DE2354999C3 - Dibenzo(b,f)azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Dibenzo(b,f)azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2354999C3 DE19732354999 DE2354999A DE2354999C3 DE 2354999 C3 DE2354999 C3 DE 2354999C3 DE 19732354999 DE19732354999 DE 19732354999 DE 2354999 A DE2354999 A DE 2354999A DE 2354999 C3 DE2354999 C3 DE 2354999C3
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Science Union et Cie, Suresnes, Hauts-de Seine (Frankreich)
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Description

N-CH2-CHOH-CH2-N
in der A die Gruppe —CH2—CH2— oder die Gruppe -CH=CH- bedeutet, R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, R2 ein Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder eine Allylgruppe, R3 eine Methyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Allylgruppe oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen Morpholino- oder Piperidinoring bilden können und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sowie die Verbindungen in Form der Racemate oder der optisch aktiven Isomeren. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel (II)
(H)
O=C
in der A, R und R1 die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein von Fluor verschiedenes Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder den Rest eines symmetrischen oder gemischten Anhydrids oder eines Alkylcarbonsäureanhydrids darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem l,3-Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel (III)
R4-NH-CH2-CHOH-CH2-N
in der R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart ode." in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls mit Hilfe einer optisch aktiven Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphonsäure in die optischen Isomeren aufspaltet oder, wenn die Gruppe R2 die Benzylgruppe darstellt, gegebenenfalls diese Gruppe durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydro
lyse zu einer Verbindung der allgemeinen For nid (IV)
,A-
(IV)
O = C
R4-N-CH2-CHOH-CH2-NH-R,
umwandelt, in der A, R, R1, R3 und R4 die in An spruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Pharmazeutische Zubereitungen mit einer di< Herzfrequenz stabilisierenden Wirkung, dadurcl gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbin dung gemäß Anspruch 1 enthalten.
Die Erfindung betrifft Dibenzo(b,f)azepin-Derivau der allgemeinen Formel I
O=C
N-CH2-CHOH-CH2-N
R4 Ri
in der A die Gruppe — CH2 — CH2 — oder dk Gruppe — CH = CH — bedeutet, R und R1 unab hängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, R2 eim Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder eine Allylgruppe, R3 eine Methyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl oder Allylgruppe oder R2 und R3 gemeinsam mit deir Stickstoffatom auch einen Morpholino- oder Piperidinoring bilden können und R4 ein Wasserstoffaton· oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die Additions salze dieser Verbindungen mit anorganischen odei organischen Säuren sowie die Verbindungen in Forrr der Racemate oder der optisch aktiven Isomeren.
Geeignet«; Additionssaize der erfindungsgemäßer Verbindungen mit anorganischen oder organischer Säuren sind z. B. die Salze der Chlorwasserstoff-Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Pro picn-, Malein-, Fumar-, Wein-, Oxal-, Brenztrauben-Citronen-, Benzoe-, Methansulfon-, Isäthion-, GIu cose-1-phosphor-, Benzolsulfon- oder der Embon säure.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeiner Formel (II)
\
R
in der A, R und R1 die in Anspruch I aniregebenei
23
999
Bedeutungen besitzen und X ein von Fh.or verschiedenes Halogenatom, eii:e niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder den Rest eines symmetrischen oder Gemischten Anhydrids oder eines Alkylearbonsäureanhydrids darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem l,3-Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel (HD
R4-NH-CH2-CHOH-CH2-N
(Hl)
in der R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart oder in Ab- ,5 Wesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt und gegebenenfalls mit Hiife einer optisch aktiven Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphonsäure in die optischen Isomeren aufspaltet oder, wenn die Gruppe R2 die Benzylgruppe darstellt, gegebenenfalls diese Gruppe durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydrolyse zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) *"
R1-T-Il
(IV)
O=C
R4-N-CH2-CHOH-CH2-NH-R2
umwandelt, in der A, R, R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen interessante cardiovasculäre Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmetische Wirkungen, rr.it denen der Herzrhy»hmus reguliert werden kann, der beispielsweise durch Vergiftungserscheinungen, die durch Digitalispräparate hervorgerufen worden sind, oder durch Myocardinfarkte aus dem Gleichgewicht gekommen sein kann.
Sie finden auf Grund dieser Tatsache Verwendung als Arzneimittel in der Human- oder Veterinär-Medizin, die sich vollständig von den bisher bekannten Acyclischen Verbindungen und insbesondere von den in der US-PS 29 48 718 beschriebenen Dibenzoazepin-5-yl-carboxamiden unterscheiden. Die zuletz1 erwähnten Verbindungen wurden als antikonvulsive oder anästhetische Arzneimittel verwendet. Man kann somit der Art der an die Carboxamidgruppe gebundenen Seitenkette das Auftreten neuer Eigenschaften zuschreiben.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen mit einer die Herzfr :quenz stabilisierenden Wirkung, die als Wirkstofl mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen in Form von Präparaten vor, die auf oralem, parenteralem, percutanem, sublingualem oder rektalem Wege verabreicht werden können.
Diesbezüglich können injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbstinjizierbaren Spritzen vorliegen, Tabletten oder umhüllte Tabletten, Dragees, Gelkügelchen. Granulate, aromatisierte oder nichtaromatisiierte, gegebenenfalls Brausepulver enthaltende Pulver, trinkbare Lösungen, Tropfen oder Emulsionen genannt werden.
Diese Zubereitungen werden unter Anwendung in der pharmazeutischen Industrie üblicher Verfahren hergestellt.
Die Dosierung erstreckt sich in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, der therapeutischen Indikation und dem Alter des Patienten zwischen 5 und 500 mg täglich.
Die als Aiisgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IU erhält man durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel X
HN
(X)
in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, auf Epichlorhydrin und Öffnung des Oxiranringes durch Kondensation mit Ammoniak oder einem Alkylamin nach dem von E. A. S t e c k und KoIl. (»J. Am. Chem. Soc«, 70 [1948] 4064) beschriebenen Verfahren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel 1
5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamiino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-10,11 -dihydro[5 H]-dibenzo[b,f]azepin und dessen Hydrochlorid
Man löst 5,2g 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-2-hydroxy-l-aminopropan in 30 ecm Benzol und gibt langsam zu der erhaltenen Lösung eine Lösung von 6 g (10,11 - Dihydro["5 H]dibenzo[b,f] - azepin - 5 - yl)-carbonylchlorid (erhältlich nach dem Verfahren der US-PS 29 48 732) in 30 ecm Benzol. Man erhitzt während 5 Stunden unter Rühren zum Sieden am
Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und extrahiert das Reaktionsmedium mit 100 ecm einer 1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung.
Die wäßrige Phase wird mit Benzol gewaschen und
dann durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Man behandelt den erhaltenen Niederschlag aus 5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-2'-hyd;oxypropylaminocarbonyl] - 10,11 - dihydro[5 H]dibenzo-[b,f]-azepin mit 100 ecm Äther, trennt die Ätherphase
ab, behandelt sie mit einem Überschuß von gasförmigem Chlorwasserstoff und läßt den Hydrochlorid-Niederschlag stehen. Durch Filtration erhält man 7,6 g des Hydrochlorids des 5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamino) - 2' - hydroxypropylaminocarbonyl]-
10,11 - dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepins, d.h. man erzielt eine Ausbeute von 68%.
Das Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die bei 180 bis 1810C schmelzen.
B e i s ρ i e 1 2
5-(3'-N-lsopropylamino-2'-hydroxypropylamino-
carbonyl)-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin
und dessen Hydrochlorid
Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch von 3-N-lsopropylamino-2-hydroxy-l-aminopropan und (10,ll-Dihydro[5H]-dibenzo[b,f]azepin - 5 - yl) - carbonylchloräd ausgeht.
erhält man das Hydrochlorid des 5-(3'-N-Isopropyl- amino-T- hydroxypropylaminocarbonyl)- 10,11 - dihydro^ H]dibenzo[b,f]azepins mit einer Gesamtausbeute nach der Umkristallisation aus Acetonitril von 62%.
Das Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen mit einem F. = 202 C.
Beispiel 3
5-(3'-N-tert.-ButyIamino-2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,11 -dihydro[5 H]dibenzo[b,f]azepin
und dessen Hydrochlorid
Verfährt man in gleicher Weise wie in Beispiel I beschrieben, so erhält man, ausgehend von 3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-l-aminopropan und (10,11-Dihydro[5H]dibenzo[b,fjazepin-5-yl)-carbonylchlorid. das Hydrochlorid des 5-(3'-N-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylaminocarbonyl) - 10,11 - dihydro[5H]-dibenzo[b,f]-azepins mit einer Gesamtausbeute von 62%.
Dieses Produkt liegt vor in Form farblosen Kristallen, die bei 249 bis 2500C schmelzen.
B e i s ρ i e 1 4
5-[3'-(N-Isopropyl-N-benzylamino]-2'-hydroxy-
propylaminocarbonyl] [5 H]dibenzo[b,f]azepin
und dessen Hydrochlorid
Man arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben, geht jedoch von 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino) - 2 - hydroxy - 1 - aminopropan und ([5]Dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-carbonylchlorid, das man gemäß dem in der US-PS 29 48 718 beschriebenen Verfahren erhalten hat, aus und erhält das Hydrochlorid des 5-[3'-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl] [5 H]dibenzo[b,fjazepins in Form von farblosen Kristallen mit einem F. = 190 bis 19TC mit einer Ausbeute von 71 %.
40 Beispiel 5
5-[3'-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-2'-hydroxy-
propylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-10,11 -dihydro-
[5 H]dibenzo[b,f]azepin
Man löst 2,64 g 3,7-Dichlor-10,11-dihydrodibenzo-[b.fjazepin, das man gemäß dem in der GB-PS 7 77 546 angegebenen Verfahren erhalten hat, in 45 ecm Methylenchlorid. Man setzt 2,17 g Chlorameisensäureäthylester und 5 ecm Triäthylamin zu, bringt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß und gießt die Reaktionsmischung, nachdem man sie auf Raumtemperatur abgekühlt hat, in eine Mischung aus Eis und Wasser. Die organische Phase wird abdekantiert, mehrfach mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen, worauf man die Methylenchloridlösung mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert, über Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft.
Der in dieser Weise erhaltene (3,7-Dichlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepin - 5 - yl) - carbaminsäure äthylester wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt. Man erhält in dieser Weise 1,74 g des reinen Produktes. Die Gesamtmenge des (3,7-Dichlor-10,11 - dihydrodibenzo[b,f]azepin - 5 - yl) - carbaminsäureäthylesters wird in 20 ecm Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf man 1,50 g l-Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol und 0,05 g Natnumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Paraffinöl zusetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und gießt dann die Mischung unter Rühren in eisgekühltes Wasser.
Man erhält einen Niederschlag aus 5-[3'-(N-Benzyl - N' - tert. - butylarnino) - 2' - hydroxypropylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-10,11 -dihydro[5H]dibenzo-[b,f]azepin. der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann erneut mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält in dieser Weise 2,98 g 5-[3'-(N-Benzyl-N-tert.-butyIamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-10,l 1-dihydro[5 H]dibenzo[b,f]azepin.
Wenn man als Ausgangsmaterialien 1,9-Dichlor-10,11 - dihydrodibenz[b,f]azepin und 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-l-amino-2-propanol einsetzt, erhält man in gleicher Weise 5-[3'-{N-Benzyl-N-isopropylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-l,9-dichlor - 10,11 - dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin. F. = 147° C.
Beispiel 6
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 6 g (10,ll-Dihydro[5H]dibenzo[b,fJazepin-5-yl)-carbonylchIorid und 3,51g 3 Morpholino-l-amino-2-propanol, und erhält S,02 g 5 - (3' - N - Morpholino - 2'- hydroxypropylaminocarbonyl) - 10,11 -dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin. K^0, = 190—198°C.
In gleicher Weise gewinnt man, wenn man das in Beispiel 1 verwendete 3 - (N - Benzyl - N - isopropylamino)-2-hydroxy-i-aminopropan durch 3-Piperidino-2-hydroxy-l-aminopropan ersetzt, 5-(3'-N-Piperidino - 2' - hydroxypropylaminocarbonyl)-10,11 - dihydro[5H]dibenz[b,Qazepin. K^2 = 184—188°C.
In gleicher Weise kann man, ausgehend von 3-Diallylamino-2-hydroxy-1-aminopropan und (10,11-Dihydro[5H]dibenzo[b,Qazepin-5-yl)-carbonyIchlorid 5-(3'-Diallylamino-T-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[bJ]azepin synthetisieren. F. = 137—139°C.
45
Beispiel 7
Unter Anwendung der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise erhält man durch Umsetzen von 6 g (10,11 - Dihydro[5 H]dibenzo[b,f]azepin - 5 - yl) ■ carbonylchlorid und 6,40 g 3-(N-Benzyl-N-methylamino)-l-amino-2-propanol 8,85 g 5-[3'-(N-Benzyl· N-methylamino) -T- hydroxypropylaminocarbonyl] -10, II-dihydro[5H]-dibenzo[b,f]-azepin. F. = 171—173°C (Chlorhydrat).
Man löst 8 g 5-[3'-(N-Benzyl-N-methylamino)- T - hydroxypropylaminocarbonyl] - 10,11 - dihydro-[5 H]dibenzofb,f]azepin in 45 ecm Äthanol, gibt 2,6 g 10% Palladium enthaltende Aktivkohle und 0,5 ecm 36%ige Chlorwasserstoffsäure zu. Nach dem Spülen mit Stickstoff leitet man während 6 Stunden bei Raumtemperatur bei einem Druck von 50 Atmosphären einen Wasserstoffstrom ein.
Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und mehrfach mit Äthanol gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird mit 50 ecm 1 n-Chiorwasserstoffsäure aufgenommen, worauf man die saure Lösung zweimal
mit 10 ecm Äther extrahiert, den man dekantiert. Die wäßrige Phase wird anschließend durch Zugabe einer 10%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei 5 - [3' - (N - Methylamino) - 2' - hydroxypropylaminocarbonyl] - 10,11 - dihydro[5 H]dibenzo[b,f]-azepin ausfallt. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mehrfach mit Wasser, saugt ihn ab und trocknet ihn. Man reinigt ihn durch Auflösen in 25 ecm Isopropyläther, worauf man die Lösung in der Hitze auf das halbe Volumen einengt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert 5-[3'-(N-Methylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl] - 10,11 - dihydro[5H]-dibenzo[b,f]azepin aus. F. = 1280C, F. Chlorhydrat = 152—154° C.
Man erhält in dieser Weise 6,33 g 5-[3'-(N-Methylamino) - 2' - hydroxypropylaminocarbonyl] -10,11 - dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Alkanolen, Dioxan und Methylenchlorid löslich sind.
20
Beispiel 8
5-[3'-(N-terL-Butyl-N-beniylamino)-2'-hydroxypropyl-(N'-methylamino)-carbonyl]-
[5H]dibenzo[b,f]azepin
Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, geht jedoch von 3-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-2-hydroxy - 1 - methylaminopropan und ([5H]Dibenzo-[b,f]azepin - 5 - yl) - carbonylchlorid aus und erhält 5 - [3' - (N - tert. - Butyl - N - benzylamino) - 2' - hydroxypropyl - (N' - methylamino) - carbonyl] [5 H]dibenzo-[b,f]azepin mit einer Ausbeute von 38%. F. = 218 bis 2190C (Chlorhydrat).
35
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden, vergleichend mit der vorbekannten Substanz 3,4-Dichlor-a-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol, mit Hilfe des von L u c c h e s i und H a r m a η (J. Pharm. Exp. Therap. 1961, 132, S. 376 bis 380) beschriebenen Ouabain-Tachykardie-Tests untersucht. Hierbei wird die herzregulierende Wirkung der untersuchten Verbindung an Gruppen von Hunden ermittelt, die durch eine intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Pentobarbital (5-Äthyl-5(l-methylbutyl)-barbitursäure-na-Iriumsalz) betäubt worden sind. Es wird das Elektrokardiogramm in der Ableitung D2 aufgezeichnet. Dann injiziert man auf intravenösem Wege eine Dosis von 0,05 mg Ouabain pro Kilogramm. Anschließend injiziert man alle 15 Minuten eine neue Ouabain-Dosis von 0,01 mg/kg, bis eine Ventrikeltachykardic auftritt, die während mindestens 15 Minuten stabil bleibt. Die mittlere Gesamtdosis, die zum Auftreten dieser Tachykardie erforderlich ist, beträgt im allgemeinen etwa 0,070 mg/kg.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in unterschiedlichen Dosierungen, die sich von 0,5 mg/kg bis 4 mg/kg erstrecken, auf intravenösem Wege an die Hunde verabreicht. Hierdurch kann die Dosis der untersuchten Verbindung bestimmt werden, die eine definitive Rückkehr zu einem normalen Sinusrhythmus Tührt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgen Tabelle zusammengestellt:
Untersuchte Verbindungen
Minimale wirksame Dosis
Dauer der
regulierenden
Wirkung
5-[(3'-N-Benzyl-N-iso- 2 mg/kg mehr als 2 Std.
propylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbo- nyl]-10,ll-dihydro[5H]-dibenzo(b,f)azepin
5-[(3'-N-lsopropyl- 1 mg/kg mehr als 1 Std.
amino-2'-hydroxy-propylaminocarbonyl)]- 10,ll-dihydro-[5H]-dibenzo(b,f)azepin
5-(3'-N-tert.Butyl- 2 mg/kg 30 Min.
amino-2'-hydroxypropylamino-carbonyl)-10,11 dihydro[5 H]dibenzo-
(b,f)azepin
5-[3'(N-Isopropyl- 4 mg/kg 1 Std.
N-benzylamino)-2'-hydroxypropylamino-carbo- nyl] [dibenzo(b,f)azepin 5-[(3'-N-Benzyl-N-tert.-butylamino) 2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-3,7-dichlor- 10,ll-dihydro[5H]dibenzo(b,f)azepin 5[(3'~N-Benzyl-N-iso- 0,5 mg/kg 1 Std.
propylamino)-2'-hydroxypropylaminocar- bonyl]- 1,9-dichlor-10,11 dihydro[5 H]dibenzo-(b,f)aizepin
5-(3'-N-Morpholino- 2 mg/kg ! Std.
2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,11 -dihydro-[5 H]dibenzo(b,f)azepin
5-(3'-N-Piperidino- 2 mg/kg 1 Std.
2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,l 1-dihydro-[5 H]dibenzo(b,f)azepin
1 mg/kg 1 Std.
5-(3'-Diallylamino- 1 mg/kg 1 Std.
2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,l 1-dihydro-[5 H]dibenzo(b,f)azepin 5-[(3'-N-Benzyl-N-me- 3 mg/kg 1 Std.
thy!amino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]- 10,ll-dihydroi;5H]dibenzo(b,f)azepin 5-(3''-N-Methylamino- 2 mg/kg 30 Min.
2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,l 1-dihydro-[5 H]dibcnzo(b,f)azcphi
5[T-(N-tert.Buiyl- 3 mg/kg 2 Std.
N-benzylamino)-2'-hydroxypropyl (N"mcthylarriiino)carbonyl[5 H]-dibcnzo(b,Oazepin 3,4-Dichlor-(£-(isopropyl- 5 mg/kg 1 Std.
aminomcthyl)-benzylalkohol
(Vergleich) 709 Θ37/298
Bestimmung der akuten Toxizität der
■ erfindungsgemäßen Produkte
Die akute Toxizität wird an Gruppen von Mäusen vom Stamm Charles River bestimmt, die zwischen 18 g und 22 g wiegen. Hierbei wird das zu untersuchende Produkt, in wachsenden Dosierungen auf intravenösem oder intraperitonealem Wege verabreicht und Führt zu Krämpfen und bei höheren Dosen schließlich zum Tod.
Die graphisch bestimmte durchschnittliche Letaldosis beträgt bei intravenöser Verabreichung 20 m£ bis 50 mg pro Kilogramm und liegt bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb 100 mg/kg.
Aus der obigen Tabelle läßt sich erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen die wesentlich unterhalb der toxischen Grenze liegen eine die Herzfrequenz stabilisierende Wirkung ent falten, die derjenigen der anerkannt gut wirksamei Vcrgleichsverbindung erheblich überlegen ist.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Dibenzo(b,f)azepin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
(D
R,
O = C
DE19732354999 1972-11-03 1973-11-02 Dibenzo(b,f)azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2354999C3 (de)

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GB5069772 1972-11-03
GB5069772A GB1399539A (en) 1972-11-03 1972-11-03 Tricyclic ureas processes for preparing them and pharma ceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2354999A1 DE2354999A1 (de) 1974-05-22
DE2354999B2 DE2354999B2 (de) 1977-01-13
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