AT381088B - Verfahren zur herstellung von neuen aminen und deren salzen - Google Patents

Description

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  Aus der DE-PS Nr. 1493574 sind Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 bekannt. In dieser Formel bedeuten R   R-und R., die   gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Chlor. R4 ist Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. R5 bedeutet Wasserstoff oder Methyl.   R6   ist Wasserstoff oder Hydroxy. R   7 und Ra'die   gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor. 



   Diese Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und verbessern insbesondere die Herzfunktion. 



   Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der allgemeinen Formel 
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 gruppe oder eine C3 -Ca-Cycloalkylgruppe bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und bewirken beispielsweise eine Senkung des Blutdrucks sowie eine Verbesserung der cerebralen oder peripheren Durchblutung. Ausserdem besitzen sie eine antiphlogistische Wirkung und zeichnen sich durch eine gute Resorption aus. Beispielsweise wird bei intraduodenaler Applikation (narkotisierter Hund) schon nach 15 min das Maximum des biologischen Effekts erreicht   (z. B.   bei der Verbesserung der Femoralisdurchblutung). Die ausgezeichnete Resorption zeigt sich auch dadurch, dass die auftretenden biologischen Effekte   (z. B.   Erhöhung der Durchblutung in der Arteria Femoralis) bei gleicher Dosis sowohl bei intraduodenaler Applikation als auch bei intravenöser Applikation nahezu identisch sind. 



   Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren zeichnet sich dadurch aus, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel   RM (VI).    worin   R.   die angegebenen Bedeutungen hat und M Lithium,-MgCl,-MgBr oder-MgJ bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R 3 die angegebenen Bedeutungen hat und A eine Carboxygruppe, eine   C.-Cg-Carbalkoxy-   
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  Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmässig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis   200 C,   gegebenenfalls unter erhöhtem Druck   (1   bis 100, insbesondere 1 bis 50 bar). 



   Die Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere Weise ebenfalls möglich, beispielsweise 
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 20 bis 100 C. Als   Lösungs- bzw.   Suspensionsmittel für diese Reaktion kommen beispielsweise in Betracht :
Niedere aliphatische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird in einem   Lösungs- bzw.   Suspensionsmittel bei Tempera- 
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 oder Jod) und Magnesium oder Lithium durch übliche Grignard-Reaktion erhalten werden. Ausgangsstoffe der Formel (VII) können   z. B.   durch Reaktion von Verbindungen der Formel 
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 mit ungesättigten Verbindungen der Formel 
A-CH=CH 2 mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und   100 C   erhalten werden (A vorzugsweise-CN oder Carbalkoxy). Als Lösungsmittel kommen   z. B.   in Betracht : Niedere Alkohole, Äther, Dioxan, Benzol. Durch Verseifung oder übliche Umsetzung mit Halogenierungsmitteln erhält man daraus solche Ausgangsstoffe der Formel (VII), worin A die Carboxygruppe oder Halogencarbonylgruppe ist. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel   (I)   in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder'Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. 



  Beispiele hiefür sind : Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-,   Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;   Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-,   Salicyl-oder o-Amino-salicylsäure ;   Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensulfonsäure ;   Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin. 



   Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise,   z. B.   mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird. Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin- und der Pseudonorephedrin- - Konfiguration. Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem 

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 Wege,   z. B.   durch Umkristallisieren, möglich. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können eine oder mehrere der neuen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit andern pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragées, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen   z. B.   in Frage : Ölige oder wässerige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. 



   Bei den folgenden Beispielen beziehen sich die Ausbeuten auf das jeweils eingesetzte Norephedrin bzw. Hydroxynorephedrin. Die entsprechenden d-Isomeren bzw. das Racemat erhält man, wenn beispielsweise an Stelle der linksdrehenden Norephedrin-Ausgangsverbindung die entsprechende rechtsdrehende Form bzw. das Racemat verwendet wird. 



   Manchmal empfiehlt es sich, zur Isolierung des Verfahrensproduktes das meist als Hydrochlorid anfallende unmittelbare Reaktionsprodukt durch Behandeln mit beispielsweise verdünntem Ammoniak in die freie Base zu überführen und gegebenenfalls dieselbe in üblicher Weise erneut in ein Salz zu überführen. 
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 mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und mit 8n-isopropanolischer HC1 das Hydrochlorid hergestellt. Dieses wird zweimal aus Äthanol/Wasser   (1 :   1) umkristallisiert. 



   Ausbeute : 6%. 



   Fp. des Hydrochlorids 219 bis 221 C. 
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 in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 8 g Natriumborhydrid in 100 ml Methanol versetzt. Es wird 8 h unter Rückfluss erhitzt, mit 50 ml Aceton versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mehrfach mit Chloroform extrahiert. 



  Der nach Trocknung mit Natriumsulfat und anschliessender Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhältliche Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. 



   Ausbeute : 66%
Fp. der   Base : 119 C.   



   Beispiel   3: #-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-adamantyl-(1)-3-oxo-pyropyl]-amin  
In eine   Adamantyl- (l)-magnesiumbromid-ätherlösung,   dargestellt aus 0, 25 Mol Magnesium und   0, 295 Adamantyl- (l) -bromid,   wird eine Lösung von 0, 1 Mol   -2-Norephedrino-propionsäureäthyl-   ester in 150 ml Tetrahydrofuran bei 5 bis   10 C   zugetropft. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf Eis-Kochsalz (300 g Eis, 100 g H20, 100 g NH4Cl) gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und mit 8n-ispropanolischer HC1 das Hydrochlorid hergestellt. Dieses wird zweimal aus Äthanol/Methanol umkristallisiert. 



   Ausbeute : 10%
Fp. des Hydrochlorids   241 C.   
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    0, 1- norephedrino-propionsäureäthylester,   so erhält man das   d,      - [3-Hydroxy-3- (p-hydroxy-phenyl) -   -propyl-(2)]-(3-adamantyl-(1)-3-oxo-propyl)-amin vom Fp. 193 bis   194 C   (Ausbeute : 8%). 



   Verwendet man an Stelle von 0, 295 Mol   Adamantyl- (l)-bromid 0, 295   Mol Cyclopropylbromid, 

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 so erhält man   das) !.- [3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2)]- (3-cyclopropyl-3-oxo-propyl)-amin   vom Fp. 1880C (Ausbeute : 5%). 



   Beispiel 4 : Darstellung der freien Base 
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 in verdünntem Ammoniak suspendiert. Die Suspension wird mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. 



  Nach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Ausbeute : 82%. 



   Fp. 119 bis 121 C. 



   Beispiel 5 :   #-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin  
In eine Cyclohexylmagnesiumbromid-ätherlösung, dargestellt aus 6, 1 g (0, 25 Mol) Magnesium und 48 g (0, 295 Mol) Cyclohexylbromid, wird eine Lösung von 24, 2 g (0, 1 Mol)   J !. -2-Norephedrino-   
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 mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und mit 8n-isopropanolischer   Hel   das Hydrochlorid hergestellt. Dieses wird zweimal mit   Äthanol/Wasser (1 : 1) umkristallisiert.    



   Ausbeute : 8%
Fp. des Hydrochlorids 220 bis 221 C. 



   Die gleiche Verbindung erhält man, wenn an Stelle von 24, 2 g   #-2-Norephedrino-propionsäure-   chlorid 20, 4 g (0, 1 Mol)   #-2-Norephedrino-propionsäurecyanid   verwendet werden. 



   Ausbeute : 11%. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der allgemeinen Formel EMI4.3 worin X die Gruppe CO oder CH (OH) und R3 Wasserstoff oder Hydroxy ist und Rl eine Adamantylgruppe oder eine C, Cg-Cycloalkylgruppe bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel RM (VI), worin Rl die angegebenen Bedeutungen hat und M Lithium,-MgCl,-MgBr oder-MgJ bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R, die angegebenen Bedeutungen hat und A eine Carboxygruppe, eine Cl -C 5 -Carbalkoxy- EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.