DE2354999A1 - Tricyclische harnstoff-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Tricyclische harnstoff-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2354999A1 DE19732354999 DE2354999A DE2354999A1 DE 2354999 A1 DE2354999 A1 DE 2354999A1 DE 19732354999 DE19732354999 DE 19732354999 DE 2354999 A DE2354999 A DE 2354999A DE 2354999 A1 DE2354999 A1 DE 2354999A1
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Description

Patentanwälte Dipl. -I>g. R WExcKu^m^ ' 2354999
Dipjl.-Ihg. H. W^EicKMAitf N, Dipl.-jPbys. Dr. K-Fincke Dipl.-Ing. F. A.WeickmanNj Dipl-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN .
POSTFACH S60S20
MCJHLSTRASSE 22,,RUFNUMMER 533921/22
" '"- Case 3095 HtM
SCIENCE UNION ET CIE., SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE 14, rue du VaI d'Or, 92150
Tricycli.sche .Harnstoff-Derivate,
Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen; enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft tricyclische Harnstoff-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere die tricycliscHeh Harnstoff-Derivate der allgemeinen Formel I
r'
O=C R-
E. - N■ - GH0 CHOII CH0 N, 4 2 2 \R
409821^1t77
in der · »
.A eine zweiwertige Gruppe der folgenden Formeln —CHp-CHp-, -CH=CH- oder -S-, .
R und R^ unabhängig voneinander V/a ss er stoff— oder Halogen—Atome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, niedrigmolekulare Alkylthiogruppen, Trifluormethoxygruppen oder Trifluormethylgiruppen ,
Rp ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe, ·
Ro eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkinylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe, oder
R9 und R-j gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 3 bis 7 Kettengliedern, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und
R^, ein Wasserstoff atom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe .
bedeuten.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Salze dieser Verbindungen mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können auf Grund dieser Tatsache in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Die Erfindung betrifft somit auch die racemisehen Produkte und die aufgespaltenen optischen Isomeren.
Bei der Definition'der Substituenten R, R^, R2 und R3 stehen die Ausdrücke "niedrigmolekulare Alkylgruppe", "niedrigmolekulare Alkoxygruppe" und "niedrigmolekulare Alkylthiogruppe" in ganz allgemeiner Weise für eine geradkettige oder verzweigte
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Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann und zusätzlich durch Hydroxygruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder Dialkylaminogruppen substituiert sein kann. Vertreter derartiger Gruppen sind Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-^, tert.-Butyl-, sek.-Butyl-, Neopentyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Dimethyl atninopropyl-, 1-Hydroxybutyl- und ß-Äthoxyäthyl-Gruppen«.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" umfaßt einfach oder mehrfach ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Allyl-, Methallyl-, Isobutenyl-, DimethylalIyI-, But-2-enyl- oder TrialIyImethyl-Gruppen.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare .Alkinylgruppe" steht für ungesättigte, eine Dreifachbindung enthaltende Kohlenwasserstoffketten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthinyl-, Prop-1-^inyl-, Prop-2-inyl- oder l-Methylbut-2-inyl-Gruppen*
Mit dem Ausdruck "niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe" sind Phenylgruppen gemeint, die eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen und gegebenenfalls am Benzolring einfach oder mehrfach mit z.B. Halogenatomen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylthiogruppen oder Acylaminogruppen substituiert sein können.
Beispiele für diese Gruppen sind Benzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, Trifluormethylbenzyl-, a-Methylbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, ß-Methylphenyläthyl- oder 3,5~Dimethoxy-4-methylbenzyl-Gruppen.
Vertreter von stickstoffhäitigen Heterocyclen mit 3 bis 7 Kettengliedern sind beispielsweise Pyrrolidin, Aziridin, Piperidin und Hexamethylenimin, wobei die stickstoffhaltigen Verbindungen zusätzlich.ein anderes Heteroatom, wie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff—Atom, enthalten können. Ringe dieser Art sind z.B. Morpholine, Thiamorphölin-, Homomorpholin-, Imidazolin-, Oxazolidin- oder Thiazolidin-Gruppen.
409821/1177 >
Diese Heterocyclen können zusätzlich einen oder mehrere Alkylsubstituenten enthalten, wie es z.B. bei der 2,5-Dimethylpiperazingruppe der Fall ist.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II
HH - CH,, CHOH CH9 H
2 d
in der
A, R und R-1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R'p ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthält,
R'o eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe oder
R'p und R'o gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein Sauerstoff- oder1 Schwefelatom unterbrochen sein kann,
bedeuten. "
Als Additionssalze mit anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Säuren kann man z.B. die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoff säure, der Schwefelsäure, der Phosphorsäure, der Essigsäure, der Propionsäure, der Maleinsäure, der Fumarsäure, der Weinsäure, der Oxalsäure, der Brenztraubensäure, der Citronensäure, der Benzoesäure, der Methansulfonsäure, der Isäthionsäure, der Glucose—1-phosphorsäure, der Benzolsulfonsäure oder der Embonsäure nennen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,. das darin besteht, daß man ein funktionelles Carbaminsäure-
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:"■■■■ ; :· ■■"■■-■■ ~ s~
Perivat der folgenden allgemeinen Formel III
III
in der A, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein von Fluor verschiedenes Halogenätom, eine niedrig^- molekulare Alkoxygruppe oder den Rest eines symmetrischen gemischten Anhydrids oder eines Alkylearbonsäureanhydrids bedeutet, mit. einem 1,3-Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel IV
R. HH CH0 CHOH CH0 4 2. 2
IV
in der R-, R-. und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt, so daß man einen Harnstoff der allgemeinen Formel I erhält, den man gewünsehtenfalls durch Zugabe einer anorganisehen oder"organischen Saure in ein Salz überführen oder den man mit Hilfe einer optisch aktiven Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phasphonsäure durch Überführung in ein Salz in die optischen Isomeren aufspalten oder von dem man, wenn die Gruppe R2 die Benzylgrüppe darstellt, diese Gruppe durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydrolyse abspalten kann, so daß man einen Harnstoff der folgenden allgemeinen Formel V .
K - CH2 CHGH CH2 MH
erhält, in der A, R, R., R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
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-*- 235A999
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsfarm der Erfindung erfolgt die Kondensation, des funktioneilen Derivats der Carbaminsäure der allgemeinen Formel III mit dem Diaminopropanol der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
wie beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Xylol, eines cyclischen oder linearen Äthers, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Isopropyläther, oder eines chlorierten Lösungsmittels, wie Dichloräthan oder Methylenchlorid.
Entsprechend einer weiteren Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Kondensation in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wo-.bei überschüssiges Diaminopropanol der allgemeinen Formel III die Rolle des Lösungsmittels übernimmt.
Die Kondensation wird durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 35 und 1500C bewirkt.
Vorteilhafterweise bewerkstelligt man die Kondensation in Gegenwart eines basischen Säureakzeptors, wie beispielsweise
Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, ein Dialkylamid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, ein Trialkylamin, wie Triäthylamin oder Trimethylamin, oder ein guaternäres Aimnoniumhydroxyd, wie Triton B.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das darin besteht, daß man ein Carbaminsäurechlorid der allgemeinen Formel VI
E- VI
in der A, R und R.. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ammoniak umsetzt, so daß man ein tricyclisches Harnstoff-Derivat der allgemeinen Formel VII
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YII
com.
erhält, in der A, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man entweder mit einem 3-Amino-2-hydroxypropyl halogenid der allgemeinen Formel VIII
Hal CH2 ~ CHOH -
VIII
in. der Rp und R-, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein von Fluor verschiedenes Halogenatom darstellt,· umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der die Gruppe R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
mit Epichlorhydrin umsetzt, wodurch man ein Oxiran der allgemeinen Formel IX : " ,
IX
CH0 - CH - CH0
2 V2
erhält, in der A, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man-mit einem Min der allgemeinen Formel X
HN
in der Rp und Rg die oben angegebenen Bedeutungen, besitzen, kondensiert, so daß.man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der die Gruppe R4 ein Wasserstoffatom darstellt. . _
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«fr
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante cardiovasculäre Eigenschaften, insbesondere anti-arrhythmische Wirkungen, mit denen der Herzrhythmus reguliert werden kann, der beispielsweise durch Vergiftungserscheinungen, die durch Digitalispräparate hervorgeru-' fen worden sind, oder durch Myocardinfarkte aus dem Gleichgewicht gekommen sein kann.
Sie finden auf Grund dieser Tatsache Verwendung als Arzneimittel in der Human- oder Veterinär-Medizin, die sich vollständig von den bisher bekannten tricyclischen Verbindungen und insbesondere von den in der US-PS 2 948 718 beschriebenen Dibenzoazepin-5-yl—carboxamiden unterscheiden. Die zuletzt erwähnten Verbindungen wurden als anti-konvulsive oder anästhetische Arzneimittel verwendet. Man kann somit der Art der an die Carboxamidgruppe gebundenen Seitenkette das Auftreten neuer Eigenschaften zuschreiben.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als. Wirkstoffe mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch nicht—toxischen inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthalten·
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen in Form von Präparaten vor, die auf oralem, parenteralem, percutanem, sublingualem oder rektalem Wege verabreicht werden können.
Diesbezüglich können injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbst-injizierbaren Spritzen vorliegen, Tabletten oder umhüllte Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Granulate, aromatisierte oder nichtaromatisierte, gegebenenfalls Brausepulver enthaltende Pulver, trinkbare Lösungen, Tropfen oder Emulsionen genannt werden.
Diese Zubereitungen werden unter Anwendung in der pharmazeutischen Industrie üblicher Verfahren hergestellt.
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235Λ999
Die Dosierung erstreckt sich - in- Abhängigkeit von dem Verab— reichungsweg, der therapeutischen Indikation und dem Alter des Patienten zwischen 5 und 500 mg täglich.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il erhält man durch Einwirkung eines funktioneilen Carbonsäure-üerivats auf eine Verbindung der allgemeinen Formel . -
in der A, R und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen»
Bevorzugt verwendet man als funktionelle Derivate Phosgen oder einen Chlorameisensäurealkylester.
Es ist ferner möglich, durch Einwirkung eines Säurehalogenids auf ein Alkalimetallsalz der Carbaminsäure der allgemeinen Formel . ■
CGOH
in der A, R und R^, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, symmetrische oder gemischte Anhydride herzustellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel X
m χ
in der R„ und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, auf Epichlorhydrin und Öffnung des Öxiranringes durch Konden-
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sation mit Ammoniak oder einem Alkylamin nach dem von E.A.Steck und KoIl. ["J.ArtuChem.Soc", 70^ (1948) 4064] beschriebenen Verfahren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
5-[ 3'-(N-Benzyl-N-isopropylämino )-2 ' -hydroxypropylaminocarbonyl ]-10, ll-dihydrofSHjdibenzofbjfjazepin und dessen Hydrochlorid
Man löst 5,2 g 3-(N-Benzyl-N-isopropylaraino)-2-hydroxy-l-arninopropan in 30 ecm Benzol und gibt langsam zu der erhaltenen Lösung eine Losung von 6 g (10,ll~Dihydro[5H]dibenzo[b,f]-azepin-S-yD-carbonylchlorid (erhältlich nach dem Verfahren der US-PS 2 948 732) in 3O ecm Benzol» Man erhitzt während 5 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und extrahiert das Reaktionsmedium mit 100 ecm einer In-Chlorwasserstoffsäurelösung.
Die wäßrige Phase wird mit Benzol gewaschen und dann durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Man behandelt den erhaltenen Niederschlag aus 5-£3 '-(N-Benzyl—N—isopropylamino )-2 '-hydroxypropylaminocarbonyl]-10,11-dihydro[5H]dibenzo[b,f ]-azepin mit 100 ecm Äther, trennt die Ätherphase ab, behandelt sie mit einem Überschuß von gasförmigem Chlorwasserstoff und läßt den Hydrochlorid-Niederschlag stehen. Durch Filtration erhält man 7,6 g des Hydrochlorids des 5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamino )-2 f-hydroxypropylaminocarbonyl]-10,ll-dihydro[5H]-dibenzo[b,f]azepins, d.h. man erzielt eine Ausbeute von 6 8 %.:
Das Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die bei 180 bis 18l°C schmelzen.
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Beispiel 2
5- (3 '-N-Isopropylarnino-Z '-hydroxypropyleminocarbonyl )-10,11-dihydro[5H]dibenzo[b,fjazepin und dessen Hydrochlorid
Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch von 3-N-Isopropylamino-2-hydroxy-l-aminopropa:n und (10,11-Dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-carbonylchlorid ausgeht, erhält man das Hydroehlorid des 5-(3'-N-Isopropylamino-2*-hydroxypropylaminocar-bonyl )-10, 11—dihydro[ 5H]dibenzo[b, fjazepins mit einer Gesamtausbeute nach der Umkristallisation aus Acetonitril von 62 %. ' ' . -
Das Produkt liegt vor in Form von farblosen■'Kristallen mit einem F = 2O2°C. .
Beispiel 3_
5-(3 '—-N-tert,—Bu-tylam-ino-2 '-hydroxypropylaminocarbonyl )-10,11-dihydro[5H]dibenzo[b,fjazepin und dessen Hydroehlorid
Verfährt man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, so erhält man ausgehend von 3-tertt,-Butylamino-2-hydroxy-laminopropan und (10,11-Dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-carbonylchlorid das Hydroehlorid des 5-(3'-N-terto-Butylamino-2'—hydroxypropylaminocarbonyl)-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,f]-azepins mit einer Gesamtausbeute von 62 %.
Dieses Produkt liegt vor in Form farblosen Kristallen, die bei 249 bis 25O°C schmelzen.
Beispiel 4
5-[3'-(N-Isopropyl-N-benzylamino}-2'-hydroxypropylaminocarbonyl] [5H]dibenzo[b,fjazepin und dessen Hydroehlorid
Man arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben, geht j edoch von 3-(N-Benzyl-N-isopropylämino)-2-hydroxy-l—aminopropan und ([5H]Dibenzo[b,flazepin-S-yD-carbonylchlorid, das man gemäß dem in der US-PS 2 948 718 beschriebenen Verfahren erhalten hat, aus und erhält das Hydroehlorid des 5-[3'-(N-Isopropyl-N-
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benzylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl][5HJdibenzo[b,f]-azepins in Form -von farblosen Kristallen mit einem F = 190 bis 191°C mit einer Ausbeute von 71 %.
Beispiel 5
10-(3'-N-1ert.-Butylamino-2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-ph enothiazin und dessen Hydrochlorid
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, v.'obei man jedoch von (Phenothiazin-lO-yl)-carbonylchlorid, das man gemäß dem in -der US-PS 3 070 598 beschriebenen Verfahren erhalten hat, und 3-(N-tert.-Butylamino)-2-hydroxy-l-aminopropan ausgeht, und erhält in einer Ausbeute von 93' % 1O—(3'-N-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-phenothiazinhydrochlorid in Form von Kristallen mit einem F = 248 bis 25O°C.
Beispiel 6
5-[3'-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-lO,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,fJazepin
Man löst 2,64 g 3,7-Dichlor-lO,ll-dihydrodibenzo[b,fJazepin, dasman gemäß dem in der GB-PS 777 546 angegebenen Verfahren erhalten hat, in 45 ecm Methylenchlorid. Man setzt 2,17 g Chlorameisensäureäthylester und 5 ecm Triäthylamin zu, bringt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß und gießt die Reaktionsmischung, nachdem man sie auf Raumtemperatur abgekühlt hat, in eine Mischung aus Eis und Wasser. Die organische Phase wird abdekantiert, mehrfach mit 5%-iger Chlorwasserstoffsäure und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen, worauf man die Methylenchloridlösung mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert, über Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft.
Der in dieser Weise erhaltene (3,7-Dichlor-10,11-dihydrodibenzo-[b,f]azepin-5-yl)-carbaminsäureäthylester wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt. Man erhält in dieser Weise 1,74 g des reinen Produktes. Die Gesamtmenge des (3,7-Dichlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl)-carbaminsäureäthylesters wird in 20 ecm Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf man
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1,50 g l-Amino-3-iN-benzyr-N-tert.-butylamino)-2-propanor und 0,05 g Natriumhydrid in Form einer 50%-igen Suspension in Vaselineöl zusetzt. Man, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und gießt dann die Mischung unter Rühren in eisgekühltes Wasser.
Man erhält einen Niederschlag aus 5-[.3'— (N-Benzyl-N'-tert.-butylamino)-2■-hydroxypropylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-lO,11-dihydro[5HJ'dibenzo[b,f jazepin, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann erneut mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält in dieser Weise 2,98 g 5-[3 '-(N-Benzyl-N -tert.-butylamino)-2.'-hydroxypropylaminocarbonyl ]r-3, 7-dichlor-TO, ll-dihydro[5H]dibenzo[b, f ] azepin.
Wenn man als Ausgangsmaterialien 1,9-Dichlor-lO,11-dihydro- , dibenzo[b,flazepin und 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-l-amino-"2-propanol einsetzt, erhält man in gleicher Weise 5-[-3 '-(N-Benzyl-N - isopropylaminö )-2 ' -hydroxypropylaminocarbonyl]-.l, 9-dichlor-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[-b,f Jazepin. "
Beispiel 7
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 6 g (10,ll-Dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-carbonylchlorid und 3,51 g 3-Morpholino-l-amino-2—propanol,.und erhält 8,02 g 5-(3·-N-Morpholino-2'-hyäroxypropylaminocarbonyl)-10,ll[5H]dibenzo[b,fjazepin. '
In gleicher Weise gewinnt man, wenn man das in Beispiel 1 verwendete 3-(N-Benzyl—N-isopropylamino)-2-hydroxy-l-aminopropan durch 3-Piperidino-2-hydroxy-l-aminopropan ersetzt, 5-(3'-N-Piperidino-2'-hydrOxypropylaminocarbonyi)-10,ll-dihydro[5HJdibenzo[b,fJäzepin. - \
In gleicher Weise kann man, ausgehend von 3-Diallylamino*-2-hydroxy-1-aminopropan und (10, ll-Dihydro.[5H]dibenzo[h,f Jazepin-5-yl)-carbonylchlorid 5—(3l-Diallylaminö-2'-hydroxypropylamino-, carbonyl )-.lQ, ll-dihydro[5H]dibenzo[b,f jazepin synthetisieren.
' . '..- '40S82 Ί-/Ί 177 ' · . .
Bei spi el 8
Unter Anwendung der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise erhält man durch Umsetzen von 6 g (10,ll-Dihydro[5HJdibenzo- · [b,f]azepin-5-yl)-carbonylchlorid und 6,40 g 3-(N-Benzyl-N-rnethylamino)-l-arüino-2-propanol 8,85 g 5-[3 '-(N-Benzyl-N-methylarnino)-2 '-hydroxypropylaminocarbonylj-lO, ll-dihydro[5Hjdibenzo[b,f]-azepine
Man löst 8 g 5-[3 '■-(N-Benzyl-N-methylamino )-2 '-hydroxypropylaminocarbonyl]-10,11—dihydro[5Hjdibenzo[b,fJazepin in 45 ecm Äthanol, gibt 2,6 g 10 % Palladium enthaltende Aktivkohle und 0,5 ecm 36%-ige Chlorwasserstoffsäure zu. Nach dem Spülen mit Stickstoff leitet man während 6 Stunden bei Raumtemperatur bei einem Druck von 50 Atmosphären einen Wasserstoffstrom ein.
Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und mehrfach mit Äthanol gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird mit 5O ecm In—Chlorwasserstoff säure aufgenommen, worauf man die saure Lösung zweimal mit 10 ecm Äther extrahiert, aen man dekantiert. Die wäßrige Phase wird anschließend durch Zugabe einer 10%-igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei 5-[3 '-(N-. Methyl amino )-2'-hydroxypropylaminocarbonylJ-IO,ll-dihydro[5Hjdibenzo[b,fJ-azepin ausfällt. Man filtriert den Niederschlag ato, wäscht ihn mehrfach mit Wasser, saugt ihn ab und. trocknet ihn. Man reinigt ihn durch -Auflösen in 25 ecm Isopropyläther, worauf man die Lösung in der Hitze auf das halbe Volumen einengt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert 5-[3'-(N-Methylamino)-2·-hydroxyprcpylaminocarbonyl]-10,ll»dihydro[5Hjdibenzo[b,fJazepin aus.
Man erhält in dieser Weise 6,33 g 5-[ 3'-(N'-Methylamino)-2·- hydroxypropylaminocarbonyl]-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,fJazepin in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Alkanolen, Dioxan und Methyl enchlorid löslich sind.
4 0 9 8 2 1/117 7
Beispiel 9
5-[3'-(N-tert,-Buty1-N-benzylamino)-2'-hydroxypropyl-(Nf-me-. thylamino)-car3jonyl][5H]dibenzo[b,f jazepin
Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, geht jedoch von-3-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-2-hydroxy-l-methylaminopropan und ([5HJDibenzo[b,f]azepin-5-yl)-carbonylchlorid aus und erhält 5-[3'-(N-tert.-Butyl-N-benzylamino)-2 V-hydroxypropyl-iN· -methylamino)-carbonyl][5HJdibenzo[b,fJazepin mit einer Ausbeute von 38 %. . ■■■■■"
Beispiel 10
Pharmakoloqische Untersuchung der erfindunqsq.emäßen Verbindungen
Die Untersuchung der regulierenden Wirkung auf den Herzrhythmus wurde an Gruppen von Hunden untersucht, die durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Pentobarbital betäubt worden waren. Man registriert das Elektrokardiogramm in der Ableitung D_. Anschließend injiziert man auf intravenösem Wege Ouabain in einer Dosis von 0,O5 mg/kg„ Man injiziert dann alle 15 Minuten eine neue Dosis von 0,010 mg/kg, bis eine Ventrikeltachykardie auftritt, die während mindestens 15 Minuten stabil ist. Die mittlere Gesamtdosis, die. bis zum Auftreten dieser Tachykardie erforderlich ist, liegt im allgemeinen im Bereich von 0s070 mg/ kg. .
Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös in verschiedenen Dosierungen von 0,5 bis 2 mg/kg an Gruppen von Hunden verabreicht.
Man kann in dieser Weise die Dosis des untersuchten Produkts bestimmen, die eine vollständige Rückkehr zu dem normalen Sinusrhythmus bewirkt.
Dieses Dosis beträgt im allgemeinen»2 mg/kg. Bei gewissen Produkten beträgt sie nur 1 mg/kg. Die Dauer dieser Wirkung variiert in Abhängigkeit von den Produkten und den Dosierungen von 15 Minuten bis zu 1 Stunde und mehr.
4098 2 1 /1177
Untersuchung der akuten Toxizität der erfindunqsqemäßen Verbindungen
Die akute Toxizität wurde an Gruppen, von Mäusen vom Stamm
Charles River mit einem Gewicht zwischen 18 und 22 g bestimmt, Bei hohen Dosierungen führt die Verabreichung des zu untersuchenden Produktes in steigenden Dosierungen auf intravenösem
oder intraperitönealem Wege zu Konvulsionen und schließlich
zum Tod der Tiere.
Die graphisch bestimmte Letal—Dosis erstreckt sich bei intravenöser Verabreichung zwischen 20 und 50 mg/kg.
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Claims (10)

  1. Patentansprüche 1,) Tricyclische Harnstoff-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    R0 2
    - CH0 CHOII CBLIi 2 2
    0 2
    in der * ' . .
    A eine Äthylengruppe (-GH2-CH2-), eine Äthylidengruppe (-CH=CH-) oder ein Schwefelatom (-S-),
    R und R^, unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, niedrigmolekulare Aikylthiögruppen, Trifluormethoxy— gruppen oder TriflUOrmethylgruppen,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmölekulare
    Alkylgruppe, e.ine niedrigmölekulare Alkenylgruppe öder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe,
    R^ eine niedrigmölekulare Alkylgruppe,- eine niedrigrnolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmölekulare ■Alkinylgruppe oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe, oder
    Rp und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine stickstoffhaltigen Heterocycles mit 3 bis 7 Kettengliedern, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und
    R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe
    bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen.mit anorganischen oder organischen, therapeutisch vertraglichen Säuren sowie die Verbindungen in Form der Racemate oder der optisch aktiven Isomeren0
    40982 1/1177
  2. 2.) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    (II)
    0. = C
    R«
    KH - CH0 CHOH CH0 Ji^ 2
    2 2
    in der
    A, R und R1 die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen besitzen,
    R1P ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und
    R'o eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe oder
    R'p und R'o gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom unterbrochen sein kann,
    bedeuten j sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Sauren.
  3. 3. ) 5—[3' —(N-Benzyl-N-isopropylamino)—2'—hydroxypropylaminocarbonyl]-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin und dessen Hydrochlorid.
  4. 4.) 5-[3f-(N-Isopropylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonylj- ; 1O,ll-dihydro[5Hjdibenzo[b,fJazepin und dessen Hydrochlorid.
  5. 5.) 5-[3 l-(N-tert.-Butylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonylJ-10, ll-dihydro["J5H]dibenzo[b, f Jazepin und dessen Hydrochlorid.
  6. 6. ) 5-[3'-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl ][5H]dibenzo[b,£Jazepin und dessen Hydrochlorid.
    409821/1177
  7. 7.) 10-[3'-(N-tert.-Butylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-phenothiazin· und dessen Hydrochlorid.
  8. 8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen genäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel (III) .
    Y^X cm)
    in der
    A, R und Ri. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    X ein von Fluor verschiedenes Halogenatom, eine
    niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder den Rest eines symmetrischen .oder gemischten Anhydrids oder eines Alkylcarbonsäureanhydrids darstellt,
    mit einem 1,3-Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel (IV)
    R4 W CH2 CHOH CH2N .(IV)
    in der R~,' R0 und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt, so daß man ein tricyclisches Harnstoff—Derivat der allgemeinen Formel (I) erhält, das man gewünschtenfalls
    entweder durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder
    mit Hilfe einer optisch aktiven Carbobsäure, Sulfonsäure oder Phosphonsäure in die optischen Isomeren aufspalten.kann oder., ' · , . . ·
    wenn die Gruppe R- die Benzyl gruppe dar st SJ. lt., diese.Gruppe - 409821/1177
    durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydrolyse abspalten kann, so daß· man ein Harnstoff-Derivate der allgemeinen Formel (V)
    O=C
    R4 — N ~ GH2 CH0H CH2
    erhält, in der A, R, R., R^, und R^ die angegebenen Bedeu^· tungen besitzen.
  9. 9.) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen Ί bis als Wirkstoff und pharmazeutisch inerte übliche Bindemittel oder Trägerstoffe enthalten.
  10. 10.) Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale, parentera-Ie, percutane, sublinguale oder rektale Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
    409821/1177
DE19732354999 1972-11-03 1973-11-02 Dibenzo(b,f)azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2354999C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040085A1 (de) * 1979-11-05 1981-06-04 Veb Arzneimittelwerk Dresden, Ddr 8122 Radebeul Verfahren zur herstellung neuer 10.11-dihydro-5h-dibenz (b,f) azepine und ihrer salze

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DE3040085A1 (de) * 1979-11-05 1981-06-04 Veb Arzneimittelwerk Dresden, Ddr 8122 Radebeul Verfahren zur herstellung neuer 10.11-dihydro-5h-dibenz (b,f) azepine und ihrer salze

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FR2205319B1 (de) 1976-08-13
HU167847B (de) 1975-12-25
CA1037038A (fr) 1978-08-22
ES420225A1 (es) 1976-03-16
NL7315030A (de) 1974-05-07
NL161444C (nl) 1980-02-15
GB1399539A (en) 1975-07-02
FR2205319A1 (de) 1974-05-31
CH581626A5 (de) 1976-11-15
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BE806854A (fr) 1974-04-30
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NL161444B (nl) 1979-09-17

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