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Verfahren zur Herstellung von aminoalkylierten aromatisch-heteroeyclischen
sekundären Aminen Die Aminoalkylierung von einfachen aliphatischen sekundären Aminen
kann in vielen Fällen unmittelbar durch Behandlung des sekundären Amins mit beispielsweise
einem Dialkylaminoalkylhalogenid ausgeführt werden.
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Bei der Aminoalkylierung von sekundären Aminen, in denen stark elektrophile,
Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden sind, das demzufolge nur schwachen Säurecharakter
besitzt, versagt jedoch im allgemeinen diese einfache Methode zur Aminoalkylierung.
Aromatisch-heterocyclische sekundäre Amine, die in Beziehung zu Diphenylamin stehen
und in denen das Stickstoffatom in den heterocyclischen Ring eingebaut ist, sind
solche schwach sauren Amine. Bei Verbindungen dieses Typs kann die Aminoalkylierung
des Stickstoffatoms in der Weise erfolgen, daß das sekundäre Amin vermittels einer
starken Base, beispielsweise Lithium- oder Natriumamid, in das entsprechende N-Alkalimetallderivat
übergeführt und dieses anschließend mit einem reaktionsfreudigen Ester des Dialkylaminoalkanols,
z. B. dem entsprechenden Halogenid umgesetzt wird.
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Von den Verbindungen, die in der letztgenannten Weise erhalten werden
können, seien 10-Dialkylaminoalkylphenthiazin und dessen kernsubstituierte Abkömmlinge
sowie 5-Dialkylaminoalkyl-5 H-dibenz-[b,f ]azepin und dessen Derivate genannt. Einige
dieser Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Das 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-phenthiazin
kann demnach durch Kondensation der N-Alkalimetallverbindung des Phenthiazins und
eines reaktionsfreudigen Esters des 3-Dimethylaminopropanols erhalten werden. Die
beiden an der Reaktion teilnehmenden Verbindungen sind instabil und müssen demnach
sofort verwendet werden. Die N-Alkalimetallverbindung wird vorzugsweise in einer
Suspension des Natriumamids in einem inerten Medium beispielsweise Toluol oder Xylol,
hergestellt. Diese Arbeitsweise schließt Feuer- und Explosionsgefahr in sich. Im
allgemeinen wird das 3-Dimethylamino-1-chlorpropan als reaktionsfähiges Derivat
des 3-Dimethylaminopropanols eingesetzt; es ist giftig und wird aus dem Aminoalkohol
und Thionylchlorid erhalten, das eine starke Reizung der Schleimhäute hervorruft.
Das 5-(3'-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenz[b,f]azepin wird auf analoge Weise hergestellt,
wobei dieselben Nachteile auftreten.
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Es ist jedoch auch möglich, z.B. das 3-Chlor-10-[3'-dimethylaminopropyl]-phenthiazin
in der Weise herzustellen, daß man zunächst 3-Dimethylaminopropanol mit Toluolsulfonsäurechlorid
in Gegenwart von Chloroform umsetzt, 3-Chlorphenthiazin mit Natronlauge in Benzol
als Lösungsmittel unter Bildung des N-Natriumderivats des 3-Chlorphenthiazins bei
mehrstündigem Kochen umsetzt und danach das in der ersten Stufe erhaltene 3-Dimethylaminopropyltoluolsulfonsäureester-hydrochlorid
mit dem in der zweiten Stufe erhaltenen N-Natriumderivat des 3-Chlorphenthiazins
in Überschuß von Natronlauge als Kondensationsmittel zum erwünschten Produkt bei
weiterem Kochen in mehreren Stunden umsetzt.
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Es wurde nun ein Verfahren gefunden, nach dem die vorgenannten und
andere nachfolgend näher bezeichnete Produkte in zwei Stufen und mit hervorragender
Ausbeute erhalten werden, wobei die Verwendung inerter Lösungsmittel überflüssig
ist und die Reaktionskomponenten stabil und leicht zugänglich sind.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aminoalkylierten
aromatisch-beterocyclischen sekundären Aminen der allgemeinen Formel
in der X eine direkte Bindung oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom
oder eine Methylen-, Äthylen-oder eine Vinylengruppe bedeutet, RI und R 2
, die identisch oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff- oder
Halogenatome, gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls halogensubstituierte
Alkylgruppen oder Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylcarbonylgruppen sind,
A eine gerad- oder verzweigtkettigeAlkylenbrilcke mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
ist, wobei das Stickstoffatom in der Gruppe
sich in 2- oder 3-Stellung der Alkylenkette befindet und die Reste R', Alkylgruppen
bedeuten, die gemeinsam mit dem Stickstoffatom zum heteroeyclischen Ring geschlossen
sein können oder an der Bildung des 4-Methyl- oder 4-Formylpiperazinorestes teilnehmen.
Die Verfahrensprodukte werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß eine Verbindung
der allgemeinen Formel
in der X, RI und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Kohlensäureester
der allgemeinen Formel
in der R3 für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und in der R4 dieselbe
Bedeutung wie R3 hat oder eine Alkylgruppe darstellt, bei 150 bis
270'C
umgesetzt wird.
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Das erfindungsgemäße Aminoalkylierungsverfahren ist eine neue direkte
Alkylierungsmethode, die für Ester der Kohlensäure nicht allgemein gültig ist sondern
spezifisch ist für solche Ester der Kohlensäure, bei denen ein aliphatischer Alkohol
in der Stellung 2 oder 3 der Kohlenwasserstoffkette eine tertiär substituierte
Aminogruppe gebunden hält.
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Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
fallen in hohen Ausbeuten an. Die Verwendung eines Lösungs- bzw. Kondensationsmittels
ist nicht notwendig, da ein Zusatz eines basischen Katalysators, z. B. Kaliumacetat
in katalytischer Menge, genügt, um die Reaktion schnell durchzuführen. Es empfiehlt
sich, einen Überschuß des reaktionsfähigen Kohlensäureesters zu verwenden, doch
ist ein Teil des eingesetzten Überschusses ohne weiteres rückgewinnbar. Da das erfindungsgemäße
Verfahren einfach und übersichtlich abläuft und hierbei ein inertes Reaktionsmedium
nicht verwendet wird und die Gesamtsynthese nur zwei Stufen umfaßt, liegt seine
Produktionskapazität sowohl pro Volumeinheit der Apparatur als auch pro Zeiteinheit
wesentlich höher als bei den bekannten Verfahren.
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Die Aminoalkylierung wird gemäß der Erfindung vorzugsweise in Gegenwart
eines basischen Katalysators durchgeführt. Beispiele hierfür sind die Alkalisalze
von schwachen Säuren, beispielsweise Kaliumearbonat, Kaliumacetat oder Kaliumphthalat.
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In der Praxis wird vorzugsweise das aromatischheterocyclische sekundäre
Amin der allgemeinen Formel III zusammen mit dem basischen Katalysator auf die vorgeschriebene
Temperatur von 150 bis 270'C
erhitzt, wonach der Kohlensäureester IV
tropfenweise während einer angemessenen Zeitdauer zugesetzt wird. Falls man wesentlich
niedrigere Temperaturen als 150'C für die Aminoalkylierung verwenden würde,
verliefe die Umsetzung meistens so langsam, daß das Verfahren nicht mehr praktisch
brauchbar wäre. Andererseits wäre die Verwendung von Reaktionstemperaturen wesentlich
höher als 270'C mit einer Zersetzungsgefahr verbunden.
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Die Verfahrensprodukte I können in an sich bekannter Weise isoliert
werden.
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Praktisch quantitative Ausbeuten der als Ausgangsstoffe dienenden
Kohlensäurcester IV des asymmetrischen Typs werden durch Umsetzen der entsprechenden
Aminoalkohole mit einem Ester der Chlorameisensäure in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, beispielsweise Triäthylamin, erhalten. Die symmetrischen Kohlensäureester
IV können durch eine Umesterung zwischen einem Kohlensäuredialkylester, z. B. Kohlensäurediäthylester,
und dem entsprechenden Aminoalkohol in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt
werden. (Für die Herstellung des Ausgangsstoffes wird ein Schutz nicht begehrt.)
Der Aminoalkylierungsprozeß kann gemäß der Erfindung auch in der Weise durchgeführt
werden, daß der Kohlensäureester IV in situ gebildet wird. Das aromatisch-heterocyclische
sekundäre Amin der allgemeinen Formel III wird hierbei mit einem Aminoalkohol der
allgemeinen Formel
in der A und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Kohlensäuredialkylesters
unter den sonstgenannten Bedingungen umgesetzt. Das Molverhältnis des sekundären
Amins III zum Aminoalkohol V und Kohlensäuredialkylester beträgt hierbei vorteilhaft
1 : 1,6 bis 2,4 : 3 bis 5, vorzugsweise 1 : 2
: 4. Diese Arbeitsweise wird am zweckmäßigsten folgendermaßen durchgeführt:
Eine Mischung des sekundären Amins III und des Aminoalkohols V wird erhitzt und
hiernach der Kohlensäuredialkylester zugesetzt. Der Zusatz einer basischen Verbindung,
beispielsweise Kaliumcarbonat oder Aluminiumalkoholat, beschleunigt die Reaktion.
Der Alkohol zusammen mit überschüssigem Aminoalkohol und Kohlensäuredialkylester
werden durch Destillation entfernt, und das Verfahrensprodukt wird hiernach in an
sich bekannter Weise isoliert.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen das neue Aminoalkylierungsverfahren
weiter verdeutlichen. Beispiel 1
9-(3')-Dimethylaminopropyl)-carbazol Carbazol
(83,6 g) und Kaliumphthalat (20 g) werden in ein Reaktionsgefäß gegeben,
das für eine Destillation ausgestattet und in ein Ölbad von 260'C
eingesetzt
ist. O-Äthyl-0-(3-dimethylaminopropyl)-kohlensäureester
(175
g) (hergestellt aus 3-Dimethylaminopropanol und Chlorameisensäureäthylester
in Acetonlösung in Gegenwart von Triäthylamin) wird unter Umrühren tropfweise während
1 bis 2 Stunden zugesetzt. Während dieser Zeit werden 40 bis 50 ml
Destillat aufgefangen. Die erhaltene Reaktionsmischung wird für weitere
30 Minuten auf 260'C
gehalten, dann auf 180'C abgekühlt und
die Destillation im Vakuum (15 mm) fortgesetzt, bis kein Destillat mehr übergeht.
Der in Äther aufgelöste Rückstand wird mit Salzsäure extrahiert. Die Säurelösung
wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und das 01,
das sich absetzt,
wird wieder in Äther aufgenommen. Manerhält9-(3'-Dimethylaminopropyl)-carbazol(96g);
Siedepunkt (0,3 mm): 152 bis 155'C. Das Pikrat hat einen Schmelzpunkt
von 182 bis 183'C.
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Beispiel 2 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-phenoxazin Es wird wie im Beispiel
1 verfahren mit der Maßgabe, daß Carbazol durch Phenoxazin (91,6 g)
ersetzt wird. Man erhält 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-phenoxazin (100 g),
Siedepunkt (0,2 mm): 154 bis 158'C. Das Hydrochlorid (aus Aceton umkristallisiert)
hat einen Schmelzpunkt von 132 bis 134'C.
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Beispiel 3
10-(3'-Dimethylaminopropyl)-acridan Es wird wie im
Beispiel 1 verfahren mit der Ab-
änderung, daß Carbazol durch Acridan
(90,5 g) ersetzt wird. Man erhält 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-acridan
(90 g); Siedepunkt (0,4 mm): 164 bis 170'C.
Beispiel 4 3-Chlor-10-(2'-dimethylaminoäthyl)-phenthiazin
3-Chlorphenthiazin (58,5 g) und Kaliumacetat (8 g)
werden in ein Reaktionsgefäß
gebracht, das für eine Destillation ausgerüstet und in ein Ölbad von 220 bis
230'C eingesetzt ist. 0,0-Bis-(2-dimethylaminoäthyl)-kohlensäureester (102
g) (Siedepunkt [15 mm] 125 bis 128'C) werden tropfenweise unter
Umrühren im Laufe von 1 bis 2 Stunden zugesetzt. Nachdem die Destillation
beendet ist, wird die Reaktionsmischung für weitere 30 Minuten auf
230'C gehalten und dann gekühlt. Wenn der Rückstand mit Salzsäure behandelt
wird, scheidet sich das wenig lösliche 3-Chlor-10-(2'-dimethyla,minoäthyl)-phenthiazin-hydrochlorid
ab. Das Hydrochlorid wird mit einem Überschuß an Natriumhydroxyd in die freie Base
übergeführt. Eine Lösung der freien Base in Salzsäure ergibt ein kristallines Hydrochlorid
des 3-Chloro-10-(2'-dimethylaminoäthyl)-phenthiazins (60 g). Nach Umkristallisation
aus Chlorbenzol besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 252 bis 253'C.
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Beispiel 5
3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin 3-Chlorphenthiazin
(58,5 g) und Kaliumacetat (8 g)
werden in ein Reaktionsgefäß gebracht,
das für die Destillation ausgerüstet und in ein Ölbad von 220 bis 230'C eingesetzt
ist. O-Äthyl-0-(3-dimethylaminopropyl)-kohlensäureester (87,5 g) wird tropfenweise
unter wirksamen Umrühren während 2 Stunden zugesetzt. Zur selben Zeit werden
35 bis 40 ml Destillat aufgefangen. Die erhaltene Reaktionsmischung wird
während weiterer 30 Minuten auf 230'C gehalten, auf 200'C gekühlt
und die Destillation in Vakuum (15 mm) fortgeführt, bis die Destillation
aufhört.
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Der Rückstand wird abgekühlt und mit Salzsäure extrahiert. Die Säurelösung
wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und das abgeschiedene Öl wird
in Äther aufgenommen. 3-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (66 g),
Siedepunkt (0,6 mm) 205
bis 215'C, wird aus der ätherischen
Lösung durch Vakuumdestillation erhalten. Bei Stehenlassen kristallisiert die Verbindung
leicht aus. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 51 und 53'C. Das Hydrochlorid
besitzt einen Schmelzpunkt von 193 bis 195'C.
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Beispiel 6
3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin Es
wird wie im Beispiel 5 verfahren mit der Maßgabe, daß der dort verwendete
gemischte Ester durch den symmetrischen 0,0-Bis-(3-dimethylaminopropyl)-kohlensäureester
(116 g) ersetzt wird. Man erhält 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin
(60 g). Der Siedepunkt des erhaltenen Produktes liegt zwischen 200 und
210'C bei 1 mm Hg.
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Beispiel 7
3-Chlor-10-[3'-(4#'-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
Es wird wie im Beispiel 5 verfahren mit der Maßgabe, daß als gemischter Ester
des O-Äthyl-O-[3-(4-methylpiperazino)-propyl]-kohlensäureester (115 g) verwendet
wird. Man erhält 3-Chlor-10-[3 -(4' -methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
(71 g); Siedepunkt (0,05 mm): 198 bis 204'C. Das Dimaleinat
besitzt einen Schmelzpunkt von 203 bis 204'C.
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Beispiel 8
3-Chlor-10-[3'-(4"-formylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
Es wird wie im Beispie15 verfahren mit der Ab-
änderung, daß als gemischter
Ester der O-Äthyl-0-[3-(4'-formylpiperazino)-propyl]-kohlensäureester (122
g) verwendet wird. Man erhält 3-Chlor-10 - [3' - (4" - formylpiperazino)
- propyl] - phenthiazin (63 g), Siedepunkt (0,07 mm)
: 250 bis 260'C. Das Pikrat besitzt einen Schmelzpunkt von
198 bis 200'C.
Beispiel 9
5-(3'-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,
flazepin 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (42,8g) und Kaliumphthalat
(10 g) werden in ein Reaktionsgefäß gebracht, das für die Destillation ausgerüstet
und in ein Ölbad bei 260'C eingesetzt ist. O-Äthyl-0-(3-dimethylaminopropyl)-kohlensäureester
(88 g) wird tropfenweise unter Umrühren während 11/, Stunden zugesetzt. Zur
selben Zeit werden 15 bis 16 ml Destillat gesammelt. Die Reaktionsmischung
wird weitere 30 Minuten auf 260'C gehalten, auf 180'C abgekühlt
und die Destillation im Vakuum (15 mm) während weiterer 15 Minuten
fortgeführt. Die Gesamtmenge an Destillat beträgt 28 bis 30 ml. Der
Rückstand wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in Äther aufgelöst und mit Salzsäure
extrahiert. Die saure Lösung wird mit
Natriumhydroxyd alkalisch
gemacht und die sich als Öl abscheidende Base in Äther aufgenommen. Durch
fraktionierte Destillation im Vakuum erhält man 5-(3'-Dimethylaminopropyl)-
10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (50 g); Siedepunkt (0,6
mm): 167 bis 1730C.
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Das aus Aceton umkristallisierte Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt
von 173 bis 175'C. Beispiel 10
5-[3'-(4#'-Methylpiperazino)-propyl]-
10, 11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin Es wird wie im Beispiel 9 verfahren
mit der Maßgabe, daß der O-Äthyl-O-[3-(4'-methylpiperazino)-propyl]-kohlensäureester
(115 g) verwendet wird. Man erhält 5-[3'-(4"-Methylpiperazino)-propyll-10,
1 1-dihydro-5 H-dibenz[b, f Jazepin (60,5 g); Siedepunkt (0,4
mm): 164 bis NO'C. Beim Stehenlassen kristallisiert die Base; Schmelzpunkt:
62 bis 64'C.
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Das entsprechende Dihydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von
250 bis 251'C.
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Beispiel 11
5-(3'-Dimethylaminopropyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin
Es wird ' wie im Beispiel 9 verfahren mit der Ab-
änderung,
daß 10,11-Dihydro--5H-dibenz[b,f]azepin durch 5H-Dibenz[b,f]azepin (42,3
g) ersetzt wird. Man erhält 5-(3'-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenz-[b,f]azepin
(42 g); Siedepunkt (0,3 mm): 155 bis 165'C.
Beim Stehenlassen
kristallisiert die Base; Schmelzpunkt: 54 bis 56'C. Das aus 2-Pentanol umkristallisierte
Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 170 bis 172C.
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Beispiel 12 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin In einem
250-mI-Reaktionsgefäß, das für die Destillation ausgerüstet ist, werden 3-Chlorophenthiazin
(23,5 g), 3-Dimethylaminopropanol (22,0 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat
(1,35 g) gemischt. Die Mischung wird unter Umrühren auf 125'C erhitzt. Im
Laufe von 6 Stunden wird Kohlensäurediäthylester (60,0 g) tropfenweise
zugesetzt. Während der tropfenweisen Zugabe wird das Reaktionsgefäß unter Vakuum
gesetzt; dabei liegt der Druck zu Beginn bei 500 mm Hg und zum Schluß bei
370 mm; die Reaktionstemperatur wird zwischen 125 und 130'C
gehalten. Darüber hinaus wird während der tropfenweise Zugabe darauf geachtet, daß
das Verhältnis zwischen Rückfluß und Destillat mindestens 10: 1 ist. Sobald
die tropfenweise Zugabe des Kohlensäurediäthylesters beendet ist, wird das Reaktionsgefäß
unter Atmosphärendurck gesetzt, und die Temperatur wird während einer Stunde auf
200'C
erhöht. Dabei wird ein Verhältnis zwischen Rückfluß und Destillat zwischen
3: 1 und 1 : 1 aufrechterhalten. Dann wird die Wärmezufuhr unterbrochen,
während der Druck in dem Reaktionsgefäß auf 14 mm Hg gesenkt wird, wodurch eine
gewisse Menge an Flüssigkeit abdestilliert. Der Rückstand, der zur Hauptsache aus
3,1 Chloro - 10- (Y- dimethylaminopropyl) - phenthiazin, 3-Dimethylaminopropanol,
Kaliumcarbonat und nicht umgesetztem 3-Chlorphenthiazin besteht, wird auf Raumtemperatur
abgekühlt und in der folgenden Weise aufgearbeitet: Es werden 100 ml Wasser
zugesetzt, wonach die wäßrige Phase mit 1 - 100 ml und 2 - 50 ml Äther
extrahiert wird. Die wäßrige Phase, die Kaliumcarbonat enthält, wird verworfen.
Die gesammelte ätherische Phase wird mit 3 - 125 ml einer In-Salzsäure extrahiert,
wodurch die basischen Substanzen von 3-Chlor-10-(3'-dimetliylaminopropyl)-phenthiazin
und 3-Dimethylaminopropanol in die angesäuerte wäßrige Phase übergehen. Letztere
wird durch Extraktion mit 50 ml Äther gereinigt und dann mit 250 ml
einer 3n-Natronlauge neutralisiert, wobei ein Öl, das zur Hauptsache aus
3-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phentbiazin besteht, abgeschieden wird. Die neutralisierte
wäßrige Phase wird mit 1 - 100 ml und 2 - 50 ml Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird durch Schütteln mit Kaliumhydroxyd-Pastillen getrocknet-,
hiernach wird sie dekantiert, und der Äther wird im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene
Rückstand wird im Ölvakuum destilliert. Die zwischen 201 und 210,5'C (1 mm)
siedende Fraktion wird gesammelt, während der zurückbleibende Rückstand verworfen
wird. Die aufgefangene Fraktion ist reine 3-Chlor-10-(3'dimethylaminopropyl)-phenthiazinbase,
die in einer Ausbeute von 27 g, entsprechend 76 0/, der Theorie, erhalten
wird und einen Schmelzpunkt von 54 bis 56'C besitzt. Die Base enthält
11, 10/,) CI und 8,8 0/0 N in Übereinstimmung mit dem theoretischen
Gehalt an Chlor und Stickstoff. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von
192 bis 194'C.