Suspendier- oder Netzmittels hergestellt.

Bevorzugte Mittel sind feste oder halbfeste Mittel, in welchen der Träger zumindest teilweise durch einen Hühnerfutterstoff geliefert wird, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Substanz, die zur ss Verfütterung an die Hühner bestimmt ist Das heißt, daß die Wirksubstanz in einen festen oder halbfesten Futterstoff einverleibt werden kann. Das Einbringen der Wirksubstanz in den Futterstoff, der ein handelsübliches Starter-. Züchtungs-, Lege- oder Brutfuttermittel sein do kann, kann nach jeder üblichen Methode, wie beispielsweise durch Rühren, Trommelbchandlung oder Vermählen, vorgenommen werden. Es können Mittel verschiedener Konzentrationen durch Veränderung des Verhältnisses von Träger zu Wirksubstanz hergestellt ft.s werden. Die Wirksubstanz kann auch in den Futterstoff in Form eines Pulverkonzentrats eingebracht werden, das die Wirksubstanz und einen festen, physiologisch

unschädlichen Trager, wie beispielsweise Weizenschrot, Talcum, Kaolin oder Kreide oder eine Diatomeenerde, wie beispielsweise Kieselgur oder ein Gemisch hiervon, enthält, wobei solche Mittel ebenfalls zum Bereich der Erfindung gehören. Diese Zusammensetzungen können auch Mittel zur Begünstigung der Adhäsion der Wirksubstanz am Träger, wie beispielsweise Sojaöl, enthalten. Zu der Wirksubstanz oder den diese enthaltenden Pulvern können vor dem Vermischen mit dem Futterstoff ein oder mehrere physiologisch unschädliche Netz- und/oder Dispergiermittel zugesetzt werden, wie beispielsweise das Kondensationsprodukt von /ϊ-Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd, Natriumlaurylsulfat oder Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat. Wenn ein Netz-, Suspendier-, Emulgier- oder Dispergiermittel ?u di-r Wirksubstanz oder dem Pulver zugegeben wira, so kann die so erhaltene Zusammensetzung auch mit Wasser vermischt werden, um stabile Dispersionen, die sich zur Zugabe zu Futterstoffen eignen, zu erhalten.

Flüssige Zusammensetzungen können Dispersionen der Wiiksubstanz in Trinkwasser sein, und diese Zusammensetzungen können aus Konzentraten, die zu Wasser zugegeben werden können, hersestellt werden oder selbstemulgierend mit Wasser sein. Solche Konzenrate enthalten die Wirksubstanz zusammen mit einem Netz-, Suspendier-, Dispergier- oder Emulgiermittel in An- oder Abwesenheit eines physiologisch unschädlichen Trägers oder zusammen mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger. Sie gehören ebenfalls zum Bereich der Erfindung. Beispiele für solche Konzentrate sind:

(1) Gemische der Wirksubstanz mit einem Netz- oder Dispergiermittel;

(2) Pulver, die die Wirksubstanz, einen physiologisch unschädlichen Träger und ein Netz-, Suspendieroder Dispergiermittel enthalten;

(3) stabile Dispersionen, die durch Vermischen von Konzentraten der Art (1) oder (2) mit Wasser erhalten sind, und

(4) Gemische der Wirksubstanz mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger, wie beispielsweise Saccharose oder Glucose.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen oral an Hühner in Form von Granulaten, Körnern, Suspensionen, Lösungen und Emulsionen zu verabreichen, die den wirksamen Chinolinbestandteil zusammen mit geeigneten physiologisch unschädlichen Trägern und Adjuvantien enthalten. Eine solche Verabreichung ist jedoch weniger bequem, und solche Mittel sind daher nicht bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können etwa 0,0001 bis etwa 90 Gew.-% an einer oder mehreren der Verbindungen der Formel 1 enthalten. Konzentrate zur Zugabe zu Hühnerfutter enthalten im allgemeinen etwa 1 bis etwa 90 Gew.-% .in einer oder mehreren der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und vorzugsweise etwa 4 bis 50 Gew.-%, absorbiert oder vermischt mit einem Trager. Wie bereits erwähnt, enthalten die Futtermittel im allgemeinen 0,0001 bis 0,05% Wiiksubstanz.

Die zur wirksamen prophylaktischen Kontrolle von Coccidiosis bei Hühnern erforderliche Menge an aktiver Chinolinverbindung ist sehr gering. Gute Ergebnisse wurden bei der Verhütung der durch E, tenella und E. accrvjlina hervorgerufenen Erkrankung durch Verabreichung einer Menge an Chinolinderivat der allgemeinen Formel I im Futter von etwa 0,0002 bis 0,05 Gcw.-%

des konsumierten Futters erzielt. Optimale Ergebnisse »erden durch Verabreichung einer Menge an Wirksubstanz von etwa 0,001 bis etwa 0.025 Gew.-^u/o und insbesondere 0,001 bis 0.004 Gew.-% des konsumierten Futters, insbesondere mit den obengenannten speziellen Verbindungen von besonderem Wert, erhalten. Außerdem haben sich MethyM-hydroxy^-isopropoxy-ö-n-octyloxychinolin-S-carboxylat und Äthyl-4-hydroxy-7-isopropoxy-e-n-octylowchinolin-S-carboxylat als prophylaktisch wirksam gegen E. tenelia und E. acervulina bei Verabreichung in einer Menge von 0.001 Gew.-% des konsumierte:; Futters erwiesen, während, wie gefunden wurde.

Methyl-4-hydroxy-7-äthoxy-b-n-oci\loxychinolin-3-carboxylat,
Methy1-4-hydroxy-7-ätho\y-b-n-dec\loxychinolin-3-carboxylat und
Äthyl-4-hydiOxy-7-äthoxy-t)-n-dec\loxyehinolin-3-earboxylai

eine wirksame prophylaktische Kontrolle dieser Organismen bei Verabreichung in einer Menge von 0.0002 bis 0,0005% (Gewicht/Gewicht) im Fuller ergeben. Außerdem sind die Chinolindenvaie der allgemeinen Formel I und insbesondere die bevorzugten Verbindungen bei der Verhütung von durch andere Eimeri.ι Species verursachten Infektionen, einschließlich der wichtigen Species E. necatrix. E. maxima und E. brunctti. bei Verabreichung in ähnlichen Konzentrationen im Futter außerordentlich wirksam. So wurde beispielsweise festgestellt, daß Äthyl^-hydroxy^-äthoxy-b-n-deevloxychinolin-3-carboxylat prophylaktisch bei der Verhütung von durch E. necatrix verursachten Erkrankungen bei Verabreichung in einer Menge von 0,002 bis 0,004% (Gewicht/Gewicht) im Futter und bei der Verhütung der durch E. maxima und E. brunetti verursachten Erkrankungen bei Verabreichung in einer Menge von 0,001% (Gewicht/Gewicht) im Futter wirksam ist.

Es sei bemerkt, daß bei Verwendung von Konzentraten in Form von Körnern oder Granulaten als Mittel zur Verabreichung der Chinolinderivate der in den Körnern und Granulaten selbst vorhandene Mengenanteil an Chinolinverbindung beträchtlich höher als die obengenannten in Futterstoffen geeigneten Mengenanteile für die wirksame prophylaktische Kontrolle von Coccidiosis ist und daß die Konzentrate so in einem Hühnerfutter verteilt werden können, daß im Durchschnitt in dem ganzen Futter eine Menge von 0,0001 bis 0,05 Gew.-% an Chinolinverbindung vorhanden ist.

Vorteilhafterweise beträgt die durchschnittliche Teilchengröße der in das Hühnerfir.ter eingebrachten Chinolinverbindung der allgemeinen Formel I etwa 1 bis etwa 50 μ und vorzugsweise weniger als 30 μ.

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsge mäßen Mittel. Die Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 15

Äihyl^-hydroww-äthoxy-b-n-deeyloxychinolin-3-carboxylat (18 Gew.-Teile) wurden zu Weizenschroi (82 Gew.-Teilen) zugegeben und innig gemischt. Das Gemisch wurde in ein für Hühner geeignetes Futter in einer solchen Menge eingebracht, daß eine Endkonzentration von 0.002 bis 0.004 Gcw.-% an Chinolindcrivat vorlag. Das behandelte Futter war zur Vcrfüttcrung an Hühner zur Verhütung von durch V.. tenelia, E. acervulina. E. necainx. Ii. brunetti und E. maxima verursachien Coccidiosen geeignet.

Beispiel Ib

ÄthyM-hydroxy^-athoxy-b-n-octyloxychinolin-3-carboxylat (5 Gew.- Teile) wurden ζ j Kalksteinpulver (20 Gew.-Tciien) zugegeben. Das Gemisch wurde vermählen und in ein für Hühner geeignetes Futter in einer solchen Menge eingebracht, daß die Endkonzentration an Chinolinderivat 0.002 bis 0.004 Gew.-% betrug. Das behandelte Futter war zur Verfütierung an Hühner geeignet, um durch Infektionen mil E. lenella und E. acervulina verursachte Coccidiosen zu verhüten.

Beispiel 17

Sojaöl (3 Gew.-Teile) wurde auf Weizenschrot (88 Gew.-Teile). der gerührt wurde, aufgesprüht, um eine gleichförmige Verteilung zu erzielen. Äthyl-4-h\drox\- 7-äthoxy-b-n-decNloxychinolin-3-carbo\ylat (9 Gew.-Teile) wurden dazugegeben und innig eingemischt. Das so erhaltene Konzernen war zur Einbringung in ein Hühnerfutter in einer solchen Menge, daß die Endkonzentration 0.002 bis 0.004 Gew.-"." an Chinolinderivat betrug, geeignet. Das behandelte Futter uaizur Verwitterung an Hühner zur Verhütung von durch !:. ■ionella. E. acervulina. E. necamx. E. brunetii und E. maxima verursachten Coccidiosen geeignet.

Beispiel 18

Eine 5 g Äthyl-4-h\droxy-7-äihu\y-b-n-dec\loxychinolin-3-carboxylat, 92 g Saccharose und 3 g Natriumlaurylsulfi.it enthaltende /usammensetzung wurde durch Vermählen der Bestandteile hergestellt. Das erhaltene Gemisch wurde dann zu Trinkwasser in einer Menge von 0,8 g/l zugegeben, wodurch eine Konzentration von 0.004% Wirksubsianz in Wasser erhalten wurde.

Beispiel 19

1 g Äthyl-4-hydroxy-7-äthoxy-6-n-decyloxychi:iolin-3-carboxylai wurde mit 5 ml destilliertem Wasser verrieben. 1,25% (3 ml) Tragacanthschleim wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Die Endsuspension war zur oralen Verabreichung an Hühner geeignet.

Beispiel 20

50 mg ÄthyM-hydroxy^-äthoxy-ö-n-decyloxychino- «in-3-carboxylat wurden mit 0,1 ml eines Umsetzungsjproduktes von Äthylenoxyd mit Rizinusöl als Emulgator und ein wenig Wasser vermischt, und das Gemisch wurde zu einer feinen Suspension vermählen und dann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 5 ml verdünnt. Die Endsuspension war zur oralen Verabreichung an Hühner geeignet.

Ähnliche Zusammensetzungen, wie die in den Beispielen 15 bis 20 beschriebenen, können hergestellt werden, bei welchen das in diesen Beispielen angegebene Chinolinderivat durch eine andere der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren nichttoxischen Salze, insbesondere durch eine der bevorzugten Verbindungen, wie beispielsweise

■\thyl-4-hydroxy-7-isopropoxy-b-n-ociylox\-

cliinolin-3-carboxylat,

Melhyl-4-hydroxy-7-isopropoxy-b-n-oetyloxy-

chinolin-3-carboxylat,

Methyl 4 hydroxy-7-ätho\\-b-n-octvioxy-

chinolin-3-earboxylat oder

Methyl-4-hydroxy-7-atho\y-b-n-decyloxy-

chinolin-i-carboxylal.
ersetzt ist.

Die folgenden Werie /eigen. d;iß die erfindungsgemalion Verbindungen im Vergleich mit dem bekannten Mitte! gegen Coeddiose. nuniln-h dom bJ-Diisobutoxv-4-hvdrochinolin-i-carbonsaureaihv lest er (in den folgenden Tabellen als »a« be/eichnei) eine überlegene Wirksamkeit besitzen und dies gleich/eilig gegenüber verschiedenen Eimeria-Species. was bei bisher verwendeten Mitteln nicht der Fall ist.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind prakt ;it<nisdi und zeigten bei oraler Verabreichung Hähnchen in Dosierungen bis zu 1 lg/kg Körpergew keine negativen Auswirkungen.

Die folgenden wirksamen Dosierungen (I D=,») \ den an bbis 7 Tage alten infizierten Kücken ermitteli

Tabelle	OH	COOR,	I	1	R	Ri	Äthyl	ED50-Werte (Gew.-%)
				Methyl	bei E. aeervulina
RO \ ,.\	Isobutyl	Isobutyl	Äthyl	0.0024
	Octyl	Äthyl	Äthyl	0.00052
R1O	Octyl	Äthyl	Methyl	0.00061
E. acervulin;	Octyl	Propyl	Äthyl	0.00081
Nr.	Octyl	Isopropyl	Methyl	0.000059
	Octyl	Isopropyl	Äthyl"	0,00044
a	Nonyl	Methyl	Methyl	0.00038
d	Nonyl	Methyl	Äthyl	0.00071
e	Nonyl	Äthyl	Methyl	0.000088
f	Nonyl	Äthyl	Äthyl	0.00017
g	Nonyl	Isopropyl	Methyl	0.00005
h	Nonyl	Isopropyl	Äthyl	0.0001
i	Decyl	Methyl	Methyl	0,00062
i	Decyl	Methyl	Äthyl	0.0011
k	Decyl	Äthyl	Äthvl	0,00012
I	Decyl	Äthyl	Methyl	0.00024
m	Decyl	Propyl	Äthyl	0.00028
η	Decyl	Isopropyl	Äthyl	0.000022
O	Decyl	Isopropyl		0,000079
P	Decvl	sec-Butyl		0.00018
q
r
S
ι
U
V

In der folgenden Tabelle beziehen sich die Bezugs/eichen a. h. d. q. r und g auf die vorstehende Tabelle EDio-Werte bei E. brunetti, E. maxima. E. necatrix. E. tenella

Verb. Nr.	EDso (Gew.-%)	E. maxima	E. necatrix	E. tenella
	E. brunetii	0,00089	< 0,005	0,002
Ll	0,00052	0.00022	< 0,0005	0.00023
h	0,00022	0,00022	< 0,002	0,00041
d	0,00032	0,000064	< 0,001	0,000069
q	0,000061	0,000092	< 0,000125	0.00013
r	0.00018	0,000046	< 0,0001	0.000035
	0.000031

Claims (2)

Patentansprüche:

1.4- Hydroxy-chinoiin-S-carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel

OH

COOR₁

in der R einen geradkettigen Alkylrest mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ri einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate femäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der ellgemeinen Formel