DE2354999B2 - Dibenzo(b,f)azepin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Dibenzo(b,f)azepin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2354999B2 DE19732354999 DE2354999A DE2354999B2 DE 2354999 B2 DE2354999 B2 DE 2354999B2 DE 19732354999 DE19732354999 DE 19732354999 DE 2354999 A DE2354999 A DE 2354999A DE 2354999 B2 DE2354999 B2 DE 2354999B2
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Description

O=C
N-CH2-CHOH-CH2-N
"5
in der A die Gruppe —CH2—CH2— oder die Gruppe —CH=CH— bedeutet, R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, R2 ein Wasserstoffatom, eiac Benzyl- oder eine Allylgruppe, R3 eine Methyl-, Isopropyl-, tert-Biuyl- oder Allylgruppe oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen Morpholino- oder Piperidinoring bilden können und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sowie die Verbindungen in Form der Racemate oder der optisch aktiven Isomeren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel (IIj
(W)
O=C
R4-N-CH2-CHOH-CH2-NH-R3
umwandelt, in der A, R, R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Pharmazeutische Zubereitungen mit einer die Herzfrequenz stabilisierenden Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch I enthalten.
(II)
in der A, R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Eedeutungen besitzen und X ein von Fluoi verschiedenes Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder den Rest eines symmetrischen oder gemischten Anhydrids oder eines Alkylcarbonsäureanhydrids darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem l,3-Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel (III)
R4-NH-CH2-CHOH-CH2
(III)
in der R2, R3 und R4 die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls mil Hilfe einer optisch aktiven Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphonsäurc in die optischen Isomeren aufspaltet oder, wenn die Gruppe R2 die Benzylgruppe darstellt, gegebenenfalls diese Gruppe durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydro-Die Erfindung betrifft Dibenzo(b,f)azepin-Derivate der allgemeinen Formel I
N-CH2-CHOH-CH2-N
in der h. die Gruppe — CH2 — CH2 — oder die Gruppe — CH = CH — bedeutet, R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, R2 ein Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder eine Allylgruppe, R3 eine Methyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-
oder Allylgruppe oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen Morpholino- oder Piperidinoring bilden können und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sowie die Verbindungen in Form der Racemate oder der optisch aktiven Isomeren.
Geeignete Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sind z. B. die Salze der Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Malein-, Fumar-, Wein-, Oxal-, Brenztrauben-, Citronen-, Benzoe-, Methansulfon-, Isäthion-, Glucose-1-phosphor-, Benzolsulfon- oder der Embonsäure.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man e;n funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der ailgemeinen Formel (M)
fiO
''5
O-C
(H)
in der Λ, R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen und X ein von Fluor verschiedenes Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder den Rest eines symmetrischen oder gemischten Anhydrids oder eines Alkylcarbonsäureanhydrids darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem l,3-Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel (IH)
R4-NH-CH2-CHOH-CH2-N (Ul)
in der K2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt and gegebenenfalls mit Hilfe einer optisch aktiven Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphonsäure in die optischen Isomeren aufspaltet oder, wenn die Gruppe R2 die Benzylgruppe darstellt, gegebenenfalls diese Gruppe durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydrolyse zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
sierte, gegebenenfalls Brausepulver enthaltende Pulver, trinkbare Lösungen, Tropfen oder Emulsionen genannt werden.
Diese Zubereitungen werden unter Anwendung in der pharmazeutischen Industrie üblicher Verfahren hergestellt.
Die Dosierung erstreckt sich in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, der therapeutischen Indikation und dem Alter des Patienten zwischen 5 und 500 mg täglich.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man durch Einwirkung sines Amins der allgemeinen Formel X
HN
(IV) O = C
R4-N-CH2-CHOH-CH2-NH-R2
umwandelt, in der A, R, R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die erfinuungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante cardiovascu läre Eigenschaften, insbesondere antiairhythmetiiche Wirkungen, mit denen der Hcrz~hythmüs reguliert werden kann, der beispielsweise durch Vergiftungserscheinungen, die durch Digitalispräparate hervorgerufen worden sind, oder durch Myocardinfarkte aus dem Gleichgewicht gekommen sein kann.
Sie finden auf Grund dieser Tatsache Verwendung als Arzneimittel in der Human- oder Veterinär-Medizin, die sich vollständig von den bisher bekannten tricyclischen Verbindungen und insbesondere von den in der US-PS 29 48 718 beschriebenen Dibenzoazepin-5-yl-carboxamiden unterscheiden. Die zuletzt erwähnten Verbindungen wurden als antikonvulsive oder anästhetische Arzneimittel verwendet. Man kann somit der Art der an die Carboxamidgruppe gebundenen Seitenkette das Auftreten neuer Eigenschaften zuschreiben.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen mit einer die Herzfrequenz stabilisierenden Wirkung, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen in Form von Präparaten vor, die auf oralem, parenteralem, percutanem, sublingualem oder rektalem Wege verabreicht werden können.
Diesbezüglich können injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbstinjizierbarcn Spritzen vorliegen, Tabletten oder umhüllte Tabletten, Dragees, Gelkügelh Granulate, aromalisicrte oder nichtaromaliin der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, auf Epichlorhydrin und öffnung des Oxiranringes durch Kondensation mit Ammoniak oder einem Alkylamin nach dem von E. A. S t e c k und KoIl. (»J. Am. Chem. Soc«, 70 [1948] 4064) beschriebenen Verfahren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel 1
5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-10,Il-dihydro[5H]-dibenzo[b,f]azepin und dessen Hydrochlorid
Man löst 5,2 g 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-2-hydroxy-l-aminopropan in 30 ecm Benzol und gibt langsam zu der erhaltenen Lösung eine Lösung von 6 g (10,11 - Dihydro[5 H]dibenzo[b,fj - azepin - 5 - yl)-carbonylchlorid (erhältlich nach dem Verfahren der US-PS 29 48 732) in 30 ecm Benzol. Man erhitzt während ^ Stunden unter Rühren zum Sieden am
Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und extrahiert das Reaktionsmedium mit 100 ecm einer 1 η-Chlorwasserstoffsäurelösung.
Die wäßrige Phase wird mit Benzol gewaschen und dann durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Man behandelt den erhaltenen Niederschlag aus 5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl] -10,11 -dihydro[5H]dibenzo-[b,fj-azepin mit 100 ecm Äther, trennt die Ätherphase ab, behandelt sie mit einem Überschuß von gasförmigem Chlorwasserstoff und läßt den Hydrochlorid-Niederschlag stehen. Durch Filtration erhält man 7,6 g des Hydrochlorids des 5-[3'-(N-Benzyl-N-isopropylamino) - T - hydroxypropylaminocarbonyl]-10,11 - dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepins, d.h. man erzielt eine Ausbeute von 68%.
Das Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die bei 180 bis 181 "C schmelzen.
B e i s ρ i e 1 2
5-(3'-N-lsopropylamino-2'-hydroxypropylamino-
carbonyl)-10,11 -dihydro[5 H]dibenzo[b,f]azepin
und dessen Hydrochlorid
Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch von 3-N-Isopropylamino-2-hydroxy-l-aminopropan und (10,ll-Dihydro[5H]-dibenzo[b,f]azepin - 5 - yl) - carbonylchlorid ausgeht,
erhält man das Hydrochiorid des 5-(3'-N-Isopropylamino - T- hydroxypröpylaminocarbonyl) - 10,11 - dihydro^ H]dibenzor/b,f]azepins mit einer Gesamtausbeute nach der Umkristallisation aus Acetonitril von 62%. ■■-■■··■■
Das Produkt liegt vor in Form ron farblosen Kristallen mit einem F. = 202° C.
Beis pi el 3
carbonyl)-JO,l l-dihydro[5HT|dibenzo[b,f]azepin
und dessen Hydrochlorid
Verfahrt man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, so erhält man, ausgehend von 3-tert.- is Butylamino-2-hydroxy-l-aminopropan und (10,11-Dihydro^ H]dibenzo[b,f]azepin - 5 -yl)- carbonylchlorid, das Hydrochlorid des 5-(3'-N-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylaminocarbonyl) - 10,11 - dihydro[5H]-dibenzo[b,f]-azepins mit einer Gesamtausbeute von 62%.
Dieses Produkt liegt vor in Form farblosen Kristallen, die bei 249 bis 2500C schmelzen.
B e i s ρ i e 1 4
5-[3'-(N-Isopropyl-N-benzylamino]-2'-hydroxy-
propylaminocarbonyl] [5 H]dibenzo[b,f]azepin
und dessen Hydrochlorid
Man arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben, geht jedoch von 3-iN-Benzyl-N-isopropylamino) - 2 - hydroxy - 1 - aminopropan und (|>]Dibenzoib.fJazepin-S-yll-carbonylchlorid, das man gemäß dem in der US-PS 29 48 718 beschriebenen Verfahren erhalten hat, aus und erhält das Hydrochlorid des 5-[3'-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl] [5 H]dibenzo[b,f]azepins in Form von farblosen Kristallen mit einem F. = 190 bis 19 Γ C mit einer Ausbeute von 71%.
40 Beispiel 5
5-[3'-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-2'-hydroxy-
propylaminocarbonyrj-SJ-dichlor-lO.ll-dihydro-
[5 H]dibenzo[b,f]azepin
Man löst 2,64 g 3,7-Dichlor-10,l 1-dihydrodibenzo-[b,fjazepin, das man gemäß dem in der GB-PS 7 77 546 angegebenen Verfahren erhalten hat, in 45 ecm Methylenchlorid. Man setzt 2,17 g Chlorameisensäureäthylester und 5 ecm Triäthylamin zu, bringt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß und gießt die Reaktion smischung, nachdem man sie auf Raumtemperatur abgekühlt hat, in eine Mischung aus Eis und Wasser. Die organische Phase wird abdekantiert, mehrfach mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen, worauf man die Methylenchloridlösung mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert, über Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft.
Der in dieser Weise erhaltene (3,7-Dichlor-10,l 1-dihydrodibenzo[b,fjazepin - 5 - yl) - carbaminsäureäthylester wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt. Man erhält in dieser Weise 1,74 g des reinen Produktes. Die Gesamtmenge des (3,7-Dichlor-10,11 - dihydrodibenzo[b,f]azepin - 5 - yl) - carbaminsäureäthylesters wird in 20 ecm Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf man 1,50 g l-Amino-3-(N-benzyl-N-tert,-butylamino)-2-propanol und 0,05 g Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Paraffinöl zusetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatuv und gießt dann die Mischung unter Rühren in eisgekühltes Wasser.
Man erhält einen Niederschlag aus 5-[3'-(N-Benzyl - N' - tert. - butylamino) - 2' - hydroxypropylaminocarbonyl] - 3,7 - dichJor -10,11 - dihydro[5H]dibenzo-[b,fjazepin, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann erneut mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält in dieser Weise 2£8 g 5-[3'-(N-BenzyI-N-tert-butylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-3,7-dichlor-10,11-dihydro[5 H]dibenzo[b»Qazepin.
Wenn man als Ausgangsmaterialien 1,9-Dichlor-10,11 - dfliydrodibenz[b,fjazepin und 3-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-l-aniino-2-propanol einsetzt, erhält man in gleicher Weise 5-[3 -(N-Benzyl-N-isopropylamino) -T- hydroxypropylaminocarbonyl] -1,9-dichlor - 10,11 - dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin. F. = 147° C.
Beispiel 6
Man verfahrt in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 6 g (10,1 l-Dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-carbonylch!orid und 3,51 g 3-Morpholino-l-amino-2-propanol, und erhält 8,02 g 5 - (3' - N - Morpholino -T- hydroxypropylaminocarbonyl)- 10,11 - dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin. K^02 = 190—198°C.
In gleicher Weise gewinnt man, wenn man das in Beispiel 1 verwendete 3 - (N - Benzyl - N - isopropylamino)-2-hydroxy-1 -aminopropan durch 3-Piperidino-2-hydroxy-l-aminopropan ersetzt, 5-(3'-N-Piperidino-2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,11 -dihydro^ H]dibenz[b,f]azepin. Kfljn2 = 184 — 188°C.
In gleicher Weise kann man, ausgehend von 3-Diallylamino - 2 - hydroxy -1 - aminopropan und (10,11-Dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-carbonylchIorid 5-(3'-Diallylamino-T-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,1 l-dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin synthetisieren. F. = 137—139°C.
45
Beispiel 7
Unter Anwendung der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise erhält man durch Umsetzen von 6 g (10,11 - Dihydro[5 H]dibenzo[b,f]azepin - 5 - yl) - carbonylchlorid und 6,40 g 3-(N-Benzyl-N-methylamino)-l-amino-2-propanol 8,85g 5-[3'-(N-Benzyl-N-methylamino)- T - hydroxypropylaminocarbonyl] -10,11 dihydro[5H]-dibenzo[b,f]-azepin. F. = 171—173°C (Chlorhydrat).
Man löst 8 g 5-[3'-(N-Benzyl-N-methylamino)- T - hydroxypropylaminocarbonyl] - 10,11 - dihydro-[5 H]dibenzo[b,f]azepin in 45 ecm Äthanol, gibt 2,6 g 10% Palladium enthaltende Aktivkohle und 0,5 ecm 36%ige Chlorwasserstoffsäure zu. Nach dem Spülen mit Stickstoff leitet man während 6 Stunden bei Raumtemperatur bei einem Druck von 50 Atmosphären einen Wasserstoflstrom ein.
Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und mehrfach mit Äthanol gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird mit 50 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, worauf man die saure Lösung zweimal
mit 10 ecm Äther extrahiert, den,man dekantiert. Die wäßrige Phase wird anschließend durch Zugabe einer 10%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei 5 - [3' - (N- Methylamino)-T-hydroxypropylaminocarbonyl] - 10,11 r dihydro[5 H]dibenzo[b,f]- azepin ausfällt. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mehrfach mit Wasser, saugt ihn ab und trocknet ihn. Man reinigt ihn durch Auflösen in 25 ecm Isopropyläther, worauf man die Lösung in der Hitze auf das halbe Volumen einengt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert 5-[3'-(N-Methylamino)-2'-hydroxypropylaminocarbonyl] - 10,11 - dihydro[5H]-dibenzo[b,f]azepin aus. F. = 128°C, F. Chlorhydrat = 152—154°C.
Man erhält in dieser Weise 6,33 g 5-[3'-(N-MethylaminoJ-2'-hydroxypropylaminocarbonyl]-10,11 -dihydro^ H]dibenzo[b,f|azepin in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Alkanolen, Dioxan und Methylenchlorid löslich sind.
20
Beispiel 8
5-[3'-iN-tert.-Butyl-N-benzylamino)-2'-hydroxypropyHN'-methylamino)-carbonyl]-
[5H]dibenzo[b,f]azepin
Man verfahrt wie in Beispiel 1 angegeben, geht jedoch von 3-(N-Benzyl-N-tert.-butylamino)-2-hydroxy- 1 - methylaminopropan und ([5H]Dibenzo-[b,fjazepin - 5 - yl) - carbonylch'orid aus und erhält 5- [3' - (N - tert. - Butyl - N - benzylamino)- T- hydroxypropyl - (N' - methylamino) - carbonyl] [5H]dibenzo-[b,f]azepin mit einer Ausbeute von 38%. F. = 218 bis 219° C (Chlorhydrat).
35
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden, vergleichend mit der vorbekannten Substanz 3,4-Dichior-a-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol, mit Hilfe des von L u c c h e s i und H a r m a η (J. Pharm. Exp. Therap. 1961, 132, S. 376 bis 380) beschriebenen Ouabain-Tachykardie-Tests untersucht. Hierbei wird die herzregulierende Wirkung der untersuchten Verbindung an Gruppen von Hunden ermittelt, die durch eine intravenöse Verabreichung von 30.mg/kg Pentobarbital (5-Äthyl-5(l-methylbutyl)-barbitursäure-na- triumsalz) betäubt worden sind. Es wird das Elektrokardiogramm in der Ableitung D2 aufgezeichnet Dann injiziert man auf intravenösem Wege eine Dosis von O1OS mg Ouabain pro Kilogramm. Anschließend injiziert man alle 15 Minuten eine neue Ouabain-Dosis von 0,01 mg/kg, bis eine Ventrikeltachykardie auftritt, die wählend mindestens 15 Minuten stabil bleibt Die mittlere Gesamtdosis, die zum Auftreten diesel Tachykardie erforderlich ist, beträgt im allgemeinen etwa 0,070 mgfkg.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in unterschiedBcfaen Doren, die sich von O^ mg/kg bis 4 mg/kg eisöeckeii, auf intravenösem Wege an die Hunde rht. Hierdurch kann die Dosis der untersuchten Verbindung bestimmt werden, die eine definitive Rückkehr zn einem normalen Smusraydimus fthrt. Die erhaltenen igebs sind in der folgen Tabelle znseesteBt:
Untersuchte Verbindungen
Minimale wirksame Dosis
Dauer der
regulierenden
Wirkung
5-[(3'-N-Benzyl-N-iso- 2 mg/kg . mehr als 2 Std.
propylamino)-2'-hy-
droxypropylaminocarbo nyi]-10,ll-dihydro[5H]- dibenzo(b,f)azepin 5-[(3'-N-Isopropyl amino-2'-hydroxy-pro- pylaminocarbonyl)]- 10,ll-dihydro-[5H]- dibenzo(b,Oazepin 5-(3'-N-tert.Butylamino-2'-hydroxypropylamino-carbonyl)-10,l 1-dihydro[5 H]dibenzo-(b,f)azepin
5-[3'(N-Isopropyl-
N-benzylamino)-2'-hy-
drox ypropylamino-carbo nyl] [dibenzo(b,Oazepin 5-[(3'-N-Benzyl-
N-tert.-butylamino)
2'-hydroxypropylamino carbonyl]-3,7-dichlor- 10,lI-dihydro[5H]di benzo(b,f)azepin 5[(3'-N-Benzyl-N-iso propylamino)-2'-hy- droxypropylaminocar bonyl]-l^-dichlor-10,ll- dihydro[5 H]dibenzo- (b,0azepin
5-{3 -N-Moφholino- 2'-hydroxypropylamino- carbonylHOJ 1-dihydro- [5 H]dibenzo(b,Oazepin 5-(3'-N-Piperidino-2'-hydroxypropylaminocarbonyl)-10,l 1-dihydro-[5 H]dibenzo(b^)azerin
1 mg/kg mehr als 1 Std.
2 mg/kg 30 Min.
4 mg/kg 1 Std.
1 mg/kg 1 Std.
0,5 mg/kg 1 Std.
2 mg/kg 2 mg/kg
IStd.
1 Std.
S-O'-Diallylamino- 1 mg/kg 1 Std.
2'-hydroxypropylaminocarbonylHCl 1-dihydro-[5 H]dibenzo(b,f)azepin 5-[(3'-N-Benzyl-N-rae- 3 rag/kg 1 Std.
thylamino)-2'-hydroxy propylaminocarbonyrj- 10,ll-dihydro[5H]di benzo(bj)azepin 5-(3'-N-Meihylammo- 2 mg/kg 30 Mm. 2'4iydroxypropyiaminocarbonyl)-lG,l ϊ-dihydro-C5HTJdib{b4)Ä
3 mg/kg 2Std.
S mg/kg
!;3 N4)enzylanrino}-2'-iiydroxypropyl {N"meärylamino)caTbonyI[5iT|- dibenzoib^azepin
pP
aminomethyi)4>enzylalkoaoi (Vergleich)
Bestimmung der akuten Toxizität der
erfindungsgemäßen Produkte
Die akute Toxizität wird an Gruppen von Mäusen vom Stamm Charles River bestimmt, die zwischen 18 g und 22 g wiegen. Hierbei wird das zu untersuchende Produkt in wachsenden Dosierungen auf intravenösem oder intraperitonealem Wege verabreicht und führt zu Krämpfen und bei höheren Dosen schließlich zum Tod.
ίο
Die graphisch bestimmte durchschnittliche Letaldosis beträgt bei intravenöser Verabreichung 20 mg bis SO mg pro Kilogramm und liegt bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb 100 mg/kg. ■
Aus der obigen Tabelle läßt sich erkennen, daß die; erfindungsgemäßen Verbindungen in Dösierungeti; die wesentlich unterhalb der toxischen Grenze liegen, eine die Herzfrequenz stabilisierende Wirkung lent1-' Iahen, die derjenigen der anerkannt gut wirksamen Vergleichsverbindung erheblich überlegen Ist. "

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Dibenzo(b,Qazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
(I) lyse zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
DE19732354999 1972-11-03 1973-11-02 Dibenzo(b,f)azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2354999C3 (de)

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