DE1964712C3

DE1964712C3 - Basische Arytoxyacetamide und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel

Info

Publication number: DE1964712C3
Application number: DE1964712A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Cerpha (centre Europeen De Recherches Pharmacologiques) Sarl Arcueil Val De Marne (frankreich)
Current assignee: Cerpha (centre Europeen De Recherches Pharmacologiques) Sarl Arcueil Val De Marne (frankreich)
Priority date: 1968-12-26
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1975-02-27
Also published as: DK127106B; CH518267A; JPS4837258B1; NL148591B; CA930738A; IL33582A; US3818021A; BE743077A; SE380009B; AT293367B; BR6915166D0; FR8120M; ES374922A1; DE1964712A1; GB1282600A; DE1964712B2; NL6919276A

Description

worin X₁ für H, CH₃, OCH₃ oder OC₂H₅ steht, X₂ für CH₃, OCH₃, OC₂H₅ oder Cl steht, X₃ Tür H oder OCH₃ steht, Y für CH₂, CH(CH₃) oder CH₂ — CH₂ steht und Z₁ und Z₂ jeweils für H oder CH₃ stehen oder gemeinsam CH₂ — CH₂, CH₂ — CH₂ — CH₂ oder CH₂ — O — CH₂ bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

n-QH, — C—<^V~ O — CH₂ — C — R₁

O
mit einem tertiären Amin der Formel

CH₂ - Z₁

35

40 steht, und R, fur

steht oder worin R₁ für

N-H

steht und R₂ für Halogen steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1.

Der Erfindungsgegenstand ist durch die Patentansprüche festgelegt.

Das Halogen in der Gruppe R₂ ist hierbei vorzugsweise Chlor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nämlich eine lokalanästhetische Aktivität, eine antispasmotische Aktivität und eine zerebrale vasodilathorische Aktivität. Bei relativ geringer Toxizität, d. h. bei DL₅₀-Werten von 300 bis 2500 mg/kg (per oral). Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Chlorhydrat des
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(3-methoxyphenyl)-amids

der 4-Butoxyphenoxyessigsäure ^6s

9,7 g 4-ButoxyphenoxyessigsäurechIorid, gelöst in ml wasserfreiem Benzol, werden unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 10° C zu 8,9 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-(3-methoxyphenyl)-amin in 50 ml wasserfreiem Benzol zugegeben.

Am Ende der Zugabe läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen und erhitzt das Gemisch 2 Stunden auf Rückfluß. Nach Abkühlung wird das Chlorhydrat abgetrennt, mit Benzol gewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Durch Umkristallisation aus 50 ml Aceton erhall man 15,6 g (88% Chlorhydrat des gewünschten Amids; Fp. 125 bii 126° C.

Beispiel 2

Chlorhydrat des

N-(2,5-Diäthoxyphenyl)-N-(2-pyrrolidinoäthyl)-amid! von 4-Butoxyphenoxyessigsäure

Man mischt 1,8 gN-(2,5-Diäthoxyphenyl)-N-(2-pyr rolidinoäthyl)-amin, ge'öst in 12,5 ml trockenem Ben

κ>1 mit 1,6 g 4-Butoxyphenoxyacetylchlorid, gelöst in 12,5 ml Benzol, bei 15°C. Maja erhitzt 2 Stunden auf Rückfluß, trennt die Kristalle! in der Kälte ab und kristallisiert aus einer Mischung aus Aceton und isopropanol um. Man erhält 2 g t59%) Chlorhydrat· Fp. 147 bis 156°C.

B e i s ρ i e 1 3

Chlorhydrat des

N-(2-Methoxyphenyl)rNH[2-pyrrolidinoäthyl)-amids von 4-Methoxyphemoxyessigsäure

Man mischt eine Benzollösung von 3,3 g N-(2-Methoxyphenyl)-N-(2-pyrrolidinoäthyl)'arnin mit einer Benzollösuiig von 3 g 4-Methoxyphenoxyacetylchlorid bei 10⁰C, erhitzt darauf 4 Stunden auf Rückfluß, schleudert die Kristalle und kristallisiert sie aus Methyläthylketon um. Man erhält 2,7 g (43%) Chlorhydrat; Fp. 156" C.

Beispiel 4

N-(2,5-Diäthoxyphenyl)-N-(2-diäthylaminoäihyl)-4-butoxyphenoxyacetamid

a) Man löst 420 g 2,5-Diäthoxyanilin in 4 1 Dichloräthan und fügt 230 g Triäthylamin hinzu. Hierauf behandelt man das ganze unter Rühren mit 535 g 4-Butoxyphenoxyacetylchlorid. Die Temperatur steigt auf 40 C. Hierauf erhitzt man 2 Stunden auf 80 C. Nach dem Abkühlen wäscht man mit n-Salzsäure, dann mit Wasser, dann mit n-Sodalösung und schließlich nochmals mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Dichloräthan ab und kristallisiert den Rückstand aus 95%igem Alkohol. Man trocknet im Trockenschrank und erhält 800 g (90%) N-(2,5-Diäthox>phenyl)-4-butoxyphenoxyacetamid: Fp. 101 C.

b) In einem Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Bromzugabetrichter, einem Thermometer und einem Kühler ausgerüstet ist. behandelt man 49,2 g 90%iges Natriumamid. welches in 300 ml wasserfreiem Toluol suspendiert ist. mit einer Lösung von 465 g des vorher erhaltenen Amids in 2 1 wasserfreiem Toluol. Man gießt diese Lösung unter mäßigem Wärmen langsam in I¹Z₂ Stunden zu. Hierauf hält man 1 Stunde bei 80" C, währenddessen Ammoniak entweicht. Hierauf küh't man auf 45 C ab. fügt auf einmal 170 g 2-Diäthylamino-l-chloräthan zu, erhöht die Temperatur langsam auf 100 C und hält diese Temperatur 10 Stunden lang bei. Man kühlt ab, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man verdampft das Toluol und nimmt den Rückstand wieder in 2 n-Essigsäure auf, wobei man das ganze abkühlen läßt. Man läßt in der Kälte auskristallisieren, filtriert den unlöslichen Teil ab und fällt aus dem Filtrat durch Zugabe von 10 n-Sodalösung die Base aus. Man extrahiert mit Dichloräthan und trocknet die organische Base über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels destilliert man das erhaltene öl (Kp.,,, 225 bis 230"C); Gewicht 340 g (58%). Das Chlorhydrat, welches durch Einwirkung von Chlorwasserstoffgas iiufdieses öl inÄther erhalten wird, schmilzt bei 140' C.

Beispiel 5

Man verfährt wie im Beispiel 4 und geht von dem Zwischenprodukt N-(3-Methoxyphenyl)-4-buloxyphenoxyacetamid (Fp. 60 bis 62°C) aus und erhält das N-(3-Methoxyphenyl)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-4-butoxyphenoxyacetamid und sein Chlorhydrat (Fp. 125 bis 126°C).

Beispiele

N-(3-Äthoxyphenyl)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-4-butoxyphenoxyacetamid

Man löst in einem Erlenmeyer-Kolben 10,9 g

ίο 4-Butoxyphenoxyessigsäureanhydrid (Fp; 64 bis 65° C) in 25 ml wasserfreiem Pyridin auf und fügt in zwei Portionen 5,9 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-äthoxyanilin, gelöst in 5 ml wasserfreiem Pyridin, hinzu. Das Gemisch erwärmt «rieh mäßig. Man rührt das

Gemisch 40 Minuten und läßt es dann l^l/₂ Stunden stehen. Man dampft hierauf das Pyridin unter vermindertem Druck ab. Das verbleibende öl wird mit einer 10%igen Salzsäure behandelt, bis es gegenüber Kongorot-Papier sauer reagiert. Man filtriert (oder extra-

ϊο hiert mit Äther) die Kristalle der gebildeten 4-Butoxyphenoxyessigsäure ab und fällt die Base im Filtrat (oder in der wäßrigen Phase) durch Zusatz von 30%iger Sodalösung aus. Man extrahiert mit Äther, trocknet die ^therlösung über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ein und erhält 7,15 g (65%) eines Öls, das man durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure in das Chlorhydrat umwandelt: Fp. 98 bis lOOC

B e i s ρ i e 1 7

N-(2-Methoxyphenyl)-N-(2-pyrrolidinoäthyl)-4-butoxyphenoxyacetamid-(chlorhydrat)

Man löst 9,9 g N-(2-Methoxyphenyl)-N-(2-pyrrolidinoäthyU-amin in 25 ml Methyläthylketon und fügt bei einer Temperatur von 10' C" unter Rühren eine Lösung von 12,1 g4-Butoxyphenoxyessigsäurechlorid in 25 ml Methyläthylketon tropfenweise zu. Nach beendeter Zugabe kristallisiert das Chlorhydrat von N - (2 - Methnxyphenyl) - N - (2 - pyrrolidinoäthyl)-

4-butoxyphenoxyacetamid aus. Man schleudert und wäscht die Kristalle mit etwas Methyläthylketon.

Man erhalt 11.5g (56%) Chlorhydrat: Fp. 126 bis 127 C.

Beispiels

N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-pyrrolidinoiithvl)-4-butoxyphenoxyacetamid

a) Man löst 12.8 g 2,6-Dimethylanilin in 100 ml Dichloräthan und fügt 10,Ig Triäthylamin zu. Zu

dieser Lösung fügt man tropfenweise unter Rühren 24,25 g 4-Butoxyphenoxyessigsäurechlorid zu. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 45"C. Hierauf erhitzt man 2 Stunden auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Man kühlt ab und wäscht mit η-Salzsäure, mit Wasser, dann mit n-Sodalösuny und schließlich nochmals mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisieri die erhaltenen Kristalle aus Äthylalkohol bei 95"C Man erhält 26,9 g (81%) N-(2,6-Dimethylphenyl) 4-butoxyphenoxyacetamid.

b) Eine Suspension von 3,48 g 90%igem Natrium amid in 45 ml trockenem Toluol wird tropfenweisi unter Rühren mit 26,3 g N-(2,6-Dimethylphenyl) 4-butoxyphenoxyacetamid, gelöst in 200 ml wasser freiem Toluol, zugesetzt. Während der Zugabe erhitz man den Kolben leicht auf dem ölbad auf 60ⁿC. Di

Dauer der Zugabe beträgt IV₂ Stunden. Hierauf hält man das Gemisch 1 Stunde auf 80° C. Nach dem Abkühlen auf 45° C fügt man 11,2g 2-Pyrrolidinochloräthan auf einmal zu, bringt die Temperatur auf dem ölbad langsam auf 100⁰C und hält diese Temperatur 10 Stunden lang ein. Man kühltnb, trennt durch Filtration geringe Verunreinigungen ab und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Lösung über Na₂SO₄, Man dampft das Toluol unter vermindertem Druck ab und nimmt den öligen Rückstand ia 170 ml η-Essigsäure auf, währenddessen man das Gemisch etwas erwärmt. Nach dem Abkühlen filtriert man das Unlösliche ab. Aus dem Filtrat fallt man durch Zusatz einer 40%igen wäßrigen Sodalösung die Base aus und extrahiert das abdekantierte Dl mit Dichloräthaa. Man trocknet über Natriumsulfat. Nach dera Abdampfen*des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 24,8 g (72,9%) eines Öls, welches man in einer Ätherlösung durch Hindurchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas in das Chlorhydrat umwandelt Der erhaltene weiße Feststoff wird aus Methyläthylketon umkristallisiert; Fp. 128° C.

In der Folge sind Strukturformeln von erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Summenformeln von Salzen derselben angegeben. Die Schmelzpunkte der Salze sind ebenfalls beigefügt. Die in der Tabelle mit den Nummern 5, 25, 1, 24, 13, 27 und 8 bezeichneten Verbindungen sind diejenigen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 5, 6 bzw. 7.

Fp. des

Chlorhydrats

oder des anderen

angeb. Salzes

( C)

Strukturformel

Summenformel des Chlorhydrats

H₃CO-^^-V-O-CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-N

N=/ j N I

-OCH₃

Ο—CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-N'

H₅C₂O

1-H₇C₃O

11-H₉C₄O

0-CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-N

L-OCH₃

H₉QO-

-0-CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-N

OCH₃

h₉ C₄O-^V-Ο—CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-N ^CH₃

OCH₁ C₂H₅

H₉C«O—/~\—O—CH₂—CO — N—CH₂-CH₂-N

C₂₂H₂₉CIN₂Q₄

C₂₂H₃₁ClN₂O₄

Picrat C₂₉H₃₅N₅O₁₁

C₂₄H₃₅ClN₂O₄

C₂₅H₃₇ClN₂O₄

OCH₃ C₂₃H₃₃ON₂O₄

C₂₅H₃₇CIN₂O₄

C₂₅H₃₅ClN₂O₄

156

154 bis 155

Picrat 116

118 bis 119

125 bis 126

127

115

526 bis 127

Fortsetzung

Strukturformel

H₉C₄

17

CH₃

CH₃ Summenformel des Chlorliydrals

H₉C₄O-<^~^>—O—CH₂-CO-N—CH₂-CH₂-N

H₉C₄

-OCH₃

OCH₃

H₉C₄O-Z^V-O-CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-N'

λ ^W

-OCH₃

C₂₃H₃₃ClN₂O₄H₂O C₂₅H₃₅ClN₂O₄

C₂₆H₃₇ClN₂O₄ C₂₅H₃₅ClN₂O₅

.C₂H.

H₉C

UO-Z^-S-O-CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-Ch₁-N'

-CH₂-CO-N-CH -CH₂-N CH₃

H₉C₄O-

OCH₃

CH₃

I_x^-OCH,

-0-CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-N

OCH₃ -0-CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-N C₂₆H₃₉ClN₂O₄ C₂₆H₃₇ClN₂O₄

Base
C₂₇H₃₈N₂O₄

Picral C₂₉H₃₅N₅O₁₁

Fp. des

Chlorhydrats

oder des anderen

angeb. Salzes

( C)

92 bis

C₂₅H₃₇ON₂O₄

OCH₃ 140

119 bis

118

125 bis

120

Base

72 bis

Picrat 96 bis

98 bis

Fortsetzung

Nr.

H₉C₄O-<^)>

Strukturformel

C₂H₅

-0-CH₂-CO-N-CHj-CH₂-N

QH₅

— O—CH,—CO —N —CHj—CH₂-N

CjH,

-O CHj CO N CH₂ CHj-N
■ \

C₂H,

O CHj CO N CH₂-CH₂ N
I \

Summenformel
des Clilorhydrats

Fp. des
Chlorhydrats
oder des andere
angeb. Salzes
( Cl

18

— OCH, — CO —Ν—CH — CH₂-N
CH₃ C₂H₅

/Y-OCH₃ ⁰^⁵

^ OCjH, ^CjH'
H,C jO ' )

/\ C₂H₅
H,CO I. )L_OCHi
OCH,

Picrat
C₃₂H₄₁N₅O₁,

126

Y
OCH₃

Y

O CHj (O N CHj CHj-N
" OCjH,
H,CjO '

19

— Ο—CH₂-CO-N-CH-CH₂-N^S
CH₃

I
OCH₃

Tartrat
C₃₁H₄₄N₂O₁₀

98 bis 100

H₉C₄O-O

k

— 0—CH₂-CO-N-CH₂-CH₂-N

OCH₃

J\ ^C₂H,
U-OCH₃

OCH₃

20

C₂₆H₃₉ClNjO₅

120

H₉C₄O-<O>

21

C₂₆H₃₉ClN₂O₅

128 bis 130

H₉C₄O-ZA
\ί—-l/

n,r_to J

22

C₂₆H₃₉ClN₂O₅

120

H₉C₄C) / /
-

23

C₂₈H₄₃ClN₂O₅

140

H₉C₄O S ,

24

C₂₈H₄₁ClN₂O₅

147 bis 150

25

C₂₇H₄₁ClN₂O₆

M¹ y* 146

Fortsetzung

Chlorhydrais

oder des anderen

iingeb. Salzes

Summenformel
des Chlorhydrals

*y~O—CH₂-CO-N-CH₂-CHj-N

,A-OC₂H₅
H₅C₂O-^J

_HgCtO_/>-O-CH₂-CO-N-CH₂-LH-N

Claims

Patentansprüche:

1. Basische Arylöxyacetamide und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren der Formel

CH₂-Z₁

H-C₄H₉-

— CH₂- C-N-Y-CH₂-N

R₂-Y-CH₂ - N
\
CH₂ Z₂

worin R₁ für —OH, Halogen oder

η r· r-u r\ —//

0-C₄FUn

CH₂-Z₂