DE1049865B

DE1049865B - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung acylierten Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1049865B
Application number: DENDAT1049865D
Authority: DE
Inventors: Wuppertal-Vohwinkel Dr. Klaus-Heinz Risse Solingen-Wald und Dr. Wolfgang Wirth Wuppertal-Elberfeld Dr. Ulrich Hörlein
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1955-09-07
Publication date: 1959-02-03
Also published as: GB808050A; DE1420041A1; DK111683B; FR1223229A; DK111682B; BE550647A; NL108533C; GB808049A; CH360060A

Description

DEUTSCHES

Es wurde nun gefunden, daß in 3-Stellung acylierte Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel

Ac·

.S-

Verfahren zur Herstellung

von in 3-Stellung acylierten

Phenthiazinderivaten

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

1 ^K2

in der Ac eine gegebenenfalls verzweigte Acylgruppe, A eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe, R₁ und R₂ niedrigmolekulare Alkylgruppen bzw. die Gruppe

Dr. Ulrich Hörlein, Wuppertal -Vohwinkel,

Dr. Klaus-Heinz Risse, Solingen-Wald,

und Dr. Wolfgang Wirth, Wuppertal-Elberfeld,

sind als Erfinder genannt worden

.R₁

— N

einen 5- oder ogliedrigen heterocyclischen Rest, z. B. den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, bedeuten, hervorragende ganglienblockierende, blutdrucksenkende und potenzierende Eigenschaften aufweisen. Besonders wertvoll haben sich in 3-Stellung acylierte Phenthiazinderivate erwiesen, bei denen der Rest

— A — N

einen y-Dimethylaminopropyl-Rest darstellt. Die Wirkung des bekannten 3-Chlor-lO-y-dimethylaminopropylphenthiazins im Nickhauttest der Katze wird von den ernndungsgemäß herstellbaren Produkten übertroffen. Die Synthese der genannten Verbindungen erfolgt erfindungsgemäß so, daß man 3acylierte Phenthiazine entweder als solche oder in Eorm von Abkömmlingen, bei denen die Carbonylgruppe geschützt ist, in ihre Metallverbindungen, insbesondere Natrium-, Kaliumbzw. Magnesiumverbindungen, umwandelt und diese mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen umsetzt. Zur Umwandlung der 3-Acylphenthiazine bzw. ihrer obengenannten funktioneilen Abkömmlinge in die Metallverbindungen kann man auch mindestens 2 Äquivalente einer geeigneten Metall abgebenden Verbindung anwenden und die basische Alkylierung mit der äquivalenten Menge eines Salzes von reaktionsfähigen Estern der basischen Alkohole ohne zusätzliches säureabspaltendes Mittel bei erhöhter Temperatur mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Druck vornehmen.

Ferner kann man den Aufbau der erwünschten basischen Seitenkette stufenweise vollziehen, indem man 3-Acylphenthiazine oder deren funktionell Abkömmlinge mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen umsetzt, die an Stelle der tertiären Aminogruppe einen in eine Aminogruppe umwandelbaren Substituenten, wie z. B. eine Oxygruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine Carbonamidgruppc tragen, und die Umwandlung in die Verfahrensprodukte nach an sich bekannten Arbeitsweisen nachträglich vollzieht. Verwendet man bei den einzelnen Umsetzungen funktionell Abkömmlinge von 3-Acylphenthiazinen, in denen die Carbonylgruppe geschützt ist, so spaltet man nach erfolgter basischer Alkylierung den blockierenden Rest in geeigneter Weise wieder ab.

Beispiel 1

24,1 g 3-Acetylphenthiazin (Cauquil, Casadevall Comptes rendus hebdomadaires des seances de l'Academie des Sciences, Bd. 240 [1955], S. 538) werden mit 5 g tohiolfeuchtem, feingepulvertem Natriumamid in 200 ecm Xylol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann tropft man in die siedende Mischung eine Lösung von 12,5 g y-Dimethylaminopropylchlorid in 20 ecm Xylol ein und kocht weitere 8 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Xylol durch Wasserdampf vertrieben, das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt. Die essigsaure Lösung wird alkalisch gemacht, ausgeäthert

5u und die über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherlösung destilliert. 3-Acethyl-10-(y-dimethylaminopropj^Tl)-phenthiazin siedet beim Kp. ₀,₀₅ 230 bis 240° C, Naphthalin-1,5-disulfonat F. 250 bis 251° C, Maleinat F. 132 bis 133^C C.

809 748'417

Beispiel 2

25,5 g 3-Propionylphenthiazin (analog Comptes rcndus hebdomadaircs des seances de Γ Academic des Sciences, Bd. 240 [1955], S. 538) werden in xylolischer Lösung, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 5 g toluolfeuchtem, feingepulvertem Natriumamid und einer Lösung von 12,5 g y-Dimethylaminopropylchlorid in 20 ecm Xylol umgesetzt und ebenso aufgearbeitet. Man erhält 3-Propionj'l -10 - (y - dimethylaminopropyl) - phenthiazin vom Kp. ₀,₀5 240 bis 250^: C, Naphthalin-l,5-disulfonat F. 251 bis 253= C.

Beispiel 3

24,1 g 3-Acetylphenthiazin, in xylolischer Lösung mit 5 g toluolfeuchtem Natrium und 13,5 g Diäthylaminoäthylchlorid wie im Beispiel 1 umgesetzt und ebenso aufgearbeitet, liefert 3-Acetyl-10-(/?-diäthylaminoäthyl)-phenthiazin vom Kp. ₀,₀5 240 bis 250° C, Naphthalin-1,5-disulfonat F. 251 bis 253° C.

Beispiel 4

25,5 g 3-Propion}'lphenthiazin werden in xylolischer Lösung mit 5 g toluolfeuchtem, feingepulvertem Natriumamid und einer xylolischen Lösung mit 14,1 g Dimethylaminoäthylchlorid umgesetzt und nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aufgearbeitet. Man erhält 3-Propionyl-10-(/3-dimeth3daminoäthyl)-phenthiazin vom Kp. _{0 05} 236 bis 238= C. Oxalat F. 171 bis 172⁰C.

Beispiel 5

100 g 3-Propion}'l-phenthiazin werden in toluolischer Lösung, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 20 g toluolfeuchtem feingepulvertem Natriumamid und einer Lösung von 56 g ß-Dimethylaminopropylchlorid in 250 ecm Toluol umgesetzt und ebenso aufgearbeitet. Man erhält 3 - Propionyl -10 - (ß - dimethylaminopropyl) - phenthiazin vom Kp. _OiO1 235 bis 240" C, Maleinat F. 162^C C.

Beispiel 6

38 g 3-Butyryl-phenthiazin (analog Comptes rendus hebdomadaires des siances de l'Academie des Sciences, Bd. 240 [1955], S. 538) in toluolischer Lösung mit 7 g toluolfeuchtem Natriumamid und 19 g y-Dimethylaminoprop3^rlchlorid, wie im Beispiel 1 umgesetzt und ebenso aufgearbeitet, liefert 3-Butyryl-10-(y-dimethylaminopropyl)-phenthiazin vom Kp. _0-01 245 bis 260° C, Maleinat F. 131° C.

Beispiel 7

36 g 3-Benzo3'!-phenthiazin (analog Comptes rendus hebdomadaires des stances de l'Academie des Sciences, Bd. 240 [1955], S. 538) werden in toluolischer Lösung, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 8 g toluolfeuchtem Natriumamid und 14 g y-Dimethylaminopropylchlorid, gelöst in 50 ecm Toluol, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3-Benzoyl-10-(-/-dimethylaminopropyl)-phenthiazin vom Kp. _Oi0i 295 bis 305° C.

Beispiel 8

Aus 3-Propionylphenthiazin und y-Piperidinopropylchlorid erhält man in analoger Weise 3-Propionyl-10-(y-Piperidinopropyl)-phenthiazin als öl vom Kp. _Oi8 290 bis 310° C in einer Ausbeute von 76% der Theorie.

Beispiel 9

Eine Mischung von 12,5 g 3-Propionylphenthiazin, g Diäthylaminoäthylchlorid und 100 ecm o-Dichlorbenzol wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung etwas abgekühlt ist, zieht man sie mit heißer verdünnter Essigsäure aus. Nach dem Abkühlen wird die essigsaure Lösung mit Tierkohle abgesaugt und alkalisch gemacht. Durch Aufnehmen des Reaktionsproduktes in Äther, Trocknen der ätherischen Lösung über Kaliumkarbonat und Destillation erhält man 11 g (entsprechend 66 °/₀ der Theorie) 3-Propionyl-10-(/?-diäthylaminoäthyl)-phenthiazin vom Kp. _0i05 250" C, dessen Maleinat bei 130" C schmilzt.

Beispiel 10

51 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 32 g Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid in 350 ecm Dioxan gekocht. Dann trägt man in ¹Z₂ Stunde eine Suspension von 23 g toluolfeuchtem, feingepulvertem Natriumamid in 350 ecm Dioxan in die Reaktionsmischung ein und läßt etwa 15 Stunden kochen. Anschließend wird das Dioxan durch Wasserdampf abgeblasen und die basischen Anteile zunächst in Äther aufgenommen und dann aus der ätherischen Lösung mit verdünnter Essigsäure ausgezogen. Die essigsaure Lösung wird mit Tierkohle abgesaugt und alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, und aus dem Eindampfungsrückstand der ätherischen Lösung erhält man durch Destillation etwa 45 ⁰Z₀ der Theorie an 3 - Propionj'l -10 - (ß - dimethylaminoäthj'l) - phenthiazin vom Kp. ₀,₀₅ 230 bis 240" C, dessen Maleinat bei 133 bis 134° C schmilzt.

Beispiel 11

100 g 3-Propionylphenthiazin (0,39 Mol) werden mit 20 g toluolfeuchtem Natriumamid in 600 ecm Toluol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man tropft 56 g 2-Dimethylaminopropylchlorid in 200 ecm Toluol zu und kocht weiter 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Toluol durch Wasserdampfdestillation entfernt, der Rückstand mit Äther aufgenommen, mit verdünnter Essigsäure der Ätherlösung die basischen Anteile entzogen, mit verdünnter Natronlauge ausgefällt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Ab-

dampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert. Man erhält so 84,8 g (entsprechend 63 ⁰Z₀ der Theorie) 3 - Propionyl -10 - (ß - dimethylaminopropyl) - phenthiazin vom Kp. _OiO1 240 bis 245° C, dessen Maleinat bei 162° C schmilzt.

Beispiel 12

100 g 3-Butyryl-phenthiazin (0,372 Mol) werden mit 20 g toluolfeuchtem Natriumamid und 50 g 2-Dimetbylaminopropylchlorid in 1 1 Toluol wie oben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 67,5 g (entsprechend 51⁰Z₀ der Theorie) 3-But3T3?l-10-(/3-dimeth3'laminopropyl)-phenthiazin vom Kp. _0Λ 260 bis 275° C.

Beispiel 13

100 g 3-Acetylphenthiazin werden in 1 1 Toluol mit 67 g y-Morpholinopropylchlorid in Gegenwart von 17 g Natriumamid über Nacht unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Kochsalz abgesaugt und die Base mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt. Man wäscht die essigsaure Lösung mit Äther, setzt die Base mit Alkali frei und äthert aus. Nach Trocknen und Eindampfen des Äthers erhält man das 3 - Acet3'l -10 - (γ - morpholinopropyl) - phenthiazin vom Kp. _0>05 290 bis 295° C, dessen Fumarat den Schmelzpunkt 147 bis 148⁰C hat.

Beispiel 14

78 g 3-Propiom>lphenthiazin werden in 800 ecm Toluol mit 20 g Natriumamid und 45 g Morpholinopropylchlorid 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach

dem Abkühlen wird abgesaugt und die Base mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Man macht alkalisch, äthert aus und destilliert nach Trocknen und Abdampfen des Äthers den Rückstand. Man erhält 3-Propionyl-10-(y-morpholinopropyl)-phenthiazin vom Kp. _OiO1 280 bis 29O³C. Das Fumarat schmilzt bei 171 bis 172° C.

Beispiel 15

75 g 3-Butyrylphenthiazin werden in 800 ecm Toluol mit 18 g Natriumamid und 45 g y-Morpholinopropylchlorid 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Base mit verdünnter Essigsäure extrahiert, durch Alkali freigesetzt und ausgeäthert. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert. Man erhält 3-Butyryl-10-(y-morpholinopropyl)-phenthiazin vom Kp. _Oi01 290 bis 300° C, dessen Fumarat den Schmelzpunkt 182 bis 183° C zeigt.

Beispiel 16

In eine Lösung von 45 g 3-Acetylphenthiazin in 700 ecm Dioxan tropft man 27 g y-PyrroIidinopropylchlorid und trägt in die siedende Lösung innerhalb von ¹J₂ Stunde eine Suspension von 8 g Natriumamid in 200 ecm Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und mit Wasserdampf destilliert. Den Rückstand nimmt man mit Äther auf, extrahiert die Base mit verdünnter Essigsäure, macht mit Alkali frei und äthert aus. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert. Man erhält 3 - Acetyl -10 - (γ - pyrrolidinopropyl) - phenthiazin vom Kp. _OiO1 270 bis 275° C, dessen Fumarat den Schmelzpunkt 160 bis 162° C hat.

Beispiel 17

72 g 3-PropionyIphenthiazin werden in 500 ecm Toluol mit 17 g Natriumamid und 38 g y-Dimethvlamino-/?-methylpropyIchlorid 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird abgesaugt, das Filtrat mit Essigsäure ausgeschüttelt, die Base durch Alkali in Freiheit gesetzt und ausgeäthert. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert. Man erhält 66 g 3-Propionyl-10-(y-dimethylamino-/?-methylpropyl)-phenthiazin vom Kp. ₀,₀₁ 240 bis 248° C. Das Maleinat hat einen Schmelzpunkt von 161 bis 162' C.

Beispiel 18

45

51 g 3-Propionylphenthiazin werden in 400 ecm Toluol mit 12 g Natriumamid 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann läßt man abkühlen, tropft 49 g p-Toluolsulfo-(y-chlorpropyl)-ester in 200 ecm Toluol zu und kocht noch eine Stunde am Rückfluß. Es wird abgesaugt, mit Toluol gewaschen, die vereinten Toluolfiltrate erst mit Wasser, mit verdünnter Säure und wiederum mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Der Rückstand 3-PropionyI-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin wird mit 18 g Dimethylamin in 400 ecm Toluol 12 Stunden im Autoklav auf 120⁼ C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, mit Toluol gewaschen, mit verdünnter Essigsäure die Base ausgeschüttelt, mit Alkali frei gemacht, mit Äther aufgenommen und nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers der Rückstand destilliert: man erhält 3-Propionyl-10-(y-dimethyI-aminopropyl)-phenthiazin vom Kp, _Oi 240 bis 245^D C.

Beispiel 19

70 g 3-Benzoylphenthiazin werden mit 12 g Natriumamid und 41,5 g y-Morpholinopropylchlorid in 800 ecm Toluol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Base mit verdünnter äthert aus. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert: Kp. _0>1 290 bis 295° C, 48 g 3-B~enzoyl-10-(y-morphoIinopropvi)-phenthiazin, dessen Fumarat den Schmelzpunkt 157 bis 158° C hat.

Beispiel 20

50 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 11g Natriumamid in 700 ecm Toluol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann 29 g y-Pyrrolidinopropylchlorid in 50 ecm Toluol zugetropft. Man läßt 12 Stunden kochen, saugt ab und unterwirft das Filtrat der Wasserdampfdestillation. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die Base mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt und mit Alkali freigesetzt und ausgeäthert. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert, und man erhält 35 g des 3-Propionyl-10-(y-pyrrolidinopropyl)-phenthiazin vom Kp. _0I 290° C, Fumarat F. 148 bis 149° C.

Beispiel 21

29 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 5,6 g Natriumamid in 350 ecm Toluol mit 22 g y-Morpholino-/3-methylpropylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3-Propionyl-10-(y-morphoIino-/?-methylpropyl)-phenthiazin vom Kp. _OiO1 230 bis 240° C.

Beispiel 22

125 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 30 g Natriumamid in 1,2 1 Toluol mit 80 g /9-Morpholinoäthylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3- Propionyl-10- (/9-morpholinoäthyl) -phenthiazin vom Kp. ₀,₀₁ 190 bis 198° C.

Beispiel 23

115 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 27 g Natrium in 800 ecm Toluol mit 63 g /7-Pjrrolidinoäthylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 60 g3-Propionyl-10-(/?-pyrrolidinoäthyl)-phenthiazin vom Kp. ₀,₀₁ 185 bis 19O⁰C.

Beispiel 24

135 g 3-Butyrylphenthiazin werden mit 30 g Natriumamid in 800 ecm Toluol mit 75 g /?-Morpholinoäthylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3-Butyryl-10-(/?-morpholinoäthvl)-phenthiazin vom Kp. ₀,₀₁ 200 bis 212= C, F. 112° C.

Beispiel 25

85 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 20 g Natriumamid in 400 ecm Toluol und mit 46 g y-Pyrrolidino-/3-methylpropylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 65 g 3-Propionyl-10-(y-pyrrolidino-/?-methylpropyl)-phenthiazin vom Kp. _OiO1 240 bis 245° C, F. des Naph"thalin-l,5-disulfonats 228 bis 230° C.

Beispiel 26

124 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 29 g Natriumamid in 800 ecm Toluol und mit 95 g /J-Morpholinopropylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 62 g 3-Propionyl-10-(/?-morpholinopropyl)-phenthiazin vom Kp. _OiO1 220 bis 230° C.

Beispiel 27

92 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 22 g Natriumamid in 700 ecm Toluol und mit 59g/?-Pyrrolidinopropylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 81 g 3-PropionyI-10-(/?-pyrrolidinopropyI)-

Essigsäure, setzt sie mit Alkali wieder in Freiheit und 70 phenthiazin vom Kp. _OiO1 180 bis 190° C.

Beispiel 28

97 g 3-Butyryiphenthiazin werden mit 22 g Natriumamid in 700 ecm Toluol und mit 59 g /5-PyrroIidinopropylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 78 g 3-Butyryl-10-(/?-pyrrohdinopropyl)-phenthiazin vom Kp. _OiO1190° C.

Beispiel 29

129 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 30 g Natriumamid in 800 ecm Toluol und mit 98 g /2-Piperidinopropylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 95 g 3-Propionyl-10-(/?-piperidinopropyl)-phenthiazin vom Kp. _OiO1 200 bis 208° C.

Beispiel 30

48,5 g 3-Propionylphenthiazin werden mit 9,8 g Natriumamid in 500 ecm Toluol und mit 28,3 g y-Diäthylaminopropylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 35 g 3-Propionyl-10-(y-diäthylaminopropj'lj-phenthiazin vom Kp. _Cp05 240 bis 245^C C, F. des Maleinats 105° C.

Beispiel 31

35 g 3-PropionyIphenthiazin werden mit 7 g Natriumamid in 350 ecm Toluol und mit 20 g /?-Piperidyläthylchlorid in gleicher Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 35 g 3-Propionyl-10-(/5-piperidyläthyl)-phenthiazin vom Kp. _OiO5 268 bis 280° C und vom F. 118 bis 119° Γ '

Beispiel 32

70,7 g 3-Acetylphenthiazin werden in 500 ecm Dioxan mit 44 g y-Diäthylaminopropylchlorid zum Sieden erhitzt. In diese Mischung trägt man eine Suspension von 14,8g Natriumamid in 300 ecm Dioxan im Laufe einer halben Stunde ein und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und mit Wasserdampf destilliert. Den Rückstand nimmt man mit Äther auf, extrahiert die Base mit verdünnter Essigsäure, setzt sie mit Alkali frei und äthert aus. Nach Trocknen und Eindampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert und man erhält 73,5 g 3-Acetyl-10-(y-diäthylaminopropyl)-phenthiazin vom Kp. _0iC.₅ 240 bis 255° C. Oxalat F. 140° C, Fumarat F. 134 bis 136° C.

Beispiel 33

108 g 3-Acetylphenthiazinanil (F. 186⁰C, hergestellt durch 24stündiges Erhitzen von 3-Acetylphenthiazin mit Anilin bei Gegenwart von etwas Zinkchlorid und etwas Xylol auf 180" C unter Wasserabscheidung) und 18 g toluolfeuchtes Natriumamid werden in 800 ecm 5c Toluol zum Sieden erhitzt. Nach kurzer Zeit bildet sich in exothermer Reaktion das Natriumsalz des 3-Acetylphenthiazinanils. Nun werden 67 g y-Morpholinopropyl chlorid in 60 ecm Toluol zugetropft und 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird zur vollständigen Zersetzung des Anils ¹Z₂ Stunde unter Rückfluß gekocht. Man macht die abgekühlte Lösung mit Natronlauge alkalisch, nimmt in Äther auf und destilliert nach Trocknen der Ätherlösung und Abdampfen des Äthers. Man erhält nach Abtrennung von Anilin 98 g 3-Acet3'l-10-(y-morphoIinoprop3'l)-phenthiazin vom Kp. _OiO5 290 bis 295^C C, entsprechend 78% der Theorie.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, z. B. das3-Propionyl-i0-(y-dimeth3-laminoprop\'l)-phenthiazin, erwiesen sich, wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, bei etwa gleicher Toxizität etwa lOmal so stark sympathikolytisch wie das bekannte 10-(y-Dimethylaminopropyl)-phenthiazin und zeigen sich dieser bekannten Verbindung auch bezüglich der sedativen Wirkung und vor allem hinsichtlich des antiemetischen Effektes klar überlegen.

Vergleich der Wirkung von 3-Propion3'l-10-(y-dimethylaminoprop3'l)-phenthiazin(III) mit 10-()'-Dimeth}'laminopropyl)-phenthiazin (IV).

1. Toxizität

Maus intravenös DL 50

III = 70 mg/kg

IV = 60 mg/kg

2. Sympathikolyse

50%ige Hemmung der Adrenalin-Kontraktur an der isolierten Rattensamenblase durch

III = 0,1 · 10-² y/ml

IV = 1 · 10 -² y/ml

3. Zentrale Wirkungen

a) Motilitätstest nach Ther (weiße Maus)

III = 0,1 mg/kg subkutan 40% Hemmung

IV = 1,0 mg/kg subkutan 40% Hemmung

b) Test an der .»Schiefen Ebene« (weiße Maus)

III = 1,0 mg/kg subkutan Hemmung um 30%

5,0 mg/kg subkutan Hemmung um 70% 10,0 mg/kg subkutan Hemmung um 100%

IV = 1,0 mg/kg subkutan ohne Wirkung

10,0 mg/kg subkutan Hemmung um 50%

c) antiemetische Wirkung
Apomorphintest am nicht narkotisierten Hund

III = 0,01 mg/kg subkutan 1 Tier angedeutete

Wirkung
0,1 mg/kg subkutan 2 Tiere deutliche

Wirkung
0,5 mg/kg subkutan 1 Tier völlige

Hemmung

IV = 0,1 mg/kg subkutan 5 Tiere ohne

Wirkung

1,0 mg/kg subkutan 2 Tiere angedeutete Wirkung.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung ac}'Iierten Phenthiazinderi\-aten der allgemeinen Formel

.S.

Ac-¹

,N,

in der Ac eine gegebenenfalls verzweigte Acylgruppe, A eine gegebenenfalls verzweigte Alk}"lengruppe, R₁ und R₂ niedere Alkylgruppen bzw. die Gruppe

R₁

— N

einen 5- oder ögliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) 3acylierte Phenthiazine oder ihre Abkömmlinge mit geschützter Carbonylgruppe in ihre Metallverbindungen umwandelt und diese mit reaktions-

fähigen Estern der betreffenden basischen Alkohole umsetzt oder

b) daß man zur Umwandlung eines 3-Acylphenthiazins bzw. eines funktioneilen Derivates desselben in die Metallverbindung mindestens 2 Äquivalente einer geeigneten Metall abgebenden Verbindung anwendet und die basische Alkylierung mit der äquivalenten Menge eines Salzes der reaktionsfähigen Ester der betreffenden basischen Alkohole durchführt oder daß man

c) Acylphenthiazine bzw. deren funktioneile Abkömmlinge mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole oder zusätzliches säureabspaltendes Mittel bei erhöhter Temperatur mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Druck umsetzt oder daß man

d) den Aufbau der Seitenkette stufenweise vollzieht, indem man 3-Acylphenothiazine bzw. deren funk-

10

tionelle Abkömmlinge mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen umsetzt, die an Stelle der tertiären Aminogruppe einen in eine Aminogruppe umwandelbaren Substituenten tragen und die Umwandlung in die Verfahrensprodukte nach an sich üblichen Arbeitsweisen nachträglich durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in den Fällen, in denen man die basische Alkylierung an funktionellen Abkömmlingen von3-Acylphenthiazinen durchführt,den blockierenden Rest nach erfolgter basischer Alkylierung wieder abspaltet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 824 944, 841 750, 910 301, 467;

USA.-Patentschrift Nr. 2 587 661.