DE2354999C3 - Dibenzo(b,f)azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Dibenzo(b,f)azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
N-CH2-CHOH-CH2-N
in der A die Gruppe —CH2—CH2— oder die
Gruppe -CH=CH- bedeutet, R und R1 unabhängig
voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, R2 ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-
oder eine Allylgruppe, R3 eine Methyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Allylgruppe oder R2 und R3 gemeinsam
mit dem Stickstoffatom auch einen Morpholino- oder Piperidinoring bilden können und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen
mit anorganischen oder organischen Säuren sowie die Verbindungen in Form der Racemate oder der optisch aktiven Isomeren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel (II)
(H)
O=C
in der A, R und R1 die in Anspruch I angegebenen
Bedeutungen besitzen und X ein von Fluor verschiedenes Halogenatom, eine niedrigmolekulare
Alkoxygruppe oder den Rest eines symmetrischen oder gemischten Anhydrids oder eines Alkylcarbonsäureanhydrids
darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem l,3-Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel (III)
R4-NH-CH2-CHOH-CH2-N
in der R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, in Gegenwart ode." in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt
und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls mit Hilfe einer optisch aktiven Carbonsäure,
Sulfonsäure oder Phosphonsäure in die optischen Isomeren aufspaltet oder, wenn die Gruppe R2 die
Benzylgruppe darstellt, gegebenenfalls diese Gruppe durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydro
lyse zu einer Verbindung der allgemeinen For nid (IV)
,A-
(IV)
O = C
R4-N-CH2-CHOH-CH2-NH-R,
umwandelt, in der A, R, R1, R3 und R4 die in An
spruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Pharmazeutische Zubereitungen mit einer di< Herzfrequenz stabilisierenden Wirkung, dadurcl
gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbin dung gemäß Anspruch 1 enthalten.
Die Erfindung betrifft Dibenzo(b,f)azepin-Derivau der allgemeinen Formel I
O=C
N-CH2-CHOH-CH2-N
R4 Ri
in der A die Gruppe — CH2 — CH2 — oder dk
Gruppe — CH = CH — bedeutet, R und R1 unab
hängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, R2 eim Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder eine
Allylgruppe, R3 eine Methyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl
oder Allylgruppe oder R2 und R3 gemeinsam mit deir
Stickstoffatom auch einen Morpholino- oder Piperidinoring bilden können und R4 ein Wasserstoffaton·
oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die Additions salze dieser Verbindungen mit anorganischen odei
organischen Säuren sowie die Verbindungen in Forrr der Racemate oder der optisch aktiven Isomeren.
Geeignet«; Additionssaize der erfindungsgemäßer Verbindungen mit anorganischen oder organischer
Säuren sind z. B. die Salze der Chlorwasserstoff-Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Pro
picn-, Malein-, Fumar-, Wein-, Oxal-, Brenztrauben-Citronen-,
Benzoe-, Methansulfon-, Isäthion-, GIu cose-1-phosphor-, Benzolsulfon- oder der Embon
säure.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeiner
Formel (II)
\
R
R
in der A, R und R1 die in Anspruch I aniregebenei
23
999
Bedeutungen besitzen und X ein von Fh.or verschiedenes
Halogenatom, eii:e niedrigmolekulare Alkoxygruppe
oder den Rest eines symmetrischen oder Gemischten Anhydrids oder eines Alkylearbonsäureanhydrids
darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem l,3-Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel
(HD
R4-NH-CH2-CHOH-CH2-N
(Hl)
in der R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, in Gegenwart oder in Ab- ,5
Wesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Zugabe
einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt und gegebenenfalls mit Hiife einer
optisch aktiven Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphonsäure in die optischen Isomeren aufspaltet oder,
wenn die Gruppe R2 die Benzylgruppe darstellt, gegebenenfalls
diese Gruppe durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydrolyse zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) *"
R1-T-Il
(IV)
O=C
R4-N-CH2-CHOH-CH2-NH-R2
umwandelt, in der A, R, R1, R3 und R4 die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen interessante cardiovasculäre
Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmetische Wirkungen, rr.it denen der Herzrhy»hmus reguliert
werden kann, der beispielsweise durch Vergiftungserscheinungen, die durch Digitalispräparate hervorgerufen
worden sind, oder durch Myocardinfarkte aus dem Gleichgewicht gekommen sein kann.
Sie finden auf Grund dieser Tatsache Verwendung als Arzneimittel in der Human- oder Veterinär-Medizin,
die sich vollständig von den bisher bekannten Acyclischen Verbindungen und insbesondere von den
in der US-PS 29 48 718 beschriebenen Dibenzoazepin-5-yl-carboxamiden
unterscheiden. Die zuletz1 erwähnten Verbindungen wurden als antikonvulsive
oder anästhetische Arzneimittel verwendet. Man kann somit der Art der an die Carboxamidgruppe gebundenen
Seitenkette das Auftreten neuer Eigenschaften zuschreiben.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen mit einer die Herzfr :quenz stabilisierenden
Wirkung, die als Wirkstofl mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen in Form von Präparaten vor, die auf oralem, parenteralem,
percutanem, sublingualem oder rektalem Wege verabreicht werden können.
Diesbezüglich können injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen
oder selbstinjizierbaren Spritzen vorliegen, Tabletten oder umhüllte Tabletten, Dragees, Gelkügelchen.
Granulate, aromatisierte oder nichtaromatisiierte, gegebenenfalls Brausepulver enthaltende Pulver,
trinkbare Lösungen, Tropfen oder Emulsionen genannt werden.
Diese Zubereitungen werden unter Anwendung in der pharmazeutischen Industrie üblicher Verfahren
hergestellt.
Die Dosierung erstreckt sich in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, der therapeutischen Indikation
und dem Alter des Patienten zwischen 5 und 500 mg täglich.
Die als Aiisgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IU erhält man durch
Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel X
HN
(X)
in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, auf Epichlorhydrin und Öffnung des Oxiranringes durch Kondensation mit Ammoniak oder
einem Alkylamin nach dem von E. A. S t e c k und KoIl. (»J. Am. Chem. Soc«, 70 [1948] 4064) beschriebenen
Verfahren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamiino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-10,11
-dihydro[5 H]-dibenzo[b,f]azepin und dessen Hydrochlorid
Man löst 5,2g 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-2-hydroxy-l-aminopropan
in 30 ecm Benzol und gibt langsam zu der erhaltenen Lösung eine Lösung von
6 g (10,11 - Dihydro["5 H]dibenzo[b,f] - azepin - 5 - yl)-carbonylchlorid
(erhältlich nach dem Verfahren der US-PS 29 48 732) in 30 ecm Benzol. Man erhitzt
während 5 Stunden unter Rühren zum Sieden am
Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und extrahiert das Reaktionsmedium mit 100 ecm einer
1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung.
Die wäßrige Phase wird mit Benzol gewaschen und
dann durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Man behandelt den erhaltenen Niederschlag
aus 5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-2'-hyd;oxypropylaminocarbonyl]
- 10,11 - dihydro[5 H]dibenzo-[b,f]-azepin mit 100 ecm Äther, trennt die Ätherphase
ab, behandelt sie mit einem Überschuß von gasförmigem Chlorwasserstoff und läßt den Hydrochlorid-Niederschlag
stehen. Durch Filtration erhält man 7,6 g des Hydrochlorids des 5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamino)
- 2' - hydroxypropylaminocarbonyl]-
10,11 - dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepins, d.h. man
erzielt eine Ausbeute von 68%.
Das Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die bei 180 bis 1810C schmelzen.
B e i s ρ i e 1 2
5-(3'-N-lsopropylamino-2'-hydroxypropylamino-
carbonyl)-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin
und dessen Hydrochlorid
Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch von 3-N-lsopropylamino-2-hydroxy-l-aminopropan
und (10,ll-Dihydro[5H]-dibenzo[b,f]azepin
- 5 - yl) - carbonylchloräd ausgeht.
erhält man das Hydrochlorid des 5-(3'-N-Isopropyl- amino-T- hydroxypropylaminocarbonyl)- 10,11 - dihydro^
H]dibenzo[b,f]azepins mit einer Gesamtausbeute nach der Umkristallisation aus Acetonitril von
62%.
Das Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen mit einem F. = 202 C.
5-(3'-N-tert.-ButyIamino-2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,11
-dihydro[5 H]dibenzo[b,f]azepin
und dessen Hydrochlorid
und dessen Hydrochlorid
Verfährt man in gleicher Weise wie in Beispiel I beschrieben, so erhält man, ausgehend von 3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-l-aminopropan
und (10,11-Dihydro[5H]dibenzo[b,fjazepin-5-yl)-carbonylchlorid.
das Hydrochlorid des 5-(3'-N-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylaminocarbonyl)
- 10,11 - dihydro[5H]-dibenzo[b,f]-azepins
mit einer Gesamtausbeute von 62%.
Dieses Produkt liegt vor in Form farblosen Kristallen, die bei 249 bis 2500C schmelzen.
B e i s ρ i e 1 4
5-[3'-(N-Isopropyl-N-benzylamino]-2'-hydroxy-
propylaminocarbonyl] [5 H]dibenzo[b,f]azepin
und dessen Hydrochlorid
Man arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben,
geht jedoch von 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino) - 2 - hydroxy - 1 - aminopropan und ([5]Dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-carbonylchlorid,
das man gemäß dem in der US-PS 29 48 718 beschriebenen Verfahren
erhalten hat, aus und erhält das Hydrochlorid des 5-[3'-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]
[5 H]dibenzo[b,fjazepins in Form von farblosen Kristallen mit einem F. = 190
bis 19TC mit einer Ausbeute von 71 %.
40 Beispiel 5
5-[3'-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-2'-hydroxy-
propylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-10,11 -dihydro-
[5 H]dibenzo[b,f]azepin
Man löst 2,64 g 3,7-Dichlor-10,11-dihydrodibenzo-[b.fjazepin,
das man gemäß dem in der GB-PS 7 77 546 angegebenen Verfahren erhalten hat, in
45 ecm Methylenchlorid. Man setzt 2,17 g Chlorameisensäureäthylester
und 5 ecm Triäthylamin zu, bringt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden
des Lösungsmittels am Rückfluß und gießt die Reaktionsmischung, nachdem man sie auf Raumtemperatur
abgekühlt hat, in eine Mischung aus Eis und Wasser. Die organische Phase wird abdekantiert, mehrfach
mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen,
worauf man die Methylenchloridlösung mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert, über Natriumsulfat trocknet
und zur Trockne eindampft.
Der in dieser Weise erhaltene (3,7-Dichlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepin
- 5 - yl) - carbaminsäure äthylester wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther
gereinigt. Man erhält in dieser Weise 1,74 g des reinen Produktes. Die Gesamtmenge des (3,7-Dichlor-10,11
- dihydrodibenzo[b,f]azepin - 5 - yl) - carbaminsäureäthylesters wird in 20 ecm Dimethylsulfoxyd gelöst,
worauf man 1,50 g l-Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol und 0,05 g Natnumhydrid
in Form einer 50%igen Suspension in Paraffinöl zusetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur
und gießt dann die Mischung unter Rühren in eisgekühltes Wasser.
Man erhält einen Niederschlag aus 5-[3'-(N-Benzyl - N' - tert. - butylarnino) - 2' - hydroxypropylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-10,11
-dihydro[5H]dibenzo-[b,f]azepin. der abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und dann erneut mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält in dieser
Weise 2,98 g 5-[3'-(N-Benzyl-N-tert.-butyIamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-10,l
1-dihydro[5 H]dibenzo[b,f]azepin.
Wenn man als Ausgangsmaterialien 1,9-Dichlor-10,11
- dihydrodibenz[b,f]azepin und 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-l-amino-2-propanol einsetzt, erhält
man in gleicher Weise 5-[3'-{N-Benzyl-N-isopropylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-l,9-dichlor
- 10,11 - dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin. F. = 147° C.
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 6 g (10,ll-Dihydro[5H]dibenzo[b,fJazepin-5-yl)-carbonylchIorid
und 3,51g 3 Morpholino-l-amino-2-propanol, und erhält S,02 g
5 - (3' - N - Morpholino - 2'- hydroxypropylaminocarbonyl) - 10,11 -dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin. K^0,
= 190—198°C.
In gleicher Weise gewinnt man, wenn man das in Beispiel 1 verwendete 3 - (N - Benzyl - N - isopropylamino)-2-hydroxy-i-aminopropan
durch 3-Piperidino-2-hydroxy-l-aminopropan ersetzt, 5-(3'-N-Piperidino
- 2' - hydroxypropylaminocarbonyl)-10,11 - dihydro[5H]dibenz[b,Qazepin.
K^2 = 184—188°C.
In gleicher Weise kann man, ausgehend von 3-Diallylamino-2-hydroxy-1-aminopropan
und (10,11-Dihydro[5H]dibenzo[b,Qazepin-5-yl)-carbonyIchlorid
5-(3'-Diallylamino-T-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[bJ]azepin
synthetisieren. F. = 137—139°C.
45
Unter Anwendung der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise erhält man durch Umsetzen von 6 g
(10,11 - Dihydro[5 H]dibenzo[b,f]azepin - 5 - yl) ■ carbonylchlorid
und 6,40 g 3-(N-Benzyl-N-methylamino)-l-amino-2-propanol
8,85 g 5-[3'-(N-Benzyl· N-methylamino) -T- hydroxypropylaminocarbonyl] -10, II-dihydro[5H]-dibenzo[b,f]-azepin.
F. = 171—173°C (Chlorhydrat).
Man löst 8 g 5-[3'-(N-Benzyl-N-methylamino)- T - hydroxypropylaminocarbonyl] - 10,11 - dihydro-[5
H]dibenzofb,f]azepin in 45 ecm Äthanol, gibt
2,6 g 10% Palladium enthaltende Aktivkohle und 0,5 ecm 36%ige Chlorwasserstoffsäure zu. Nach dem
Spülen mit Stickstoff leitet man während 6 Stunden bei Raumtemperatur bei einem Druck von 50 Atmosphären
einen Wasserstoffstrom ein.
Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und mehrfach mit Äthanol gewaschen. Die Filtrate werden
vereinigt, durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der trockene
Rückstand wird mit 50 ecm 1 n-Chiorwasserstoffsäure
aufgenommen, worauf man die saure Lösung zweimal
mit 10 ecm Äther extrahiert, den man dekantiert. Die
wäßrige Phase wird anschließend durch Zugabe einer 10%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht,
wobei 5 - [3' - (N - Methylamino) - 2' - hydroxypropylaminocarbonyl] - 10,11 - dihydro[5 H]dibenzo[b,f]-azepin
ausfallt. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mehrfach mit Wasser, saugt ihn ab und
trocknet ihn. Man reinigt ihn durch Auflösen in 25 ecm Isopropyläther, worauf man die Lösung in der Hitze
auf das halbe Volumen einengt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert 5-[3'-(N-Methylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]
- 10,11 - dihydro[5H]-dibenzo[b,f]azepin
aus. F. = 1280C, F. Chlorhydrat = 152—154° C.
Man erhält in dieser Weise 6,33 g 5-[3'-(N-Methylamino) - 2' - hydroxypropylaminocarbonyl] -10,11 - dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin
in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Alkanolen, Dioxan und Methylenchlorid löslich sind.
20
5-[3'-(N-terL-Butyl-N-beniylamino)-2'-hydroxypropyl-(N'-methylamino)-carbonyl]-
[5H]dibenzo[b,f]azepin
Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, geht jedoch von 3-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-2-hydroxy
- 1 - methylaminopropan und ([5H]Dibenzo-[b,f]azepin
- 5 - yl) - carbonylchlorid aus und erhält 5 - [3' - (N - tert. - Butyl - N - benzylamino) - 2' - hydroxypropyl
- (N' - methylamino) - carbonyl] [5 H]dibenzo-[b,f]azepin mit einer Ausbeute von 38%. F. = 218 bis
2190C (Chlorhydrat).
35
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden, vergleichend
mit der vorbekannten Substanz 3,4-Dichlor-a-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol,
mit Hilfe des von L u c c h e s i und H a r m a η (J. Pharm. Exp. Therap.
1961, 132, S. 376 bis 380) beschriebenen Ouabain-Tachykardie-Tests
untersucht. Hierbei wird die herzregulierende Wirkung der untersuchten Verbindung
an Gruppen von Hunden ermittelt, die durch eine intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Pentobarbital
(5-Äthyl-5(l-methylbutyl)-barbitursäure-na-Iriumsalz) betäubt worden sind. Es wird das Elektrokardiogramm
in der Ableitung D2 aufgezeichnet. Dann injiziert man auf intravenösem Wege eine Dosis von
0,05 mg Ouabain pro Kilogramm. Anschließend injiziert man alle 15 Minuten eine neue Ouabain-Dosis
von 0,01 mg/kg, bis eine Ventrikeltachykardic auftritt, die während mindestens 15 Minuten stabil bleibt.
Die mittlere Gesamtdosis, die zum Auftreten dieser Tachykardie erforderlich ist, beträgt im allgemeinen
etwa 0,070 mg/kg.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in unterschiedlichen Dosierungen, die sich von 0,5 mg/kg
bis 4 mg/kg erstrecken, auf intravenösem Wege an die Hunde verabreicht. Hierdurch kann die Dosis der
untersuchten Verbindung bestimmt werden, die eine definitive Rückkehr zu einem normalen Sinusrhythmus
Tührt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgen Tabelle zusammengestellt:
Minimale wirksame Dosis
Dauer der
regulierenden
Wirkung
5-[(3'-N-Benzyl-N-iso- 2 mg/kg mehr als 2 Std.
propylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbo- nyl]-10,ll-dihydro[5H]-dibenzo(b,f)azepin
5-[(3'-N-lsopropyl- 1 mg/kg mehr als 1 Std.
amino-2'-hydroxy-propylaminocarbonyl)]- 10,ll-dihydro-[5H]-dibenzo(b,f)azepin
5-(3'-N-tert.Butyl- 2 mg/kg 30 Min.
amino-2'-hydroxypropylamino-carbonyl)-10,11
dihydro[5 H]dibenzo-
(b,f)azepin
5-[3'(N-Isopropyl- 4 mg/kg 1 Std.
N-benzylamino)-2'-hydroxypropylamino-carbo- nyl] [dibenzo(b,f)azepin
5-[(3'-N-Benzyl-N-tert.-butylamino) 2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-
10,ll-dihydro[5H]dibenzo(b,f)azepin 5[(3'~N-Benzyl-N-iso- 0,5 mg/kg 1 Std.
propylamino)-2'-hydroxypropylaminocar- bonyl]- 1,9-dichlor-10,11 dihydro[5
H]dibenzo-(b,f)aizepin
5-(3'-N-Morpholino- 2 mg/kg ! Std.
2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,11
-dihydro-[5 H]dibenzo(b,f)azepin
5-(3'-N-Piperidino- 2 mg/kg 1 Std.
2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,l 1-dihydro-[5
H]dibenzo(b,f)azepin
1 mg/kg 1 Std.
5-(3'-Diallylamino- 1 mg/kg 1 Std.
2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,l 1-dihydro-[5 H]dibenzo(b,f)azepin
5-[(3'-N-Benzyl-N-me- 3 mg/kg 1 Std.
thy!amino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]- 10,ll-dihydroi;5H]dibenzo(b,f)azepin
5-(3''-N-Methylamino- 2 mg/kg 30 Min.
2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,l 1-dihydro-[5
H]dibcnzo(b,f)azcphi
5[T-(N-tert.Buiyl- 3 mg/kg 2 Std.
N-benzylamino)-2'-hydroxypropyl (N"mcthylarriiino)carbonyl[5
H]-dibcnzo(b,Oazepin 3,4-Dichlor-(£-(isopropyl- 5 mg/kg 1 Std.
aminomcthyl)-benzylalkohol
(Vergleich) 709 Θ37/298
Bestimmung der akuten Toxizität der
■ erfindungsgemäßen Produkte
■ erfindungsgemäßen Produkte
Die akute Toxizität wird an Gruppen von Mäusen vom Stamm Charles River bestimmt, die zwischen
18 g und 22 g wiegen. Hierbei wird das zu untersuchende
Produkt, in wachsenden Dosierungen auf intravenösem oder intraperitonealem Wege verabreicht
und Führt zu Krämpfen und bei höheren Dosen schließlich zum Tod.
Die graphisch bestimmte durchschnittliche Letaldosis beträgt bei intravenöser Verabreichung 20 m£
bis 50 mg pro Kilogramm und liegt bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb 100 mg/kg.
Aus der obigen Tabelle läßt sich erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen
die wesentlich unterhalb der toxischen Grenze liegen eine die Herzfrequenz stabilisierende Wirkung ent
falten, die derjenigen der anerkannt gut wirksamei Vcrgleichsverbindung erheblich überlegen ist.
Claims (1)
1. Dibenzo(b,f)azepin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
(D
R,
R,
O = C
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5069772 | 1972-11-03 | ||
| GB5069772A GB1399539A (en) | 1972-11-03 | 1972-11-03 | Tricyclic ureas processes for preparing them and pharma ceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2354999A1 DE2354999A1 (de) | 1974-05-22 |
| DE2354999B2 DE2354999B2 (de) | 1977-01-13 |
| DE2354999C3 true DE2354999C3 (de) | 1977-09-15 |
Family
ID=
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