DE1470009C - 3,5 Dihydro 5 phenyl 4,1 benzoxaze pin 2 one - Google Patents
3,5 Dihydro 5 phenyl 4,1 benzoxaze pin 2 oneInfo
- Publication number
- DE1470009C DE1470009C DE1470009C DE 1470009 C DE1470009 C DE 1470009C DE 1470009 C DE1470009 C DE 1470009C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dihydro
- phenyl
- benzoxazepin
- general formula
- ones
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 diethyiaminoethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDAYVFRUBWIBM-UHFFFAOYSA-N ClCC(=O)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O Chemical compound ClCC(=O)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O UHDAYVFRUBWIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PAHDPXOLONPKTP-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)C1=CC=CC=C1 PAHDPXOLONPKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWYZLGDGZTAPN-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanol Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 NAWYZLGDGZTAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBQINQSJWPGZAX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)COCC2=CC=CC=C21 PBQINQSJWPGZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N,N-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- OCNAWJJKVZFBED-UHFFFAOYSA-N ClCC(=O)NC(C1=CC=CC(=C1)Cl)(C1=CC=CC=C1)O Chemical compound ClCC(=O)NC(C1=CC=CC(=C1)Cl)(C1=CC=CC=C1)O OCNAWJJKVZFBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Description
Gegenstand der Erfindung sind 3,5-Dihydro-5-phenyl-4,l-benzoxazepin-2-one
der allgemeinen Formell
CfiH,
in der R ein Wässerstoff- oder ein Chloratom und R1
eine Methyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl:,
■ Pipefidinoäthyl- oder 4-Methylpiperazinopropylgruppe
bedeutet, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren : besteht, darin,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der allgemeinen
Formel III
HaI-R1
III
umsetzt, in der Hai ein Halögenatom darstellt und
R1 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sedative, antidepressive und hypnotische Wirkung. Vergleichsversuche,
die mit dem bekannten (vergleiche z. B. die niederländische Auslegeschrift 256 053), antidepressiv wirkenden 5-Methyl-IQ-dimethylaminoäthyl-10,ll-dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo[b,e]-l,4-diazepin-hydrochlorid
durchgeführt wurden, ergaben bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse in
Dosen von 10, 30, 60, 100, 300, 1000 und 2000 mg/kg die folgenden Werte: ■ .,.·-■
| LD50 mg/kg i.p. |
Kleinste Dosis (mg/kg) | Ataxie1) | Verringerung des Aufrichtungs reflexes1) |
|
| Verbindung nach Beispiel |
> 2ooa | Verringerung der spontanen Aktivität1) |
100 - | 100 |
| ι | sop.; | 100 | ,: -30. . | .30 . |
| .2 | 300 | .c .30 .- | 30 | 30 |
| 3 | 300 | 30 | 30 | 30 |
| 4 | 300 | 30 | 30 | 30 |
| 5 | 10 | |||
| Dibenz- | 60 | 10 | 10 | |
| epinium- chlorid2) |
10 | |||
Diese Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer weitaus geringeren
Toxizität bei etwas geringerer Wirksamkeit gegenüber der bekannten Verbindung eine erheblich günstigere
therapeutische Breite besitzen.
l-Methyl-S-phenyl-S^-dihydro^l-benzoxazepin-2-(l
H)-on
Zu 50 ecm flüssigem NH3 in einem 250-ccm-Kolben
werden 250 mg ,Natrium und dann ein Kristall
■ Ferrinitrat gegeben. Das Gemisch wird 60 Minuten bei -4O0C gerührt, darauf werden 2,39 g 5-Phenyl-
3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l H)-on in kleinen Mengen zugesetzt. Man rührt weitere 15 Minuten
bei -40° C und setzt dann 1,76 g CH3I zu, das in
wasserfreiem Äthyläther gelöst ist. Nachdem noch 1 Stunde bei 4O0C gerührt wurde, läßt man den
Ammoniak abdampfen und gibt 200 ecm Äthyläther zu. Das Gemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und dann filtriert. Bei Zugabe von Petroläther erhält man 1,5 g Rohprodukt, das aus Äthyläther
umkristallisiert wird.
Ausbeute: 1,2 g; F. = 110 bis 1H°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Phenyl-3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on war in folgender Weise hergestellt worden: Zu einer auf 00C
gekühlten Lösung von' 2,13 g 2-Aminobenzhydrol in 100 ecm wasserfreiem Äthyläther und
1,8 ecm Triäthylamin wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 0,75.ccm' Chloracetylchlorid in
30 ecm· wasserfreiem Äthyläther gegeben. Es wurde noch 1 Stunde bei 0° C gerührt. Dann wurden 30 ecm
Wasser und Salzsäure bis zur sauren Reaktion zugesetzt. Die abgetrennte Ätherschicht wurde mit einer
gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen. Dann wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde beim Stehen fest und aus Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 2g 2-Chloracetamidobenzhydrol;
F. = 115 bis 116°C.
Zu einer auf 400C erwärmten Lösung von 1,45 g
Natrium in 100 ecm absolutem Äthanol wurde rasch unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 15,8 g
2-Chloracetamidobenzhydrol in 200 ecm absolutem Äthanol zugegeben. Nach der Zugabe wurde das
Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf ein kleines
59- Volumen eingeengt. Nach dem Abkühlen wurden die . Feststoffe abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen
und aus Äthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 8,95 g; F. = 195 bis 196°C.
') Ermittelt nach der Methode von S. Irwin-Gordon, Res.
Conf. Med. Chem., New London N. H. 3/7-8 (1959), S. 133. und S.Irwin, Psychopharmacologia, Ber., 1,13 (1968), S. 222.
2) Von der Weltgesundheitsorganisation vorgeschlagener Freiname
für S-Methyl-lO-dimethylaminoäthyl-lO.ll-dihydro-1
l-oxo-5 H-dibenzo[b,e]-l ,4-diazepin-hydrochlorid.
l-Diäthylaminqäthyl-S-phenyl^-chlor^S-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on
Ein Gemisch aus 27 g S-y.y
4,1-benzoxazepin-2-(l H)-on und 3,9 g NaNH2 in
350 ecm wasserfreiem Dioxan wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf 4O0C gekühlt und anschließend
mit 13,6 g l-Chlor-2-diäthylaminoäthan
versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, dann gekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
Wasser aufgenommen, in 10%iger HCl gelöst, mit Diäthyläther gewaschen, alkalisch gemacht und mit
Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit Holzkohle entfärbt und
über Na2SO4 getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 2,6 g; F. = 98 bis 100°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on war in folgender Weise hergestellt worden: Eine Mischung aus 23,5 g 2-Amino-5-chlorbenzhydrol (F. = 111 bis
1120C, erhalten durch Reduktion von 2-Amino-5-chlorbenzophenon
mit Lithiumaluminiumhydrid), 18 ecm Triäthylamin und 7,5 ecm Chloracetylchlorid
wurde, wie oben für die Herstellung von 2-Chloracetamidobenzhydrol
angegeben, behandelt. Man erhielt 22,5 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzhydroI, F. = 148 bis 149° C. Die Umsetzung einer Lösung
von 8,9 g l-Chloracetamido-S-chlor-benzhydrol in
100 ecm Äthanol mit einer Lösung von 750 mg Natrium in 50 ecm absolutem Äthanol ergab 3,15 g
*5 - Phenyl - 7 - chlor - 3,5 - dihydro - 4,1 - benzoxazepin-2-(lH)-on;
F. = 138 bis 2390C.
B e i s ρ i e 1 3
1 -Piperidinoäthyl-S-phenyl^-chlor^S-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhält man aus 5,5 g 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on und 3,3 g N-(/3-chloräthyl)-piperidin 4,3 g des obengenannten Produkts; F. = 247°C.
4,1-benzoxazepin-2-(l H)-on und 1,7 g l-Methyl-4-(pchlorpropyl)-piperazin
hergestellt.
Ausbeute: 1,7 g; F. = 108 bis 1100C.
Ausbeute: 1,7 g; F. = 108 bis 1100C.
l-(y-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l
-benzoxazepin-2-(l H)-on
Diese Verbindung erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 2 aus 4,3 g 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydrobenzoxazepin-2-(l
H)-on und 2,2 g 3-Dimethylamino-1-chlorpropan.
Ausbeute: 3,75 g; F. = 88 bis 91°C.
' Beispiel5
1 -{3-[4-Methyl-piperazino]-propyl}-5-phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l
-benzoxazepin-2-(l H)-on
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde diese Verbindung aus 2,7 g 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-
35
40
45
Claims (2)
1.3,5-Dihydro-5-phenyl-4,l -benzoxazepin-2-one
der allgemeinen Formel I
in der R ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und R1 eine Methyl-, Diäthyiaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-,
Piperidinoäthyl- oder 4-Methylpiperazinopropylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 3,5-Dihydro-5-phenyl-4,l -benzoxazepin-2-one nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der
allgemeinen Formel III
HaI-R1
in der Hai ein Halogenatom darstellt und R1 die
oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2017255A1 (de) | 1-substituierte-3-Pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2503815A1 (de) | Indazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DD143074A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer n-aryl bzw.benzimidazolinone | |
| EP0071738A1 (de) | Neue Theophyllinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1620450C3 (de) | 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2851028C2 (de) | ||
| DE1964712C3 (de) | Basische Arytoxyacetamide und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel | |
| DE2147023A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1htetrazol-verbindungen | |
| DE2748827A1 (de) | 3,3-dichlorazetidinonderivate und ihre verwendung | |
| DE2159242A1 (de) | Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1470009C (de) | 3,5 Dihydro 5 phenyl 4,1 benzoxaze pin 2 one | |
| DE2456098C3 (de) | Xanthen- und Thioxanthen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2114884A1 (de) | Basisch substituierte Derivate des 1(2H)-Phthalazinons | |
| DE1470009B (de) | 3,5-Dihydro-5~phenyl-4,l-benzooxazepin-2-one | |
| DE3538063A1 (de) | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2065333A1 (de) | N-substituierte 3,4-dihydro-3-oxo-2h1,2-benzothiazin-s-dioxydderivate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2511599B2 (de) | 3,7-Dihydro-5-phenyl-6-methyl- pyrrole [3,4-e] [1,4] gleich diazepin-2 (lH)-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2122070A1 (de) | 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung | |
| DE2406490A1 (de) | 1,4-dihydro-3(2h)-isochinolinonverbindungen und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2020233A1 (de) | Basisch substituierte Derivate des 4(3H)-Chinazolinons | |
| AT250338B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen | |
| AT330782B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und ihren saureadditionssalzen | |
| AT236950B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen | |
| DE1018869B (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten |