DE3040085A1 - Verfahren zur herstellung neuer 10.11-dihydro-5h-dibenz (b,f) azepine und ihrer salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 10.11-dihydro-5h-dibenz (b,f) azepine und ihrer salzeInfo
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Abstract
33 10.11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren, worin R[tief]1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, n eine Zahl von 1 bis 3 und R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder die Reste R[tief]2 und R[tief]3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Rest eines cyclisierten Amins wie Piperidin, Morpholin, ein N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkylgruppe, N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin oder ein N-1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan, -decan oder -undecan bedeuten, werden aus 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin durch Reaktion mit einem Alkylchlorformiat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II, Umsetzung von II mit einem Halogencarbonsäurechlorid der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und Reaktion von IV mit einem Amin der allgemeinen Formel V erhalten. Man kann II auch mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel VI in I überführen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken antiarrhythmisch und können vorzugsweise in Form ihrer Salze in der Therapie von Arrhythmien verwendet werden.
Description
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung neuer 10.11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine und ihrer Salze
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 10.11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I,
I
und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, worin R[tief]1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, n eine Zahl von 1 bis 3 und R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder die
Reste R[tief]2 und R[tief]3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Rest eines cyclisierten Amins wie Piperidin, Morpholin, ein N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkylgruppe, ein N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin oder ein N-1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan, -decan oder -undecan bedeuten.
Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar, die auf Grund ihrer antiarrhythmischen Wirkung in der Therapie von Herz-Rhythmusstörungen (Arrhythmien) eingesetzt werden können.
Charakteristik der bekannten Lösungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sowohl bezüglich ihrer Herstellung als auch bezüglich ihrer möglichen Anwendung als Therapeutika bei Herzrhythmusstörungen nicht vorbeschrieben.
Im Gegensatz zu anderen bekannten basischen 10.11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen wie Imipramin oder 3-Chlorimipramin, die starke Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aufweisen und zum Beispiel als Antidepressiva bei psychischen Krankheiten eingesetzt werden oder zu anderen bekannten 5-Acyl-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen wie 5-Carbamoyl-iminodibenzyl oder zu 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin, die psychotrope und antikonvulsive Wirkungen zeigen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I frei von Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Insbesondere besitzen sie keine zentralerregenden und zentralsedierenden Eigenschaften, wodurch ihre Verwendung zur Therapie von Herzrhythmusstörungen ohne therapiebegrenzende Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem ermöglicht wird.
Ziel der Erfindung
Durch die Erfindung wird es möglich, neue potentielle Pharmaka aus der Stoffklasse der 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine herzustellen, die in der Therapie von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems verwendet werden können und keine zentralerregenden oder zentralsedierenden Nebenwirkungen besitzen. Insbesondere werden durch diese Erfindung neue wirksame und verträgliche Antiarrhythmika zur Verfügung gestellt, welche die Palette an Medikamenten für verschiedenartige Herz-Rhythmusstörungen erweitern.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen im in-vitro- und im in-vivo-Versuch in verschiedenen, für die Prüfung von antiarrhythmischen Wirkungen aussagefähigen Versuchsmodellen bei allgemein guter Verträglichkeit eine wirksame Beeinflussung experimentell ausgelöster Arrhythmien, die im Elektrokardiogramm nachweisbar ist.
Für in-vitro-Versuche wurden Untersuchungen am isolierten Herz-Vorhof des Kaninchens durchgeführt und die maximal erreichbare Frequenzbeeinflussung bei einheitlicher Reizintensität geprüft. In in-vivo-Versuchen wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die durch Aconitin ausgelösten Herz-Rhythmusstörungen untersucht.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist der von bekannten Antiarrhythmika wie Chinidin, Procainamid oder Moracizinhydrochlorid vergleichbar. Als besonders aktiv erwiesen sich 5-(kleines Beta-Morpholino-propionyl)-3-carbmethoxy- (bzw. Carbäthoxy)-amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin sowie die analogen Diäthylamino- bzw. Piperidinoderivate (siehe Tabelle).
Gegenüber dem als Antiarrhythmikum bekannten Moracizinhydrochlorid (2-Carbäthoxyamino-10-[kleines Beta-morpholinopropionyl]-phenothiazin-hydrochlorid) besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen außer dem Fehlen einer sedierenden Wirkung auch den Vorteil, daß sie im tricyclischen Grundgerüst kein Schwefelatom enthalten, das bekanntlich nach den Erfahrungen zum Metabolismus phenothiazinhaltiger Pharmaka rasch unter Wirkungsabschwächung oder auch Wirkungsverlust zum Sulfoxyd oxydiert wird.
Ein Nachteil der bekannten technischen Lösung im Falle des Moracizinhydrochlorids ist auch darin zu sehen, daß besonders die Synthese des Ausgangsstoffes 2-Aminophenothiazin bzw. des davon abgeleiteten 2-Carbäthoxyaminophenothiazins technisch erheblich schwieriger ist als die Synthese von 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und der davon abgeleiteten, in der 3-Aminogruppe carbalkoxylierten Derivate, die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsstoffe notwendig sind. 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird technisch in großem Umfang als Zwischenprodukt für die industrielle Herstellung des bekannten Antidepressivums Chlorimipramin hergestellt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 10.11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine mit antiarrhythmischer Wirksamkeit herzustellen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Herstellung neuer 10.11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I gelöst.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man entweder
a) 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat wie Chlorameisensäuremethyl-, bzw. -äthyl, bzw. isopropyl- oder n-propylester, z.B. nach Schotten-Baumann, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
II
worin R[tief]1 dieselbe Bedeutung besitzt wie oben, umsetzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel III
X - (CH[tief]2)[tief]n - CO - Y III
worin n die gleiche Bedeutung besitzt wie oben und X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
IV
worin R[tief]1, X und n die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt und anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V
V
worin R[tief]2 und R[tief]3 die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, oder indem man
b) 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat wie Chlorameisensäuremethyl-, bzw. -äthyl, bzw. isopropyl- oder n-propylester, z.B. nach Schotten-Baumann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt und diese mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VI
VI
worin R[tief]2, R[tief]3 und Y die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und erwünschtenfalls die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I erwünschtenfalls in die freien Basen überführt.
Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist als Schotten-Baumann-Reaktion technisch einfach ausführbar. Sie verläuft auf Grund der bekannten Reaktionsfreudigkeit von Alkylchlorformiaten bereits bei Raumtemperatur und bei darunter liegenden Temperaturen schnell und praktisch quantitativ.
Der bei dieser Reaktion entstehende Chlorwasserstoff wird durch Zugabe von HCl-Acceptoren wie Pyridin, Triäthylamin, Soda oder Pottasche gebunden. Man kann aber auch unter Anwendung eines Überschusses an 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin arbeiten, wobei HCl durch das überschüssig eingesetzte Amin gebunden wird. Es empfiehlt sich, zur besseren Steuerung der Reaktion zwischen -5°C und +15°C in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform, Aceton oder Alkohol durchzuführen und das Alkyl-chlor-formiat, gegebenenfalls in einem entsprechenden Lösungsmittel gelöst, nach und nach, portionsweise oder kontinuierlich dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Die gebildeten 3-Carbalkoxy-amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel II lassen sich durch Kristallisation zum Beispiel aus Alkoholen oder Alkohol/Wasser-Gemischen leicht reinigen.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Die in hohen Ausbeuten erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind kristallin und lassen sich zum Beispiel durch Umkristallisation in Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat oder Aceton reinigen. Sie können aber auch ohne Aufreinigung für die weitere Umsetzung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden.
Diese Umsetzung wird ebenfalls vorzugsweise in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Aceton, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol bei Temperaturen unterhalb oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Der sich dabei bildende Halogenwasserstoff kann durch Zusatz von Halogenwasserstoffacceptoren wie Pyridin, Triäthylamin, Soda, Pottasche oder auch durch einen Überschuß des als Reaktionspartner verwendeten sekundären Amins der allgemeinen Formel V gebunden werden. Diese letztere Variante empfiehlt sich besonders bei der Verwendung technisch leicht zugänglicher Amine wie Dimethyl- und Diäthylamin oder Piperidin bzw. Morpholin.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VI (Syntheseweg b)) ist in ähnlicher Weise ausführbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung mit Mineralsäuren oder mit Carbonsäuren in entsprechende Salze überführen. Die Salze eignen sich auf Grund ihrer Kristallisierbarkeit für die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Gleichzeitig stellen sie die bevorzugte Anwendungsform dar.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
a) Zu einer Lösung von 12,6 g (0,06 Mol) 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 50 ml Äthanol läßt man bei einer Innentemperatur von 5 - 7°C nach und nach 8,68 g (0,08 Mol) Äthylchlorformiat zulaufen. Nach dem Zulauf setzt man der Reaktionslösung eine Lösung von 4,24 g (0,04 Mol) Natriumcarbonat in 5 ml Wasser zu. Man rührt das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde. Nun gibt man 30 ml Wasser zu und rührt 30 Minuten nach. Man filtriert dann den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser aus und trocknet. Man erhält 15 g (88 % der Theorie) 3-Carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Fp. 119 - 121°C (aus Isopropanol/Wasser).
R[tief]f-Wert: 0,90 ("Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9 : 1).
Analyse (C[tief]17H[tief]18N[tief]2O[tief]2)
C berechnet 72,31 % gefunden 72,03 %
H berechnet 6,42 % gefunden 6,38 %
N berechnet 9,92 % gefunden 9,84 %
b) 56,6 g (0,2 Mol) 3-Carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 25,4 g (0,2 Mol) kleines Beta-Chlorpropionylchlorid läßt man 4 Stunden in 300 ml Toluol sieden. Nach Abdestillation des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes in Isopropanol/Wasser erhält man 53,0 g (71 % der Theorie) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 134 - 135°C.
Analyse (C[tief]20H[tief]21ClN[tief]2O[tief]3)
Cl berechnet 9,51 % gefunden 9,21 %
N berechnet 7,51 % gefunden 7,73 %
c) 4,1 g (0,011 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 2,2 g (0,025 Mol) Morpholin läßt man 4 Stunden in 40 ml Toluol sieden. Nun kühlt man bis auf 30°C ab und filtriert das ausgefallene Morpholin-Hydrochlorid ab. Das Filtrat liefert bei weiterer Abkühlung 3,53 g (76 % der Theorie) 5-(kleines Beta-Morpholinopropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Fp. 128 - 130°C.
R[tief]f-Wert: 0,16 ("Silufol", Chloroform/Äthylacetat im Verhältnis 9 : 1).
Analyse (C[tief]24H[tief]29N[tief]3O[tief]4)
C berechnet 68,08 % gefunden 68,05 %
H berechnet 6,90 % gefunden 6,83 %
Das Hydrochlorid (aus Isopropanol) schmilzt bei 208 - 210°C.
Analyse (C[tief]24H[tief]30ClN[tief]3O[tief]4)
C berechnet 62,66 % gefunden 62,93 %
H berechnet 6,57 % gefunden 6,76 %
N berechnet 9,13 % gefunden 9,15 %
Beispiel 2
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 18,64 g (0,05 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 10 g (0,11 Mol) Piperidin in 200 ml Aceton 17 g (81 % der Theorie) 5-(kleines Beta-Piperidinopropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 139 - 140°C (aus wäßrigem Äthanol).
Analyse (C[tief]25H[tief]31N[tief]3O[tief]3)
C berechnet 71,25 % gefunden 70,96 %
H berechnet 7,15 % gefunden 7,46 %
Das Hydrochlorid (aus Aceton) schmilzt bei 198 - 200°C.
Analyse (C[tief]25H[tief]32ClN[tief]3O[tief]3)
C berechnet 65,56 % gefunden 65,58 %
H berechnet 7,04 % gefunden 7,00 %
N berechnet 9,18 % gefunden 8,87 %
Cl berechnet 7,74 % gefunden 7,72 %
Beispiel 3
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 9,3 g (0,025 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 5,0 g (0,04 Mol) 1.4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan in 100 ml Toluol nach dem Abtreiben des Lösungsmittels einen Rückstand, aus dem nach Auflösen in wäßrigem Aceton 10,7 g (92,6 % der Theorie) 5-(kleines Beta-[1.4-Diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl-4]-propionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Fp. 146 - 148°C erhalten werden.
Analyse (C[tief]27H[tief]34N[tief]4O[tief]3)
C berechnet 70,12 % gefunden 70,29 %
H berechnet 7,38 % gefunden 7,54 %
N berechnet 12,12 % gefunden 11,55 %
Das Bis-Hydrochlorid schmilzt bei 180 - 185°C (unter Zersetzung).
Analyse (C[tief]27H[tief]36Cl[tief]2N[tief]4O[tief]3 . 2,5 H[tief]2O)
C berechnet 56,05 % gefunden 55,85 %
H berechnet 7,06 % gefunden 7,52 %
N berechnet 9,68 % gefunden 9,68 %
Cl berechnet 12,23 % gefunden 11,98 %
Beispiel 4
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 9,3 g (0,025 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 3,6 g (0,05 Mol) Diäthylamin 8,5 g (76 % der Theorie) 5-(kleines Beta-Diäthylaminopropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Hydrochlorid.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 164 - 165°C (aus Aceton).
Analyse (C[tief]24H[tief]32ClN[tief]3O[tief]3)
C berechnet 64,63 % gefunden 64,86 %
H berechnet 7,23 % gefunden 7,41 %
Cl berechnet 7,95 % gefunden 8,09 %
Beispiel 5
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 14,8 g (0,04 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und einem großen Überschuß an Dimethylamin (5,4 g oder 0,12 Mol) in 100 ml Benzol 11 g (72 % der Theorie) 5-(kleines Beta-Dimethylaminopropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.
Fp. der Base 103 - 104°C.
Analyse (C[tief]22H[tief]27N[tief]3O[tief]3)
C berechnet 69,26 % gefunden 69,07 %
H berechnet 7,13 % gefunden 7,00 %
N berechnet 11,01 % gefunden 11,11 %
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 195°C (aus Isopropanol). Es kristallisiert mit 1/2 Mol Kristallwasser.
Analyse (C[tief]22H[tief]28ClN[tief]3O[tief]3 . 1/2 H[tief]2O)
C berechnet 61,88 % gefunden 61,86 %
H berechnet 6,84 % gefunden 6,78 %
N berechnet 9,84 % gefunden 9,82 %
Cl berechnet 8,30 % gefunden 8,20 %
Beispiel 6
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 9,3 g (0,025 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 6,7 g (0,05 Mol) kleines Beta-Hydroxyäthylpiperazin in 100 ml Toluol 8 g (60 % der Theorie) des Bis-Hydrochlorids des 5-(kleines Beta-[N-kleines Beta'-Hydroxyäthyl-piperazinyl]-propionyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 185 - 187°C (aus Äthanol).
Analyse (C[tief]26H[tief]36Cl[tief]2N[tief]4O[tief]4)
C berechnet 57,87 % gefunden 57,05 %
H berechnet 6,72 % gefunden 6,86 %
Beispiel 7
a) Aus 25,2 g (0,12 Mol) 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 13,0 g (0,14 Mol) Methylchlorformiat und 8,48 g (0,08 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Äthanol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1a verfährt, 24,0 g (75 % der Theorie) 3-Carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 165 - 166°C (aus wäßrigem Äthanol).
R[tief]f-Wert: 0,45 ("Silufol", Chloroform/Äthanol im Verhältnis 9 : 1).
Analyse (C[tief]16H[tief]16N[tief]2O[tief]2)
C berechnet 71,62 % gefunden 72,00 %
H berechnet 6,01 % gefunden 6,20 %
N berechnet 10,44 % gefunden 10,49 %
b) Aus 26,83 g (0,1 Mol) 3-Carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 15 g (0,12 Mol) kleines Beta-Chlorpropionylchlorid erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1b verfährt, 29 g (81 % der Theorie) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 165 - 167°C (aus Isopropanol/Wasser).
R[tief]f-Wert: 0,40 ("Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9 : 1).
Analyse (C[tief]19H[tief]19ClN[tief]2O[tief]3)
Cl berechnet 9,88 % gefunden 9,71 %
N berechnet 7,80 % gefunden 8,05 %
c) Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 4 g Morpholin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 7,2 g (88 % der Theorie) 5-(kleines Beta-Morpholinopropionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.
Fp. der Base 179 - 181°C (aus Toluol).
Analyse (C[tief]23H[tief]27N[tief]3O[tief]4)
C berechnet 67,46 % gefunden 67,88 %
H berechnet 6,64 % gefunden 6,36 %
N berechnet 10,26 % gefunden 9,98 %
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 217 - 220°C (aus Äthanol).
Analyse (C[tief]23H[tief]28ClN[tief]3O[tief]4)
C berechnet 61,94 % gefunden 61,61 %
H berechnet 6,32 % gefunden 6,53 %
Cl berechnet 7,95 % gefunden 7,74 %
Beispiel 8
Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 3,8 g Piperidin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, 6,8 g 5-(kleines Beta-Piperidinopropionyl)-3-carbmethoxy-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. der Base: 176 - 178°C (aus Toluol).
Analyse (C[tief]24H[tief]29N[tief]3O[tief]3)
C berechnet 70,73 % gefunden 70,96 %
H berechnet 7,17 % gefunden 7,36 %
N berechnet 10,31 % gefunden 10,24 %
Das Hydrochlorid schmilzt bei 215 - 217°C (aus Äthanol).
Analyse (C[tief]24H[tief]30ClN[tief]3O[tief]3)
C berechnet 64,92 % gefunden 65,25 %
H berechnet 6,81 % gefunden 6,97 %
N berechnet 9,46 % gefunden 9,46 %
Cl berechnet 7,98 % gefunden 7,70 %
Beispiel 9
Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 2,7 g (0,022 Mol) 1.4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan in 100 ml Toluol erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, 8,2 g (77 % der Theorie) des Bis-Hydrochlorides von 5-(kleines Beta-[1.4-Diazabicyclo(4.3.0)nonanyl-4]-propionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 198 - 202°C (aus Isopropanol). Das Salz kristallisiert mit 1/2 Mol Kristallwasser.
Analyse (C[tief]26H[tief]34Cl[tief]2N[tief]4O[tief]3 . 1/2 H[tief]2O)
C berechnet 58,88 % gefunden 58,44 %
H berechnet 6,65 % gefunden 6,69 %
N berechnet 10,56 % gefunden 10,47 %
Cl berechnet 13,36 % gefunden 13,55 %
Beispiel 10
Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 3,6 g (0,045 Mol) Diäthylamin erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, 7 g (ca. 90 % der Theorie) 5-(kleines Beta-Diäthylaminopropionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. der Base: 119 - 121°C (aus Äthylacetat).
Analyse (C[tief]23H[tief]29N[tief]3O[tief]3)
C berechnet 69,84 % gefunden 69,70 %
H berechnet 7,39 % gefunden 7,11 %
N berechnet 10,62 % gefunden 10,26 %
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 162 - 166°C (aus Äthanol).
Analyse (C[tief]23H[tief]30ClN[tief]3O[tief]3)
C berechnet 63,95 % gefunden 63,50 %
H berechnet 7,00 % gefunden 7,05 %
N berechnet 9,72 % gefunden 9,70 %
Cl berechnet 8,20 % gefunden 7,97 %
Beispiel 11
Aus 8,97 g (0,025 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und einem Überschuß an Dimethylamin erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 8,5 g (92 % der Theorie) 5-(kleines Beta Dimethylaminopropionyl)-3-carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. der Base 137 - 138°C.
Analyse (C[tief]21H[tief]25N[tief]3O[tief]3)
C berechnet 68,64 % gefunden 68,98 %
H berechnet 6,85 % gefunden 6,84 %
N berechnet 11,43 % gefunden 11,43 %
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 198 - 201°C (aus Methanol/Äthylacetat, 1 : 4).
Analyse (C[tief]21H[tief]26ClN[tief]3O[tief]3 . 1/2 H[tief]2O)
C berechnet 61,08 % gefunden 60,84 %
H berechnet 6,58 % gefunden 6,84 %
N berechnet 10,17 % gefunden 10,07 %
Cl berechnet 8,58 % gefunden 8,62 %
H[tief]2O berechnet 2,18 % gefunden 1,92 %
Beispiel 12
a) Aus 25,2 g (0,12 Mol) 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 17,1 g (0,15 Mol) Isopropylchlorformiat und 8,48 g (0,08 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Äthanol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1a verfährt, 28,05 g (ca. 80 % der Theorie) 3-Carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.
Analyse (C[tief]18H[tief]20N[tief]2O[tief]2)
C berechnet 72,94 % gefunden 72,68 %
H berechnet 6,80 % gefunden 6,73 %
b) Aus 59,2 g (0,2 Mol) 3-Carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 30 g (0,24 Mol) kleines Beta-Chlorpropionylchlorid erhält man, wenn man nach Beispiel 1b verfährt, 47,5 g (67 % der Theorie) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 139 - 141°C (aus Äthylacetat).
Analyse (C[tief]21H[tief]23ClN[tief]2O[tief]3)
C berechnet 65,19 % gefunden 65,02 %
H berechnet 5,59 % gefunden 5,86 %
Cl berechnet 9,16 % gefunden 8,74 %
c) Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 6 g (0,068 Mol) Morpholin in 100 ml Toluol gewinnt man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 10,75 g (76 % der Theorie) des Hydrochlorides von 5-(kleines Beta-Morpholinopropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 219 - 221°C (aus Äthanol).
Analyse (C[tief]25H[tief]32ClN[tief]3O[tief]4)
C berechnet 63,34 % gefunden 63,00 %
H berechnet 6,90 % gefunden 6,93 %
N berechnet 8,86 % gefunden 8,72 %
Cl berechnet 7,48 % gefunden 7,93 %
Beispiel 13
Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 5,78 g (0,068 Mol) Piperidin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 10,6 g (80,5 % der Theorie) des Hydrochlorides von 5-(kleines Beta-Piperidinopropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 198 - 200°C (aus Aceton).
Analyse (C[tief]26H[tief]34ClN[tief]3O[tief]3)
C berechnet 66,15 % gefunden 66,18 %
H berechnet 7,26 % gefunden 7,21 %
N berechnet 8,90 % gefunden 8,98 %
Beispiel 14
Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 5,4 g (0,075 Mol) Diäthylamin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 9,5 g (68 % der Theorie) des Hydrochlorides von 5-(kleines Beta-Diäthylaminopropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 161 - 163°C (aus Aceton).
Analyse (C[tief]25H[tief]33ClN[tief]3O[tief]3)
C berechnet 65,27 % gefunden 65,50 %
H berechnet 7,44 % gefunden 7,44 %
Cl berechnet 7,70 % gefunden 7,74 %
Beispiel 15
Aus 27,1 g (0,07 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und einem Überschuß an Dimethylamin in 200 ml Benzol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 25 g (81 % der Theorie) des Hydrochlorides von 5-(kleines Beta-Dimethylaminopropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 148 - 151°C unter Zersetzung (aus Methyläthylketon).
Das Hydrochlorid kristallisiert mit 1/2 Mol Kristallwasser.
Analyse (C[tief]23H[tief]30ClN[tief]3O[tief]3 . 1/2 H[tief]2O)
C berechnet 62,64 % gefunden 62,51 %
H berechnet 7,08 % gefunden 7,19 %
N berechnet 9,52 % gefunden 9,54 %
Cl berechnet 8,04 % gefunden 7,85 %
H[tief]2O berechnet 2,04 % gefunden 2,24 %
Beispiel 16
Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-(kleines Beta-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 8,5 g (0,065 Mol) N-kleines Beta-Hydroxyäthylpiperazin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 12,5 g (74,4 % der Theorie) des Bis-Hydrochlorides von 5-[kleines Beta-(N-kleines Beta'-Hydroxyäthylpiperazinyl]-propionyl)-3-carbisopropoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, das mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert. Fp. 180 - 184°C unter Zersetzung (aus Isopropanol).
Analyse (C[tief]27H[tief]38Cl[tief]2N[tief]4O[tief]4 . H[tief]2O)
C berechnet 56,73 % gefunden 56,99 %
H berechnet 7,20 % gefunden 7,26 %
N berechnet 9,80 % gefunden 9,67 %
Cl berechnet 12,40 % gefunden 12,13 %
H[tief]2O berechnet 3,14 % gefunden 3,50 %
Beispiel 17
a) Ein Reaktionsgemisch aus 5,6 g (0,02 Mol) 3-Carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (s. Beispiel 1a) und 3,4 g (0,03 Mol) Chloracetylchlorid in 30 ml Toluol läßt man 4 Stunden unter Rückflußkühlung sieden. Das Lösungsmittel und überschüssiges Chloracetylchlorid werden dann abdestilliert. Der Rückstand wird in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,0 g (83 % der Theorie) 5-Chloracetyl-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 169 - 170°C (aus Isopropanol).
Analyse (C[tief]19H[tief]19ClN[tief]2O[tief]3)
Cl berechnet 9,79 % gefunden 9,72 %
N berechnet 7,83 % gefunden 7,72 %
b) Ein Gemisch aus 5,74 g (0,017 Mol) 5-Chloracetyl-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 30 ml Chloroform und 4,2 g (0,093 Mol) Dimethylamin in 30 ml Benzol rührt man 4 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt es dann 2 Stunden bis zum Sieden. Nach Einengen des Reaktionsgemisches und Kristallisation aus Aceton erhält man 4,95 g (76 % der Theorie) des Hydrochlorids von 5-(Dimethylaminoacetyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 220 - 224°C unter Zersetzung (aus Aceton).
Analyse (C[tief]21H[tief]26ClN[tief]3O[tief]3 . 1/2 H[tief]2O)
Cl berechnet 8,58 % gefunden 8,40 %
Beispiel 18
Aus 6,7 g (0,02 Mol) 5-Chloracetyl-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 3,75 g (0,044 Mol) Morpholin erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 7 g 5-(Morpholinoacetyl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 174 - 175°C (aus Äthylacetat).
Analyse (C[tief]23H[tief]27N[tief]3O[tief]4)
C berechnet 67,46 % gefunden 67,11 %
H berechnet 6,64 % gefunden 6,62 %
Das Hydrochlorid schmilzt bei 205°C (aus Isopropanol).
Analyse (C[tief]23H[tief]28ClN[tief]3O[tief]4)
C berechnet 61,94 % gefunden 62,35 %
H berechnet 6,32 % gefunden 6,32 %
N berechnet 9,42 % gefunden 9,18 %
Cl berechnet 7,95 % gefunden 7,83 %
Beispiel 19
a) Bei analogem Vorgehen wie nach Beispiel 17a erhält man in 80 %iger Ausbeute aus 5,6 g (0,02 Mol) 3-Carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 4,23 g (0,03 Mol) kleines Gamma-Chlorbuttersäurechlorid 6,2 g 5-(kleines Gamma-Chlorbutyryl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.
Fp. 155 - 156°C (aus Isopropanol).
R[tief]f-Wert: 0,61 ("Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9 : 1).
Analyse (C[tief]21H[tief]23ClN[tief]2O[tief]3)
C berechnet 65,19 % gefunden 65,10 %
H berechnet 5,99 % gefunden 6,13 %
Cl berechnet 9,16 % gefunden 8,83 %
b) Analog erhält man aus 3,75 g (0,044 Mol) Morpholin und 7,7 g (0,02 Mol) 5-(kleines Gamma-Chlorbutyryl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 7 g (80 % der Theorie) 5-(kleines Gamma-Morpholinobutyryl)-3-carbäthoxyamino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. des HCl-Salzes 148 - 150°C (aus Aceton).
Analyse (C[tief]25H[tief]32ClN[tief]3O[tief]4 . H[tief]2O)
C berechnet 61,02 % gefunden 60,64 %
H berechnet 6,96 % gefunden 7,06 %
N berechnet 8,54 % gefunden 8,74 %
Tabelle
Wirkungs- und Toxizitätsvergleich (ED[tief]50- und LD[tief]50-Wert in mg/kg)
Erläuterungen zur Tabelle
(1) Versuchsmodell nach DAWES (1946) modifiziert nach J.A. Alles u. C.H. Ellis, J. Pharmacol. and Therap., 94 (1948), 416
(2) Aconitin-Arrhythmie-Modell nach S.N. WEDENEJEWOI, Pharmacol. u. Toxicol. (UdSSR) 1955, 5, 18, 3
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 10.11-Dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepinen der allgemeinen Formel I,
I
und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, worin R[tief]1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, n eine Zahl von 1 bis 3 und R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder die Reste R[tief]2 und R[tief]3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Rest eines cyclisierten Amins wie Piperidin, Morpholin, ein N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkylgruppe, ein N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin oder ein N-1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan, -decan oder -undecan bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat mit 1 - 3 C-Atomen in der Alkylgruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
II
worin R[tief]1 die gleiche Bedeutung besitzt wie oben, überführt, diese mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III
X - (CH[tief]2)[tief]n - CO - Y III
worin n die gleiche Bedeutung besitzt wie oben und X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
IV
worin R[tief]1, n und X die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt, und diese mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V
V
worin R[tief]2 und R[tief]3 die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zur Reaktion bringt,
oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel VI
VI
worin R[tief]2, R[tief]3, n und Y die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt,
und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I erwünschtenfalls in die freien Basen überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat in Lösungsmitteln wie Toluol, Chloroform, Äthanol, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen -5°C und 15°C durchführt und gegebenenfalls Chlorwasserstoffacceptoren wie tertiäre Amine wie Pyridin, Triäthylamin oder Soda oder Pottasche verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencarbonsäurechloriden der allgemeinen Formel III in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors wie Pyridin, Triäthylamin, Soda oder Pottasche oder in Gegenwart eines zur Halogenwasserstoffbindung ausreichenden Überschusses des eingesetzten sekundären Amins der allgemeinen Formel V umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel VI in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Aceton, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt und gegebenenfalls Halogenwasserstoffacceptoren verwendet.
6. 10.11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel
I
und ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, worin R[tief]1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, n eine Zahl von 1 bis 3 und R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder die Reste R[tief]2 und R[tief]3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Rest eines cyclisierten Amins wie Piperidin, Morpholin, N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkylgruppe, N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin, N-1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan, -decan oder -undecan bedeuten.
7. Mittel zur Behandlung von Arrhythmien des Herz-Kreislaufsystems gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen.
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