DE1470009C - 3,5 Dihydro 5 phenyl 4,1 benzoxaze pin 2 one - Google Patents
3,5 Dihydro 5 phenyl 4,1 benzoxaze pin 2 oneInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 3,5-Dihydro-5-phenyl-4,l-benzoxazepin-2-one
der allgemeinen Formell
CfiH,
in der R ein Wässerstoff- oder ein Chloratom und R1
eine Methyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl:,
■ Pipefidinoäthyl- oder 4-Methylpiperazinopropylgruppe
bedeutet, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren : besteht, darin,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der allgemeinen
Formel III
HaI-R1
III
umsetzt, in der Hai ein Halögenatom darstellt und
R1 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sedative, antidepressive und hypnotische Wirkung. Vergleichsversuche,
die mit dem bekannten (vergleiche z. B. die niederländische Auslegeschrift 256 053), antidepressiv wirkenden 5-Methyl-IQ-dimethylaminoäthyl-10,ll-dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo[b,e]-l,4-diazepin-hydrochlorid
durchgeführt wurden, ergaben bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse in
Dosen von 10, 30, 60, 100, 300, 1000 und 2000 mg/kg die folgenden Werte: ■ .,.·-■
| LD50 mg/kg i.p. |
Kleinste Dosis (mg/kg) | Ataxie1) | Verringerung des Aufrichtungs reflexes1) |
|
| Verbindung nach Beispiel |
> 2ooa | Verringerung der spontanen Aktivität1) |
100 - | 100 |
| ι | sop.; | 100 | ,: -30. . | .30 . |
| .2 | 300 | .c .30 .- | 30 | 30 |
| 3 | 300 | 30 | 30 | 30 |
| 4 | 300 | 30 | 30 | 30 |
| 5 | 10 | |||
| Dibenz- | 60 | 10 | 10 | |
| epinium- chlorid2) |
10 | |||
Diese Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer weitaus geringeren
Toxizität bei etwas geringerer Wirksamkeit gegenüber der bekannten Verbindung eine erheblich günstigere
therapeutische Breite besitzen.
l-Methyl-S-phenyl-S^-dihydro^l-benzoxazepin-2-(l
H)-on
Zu 50 ecm flüssigem NH3 in einem 250-ccm-Kolben
werden 250 mg ,Natrium und dann ein Kristall
■ Ferrinitrat gegeben. Das Gemisch wird 60 Minuten bei -4O0C gerührt, darauf werden 2,39 g 5-Phenyl-
3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l H)-on in kleinen Mengen zugesetzt. Man rührt weitere 15 Minuten
bei -40° C und setzt dann 1,76 g CH3I zu, das in
wasserfreiem Äthyläther gelöst ist. Nachdem noch 1 Stunde bei 4O0C gerührt wurde, läßt man den
Ammoniak abdampfen und gibt 200 ecm Äthyläther zu. Das Gemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und dann filtriert. Bei Zugabe von Petroläther erhält man 1,5 g Rohprodukt, das aus Äthyläther
umkristallisiert wird.
Ausbeute: 1,2 g; F. = 110 bis 1H°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Phenyl-3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on war in folgender Weise hergestellt worden: Zu einer auf 00C
gekühlten Lösung von' 2,13 g 2-Aminobenzhydrol in 100 ecm wasserfreiem Äthyläther und
1,8 ecm Triäthylamin wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 0,75.ccm' Chloracetylchlorid in
30 ecm· wasserfreiem Äthyläther gegeben. Es wurde noch 1 Stunde bei 0° C gerührt. Dann wurden 30 ecm
Wasser und Salzsäure bis zur sauren Reaktion zugesetzt. Die abgetrennte Ätherschicht wurde mit einer
gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen. Dann wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde beim Stehen fest und aus Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 2g 2-Chloracetamidobenzhydrol;
F. = 115 bis 116°C.
Zu einer auf 400C erwärmten Lösung von 1,45 g
Natrium in 100 ecm absolutem Äthanol wurde rasch unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 15,8 g
2-Chloracetamidobenzhydrol in 200 ecm absolutem Äthanol zugegeben. Nach der Zugabe wurde das
Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf ein kleines
59- Volumen eingeengt. Nach dem Abkühlen wurden die . Feststoffe abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen
und aus Äthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 8,95 g; F. = 195 bis 196°C.
') Ermittelt nach der Methode von S. Irwin-Gordon, Res.
Conf. Med. Chem., New London N. H. 3/7-8 (1959), S. 133. und S.Irwin, Psychopharmacologia, Ber., 1,13 (1968), S. 222.
2) Von der Weltgesundheitsorganisation vorgeschlagener Freiname
für S-Methyl-lO-dimethylaminoäthyl-lO.ll-dihydro-1
l-oxo-5 H-dibenzo[b,e]-l ,4-diazepin-hydrochlorid.
l-Diäthylaminqäthyl-S-phenyl^-chlor^S-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on
Ein Gemisch aus 27 g S-y.y
4,1-benzoxazepin-2-(l H)-on und 3,9 g NaNH2 in
350 ecm wasserfreiem Dioxan wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf 4O0C gekühlt und anschließend
mit 13,6 g l-Chlor-2-diäthylaminoäthan
versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, dann gekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
Wasser aufgenommen, in 10%iger HCl gelöst, mit Diäthyläther gewaschen, alkalisch gemacht und mit
Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit Holzkohle entfärbt und
über Na2SO4 getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 2,6 g; F. = 98 bis 100°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on war in folgender Weise hergestellt worden: Eine Mischung aus 23,5 g 2-Amino-5-chlorbenzhydrol (F. = 111 bis
1120C, erhalten durch Reduktion von 2-Amino-5-chlorbenzophenon
mit Lithiumaluminiumhydrid), 18 ecm Triäthylamin und 7,5 ecm Chloracetylchlorid
wurde, wie oben für die Herstellung von 2-Chloracetamidobenzhydrol
angegeben, behandelt. Man erhielt 22,5 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzhydroI, F. = 148 bis 149° C. Die Umsetzung einer Lösung
von 8,9 g l-Chloracetamido-S-chlor-benzhydrol in
100 ecm Äthanol mit einer Lösung von 750 mg Natrium in 50 ecm absolutem Äthanol ergab 3,15 g
*5 - Phenyl - 7 - chlor - 3,5 - dihydro - 4,1 - benzoxazepin-2-(lH)-on;
F. = 138 bis 2390C.
B e i s ρ i e 1 3
1 -Piperidinoäthyl-S-phenyl^-chlor^S-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhält man aus 5,5 g 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on und 3,3 g N-(/3-chloräthyl)-piperidin 4,3 g des obengenannten Produkts; F. = 247°C.
4,1-benzoxazepin-2-(l H)-on und 1,7 g l-Methyl-4-(pchlorpropyl)-piperazin
hergestellt.
Ausbeute: 1,7 g; F. = 108 bis 1100C.
Ausbeute: 1,7 g; F. = 108 bis 1100C.
l-(y-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l
-benzoxazepin-2-(l H)-on
Diese Verbindung erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 2 aus 4,3 g 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydrobenzoxazepin-2-(l
H)-on und 2,2 g 3-Dimethylamino-1-chlorpropan.
Ausbeute: 3,75 g; F. = 88 bis 91°C.
' Beispiel5
1 -{3-[4-Methyl-piperazino]-propyl}-5-phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l
-benzoxazepin-2-(l H)-on
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde diese Verbindung aus 2,7 g 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-
35
40
45
Claims (2)
1.3,5-Dihydro-5-phenyl-4,l -benzoxazepin-2-one
der allgemeinen Formel I
in der R ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und R1 eine Methyl-, Diäthyiaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-,
Piperidinoäthyl- oder 4-Methylpiperazinopropylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 3,5-Dihydro-5-phenyl-4,l -benzoxazepin-2-one nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der
allgemeinen Formel III
HaI-R1
in der Hai ein Halogenatom darstellt und R1 die
oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
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