AT356100B

AT356100B - Verfahren zur herstellung von neuen arylimino- imidazolidinderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT356100B
Application number: AT211778A
Authority: AT
Inventors: Rudolf Dr Franzmair; Rita Dr Enzenhofer
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1978-03-24
Filing date: 1978-03-24
Publication date: 1980-04-10
Also published as: ATA211778A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Tabelle 1 ED50 in mg/kg Maus am Phenylchinontest, berechnet nach Thompson und Weil,
Biometrics 8,   [1952],   51-54,249-263. 



   Verabreichung des   Phenylchinons   60 min nach Applikation der Wirkstoffe. 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Formel <SEP> (1) <SEP> Subst. <SEP> ED50
<tb> Nr.
<tb> 



  R <SEP> ; <SEP> Rz <SEP> n <SEP> m <SEP> R3
<tb> Cl <SEP> 6'-C1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 58 <SEP> (0, <SEP> 40- <SEP> 0, <SEP> 85) <SEP> 
<tb> Cl <SEP> 3'-CI <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 15 <SEP> (0, <SEP> 83- <SEP> 1, <SEP> 58) <SEP> 
<tb> Cl <SEP> 6'-CH3 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 43 <SEP> (0, <SEP> 78- <SEP> 2, <SEP> 53) <SEP> 
<tb> Cl <SEP> 4'-CH3 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 7,07 <SEP> ( <SEP> 3,88- <SEP> 12,87)
<tb> Cl <SEP> 6'-CI <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 69 <SEP> (0, <SEP> 39- <SEP> 1, <SEP> 23) <SEP> 
<tb> Cl <SEP> 6'-C1 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 62 <SEP> (1, <SEP> 95- <SEP> 6, <SEP> 74) <SEP> 
<tb> Pentazocin <SEP> Vgl. <SEP> I <SEP> 168, <SEP> 18 <SEP> (68, <SEP> 99-410, <SEP> 90) <SEP> 
<tb> 1-Benzoylverb, <SEP> entspr. <SEP> AT-PS <SEP> Nr.

   <SEP> 330769 <SEP> 0, <SEP> 92 <SEP> (0, <SEP> 66- <SEP> 1, <SEP> 27) <SEP> 
<tb> 
 
Tabelle 2 Beeinflussung des arteriellen Blutdruckes an narkotisierten Ratten 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Prozentuelle <SEP> Zunahme <SEP> (+) <SEP> oder <SEP> AbNr. <SEP> nahme <SEP> (-) <SEP> des <SEP> Blutdruckes <SEP> zum
<tb> Ausgangswert <SEP> nach <SEP> i, <SEP> v. <SEP> Gabe <SEP> in
<tb> 30 <SEP> min-Abständen
<tb> Dosis <SEP> Dosis <SEP> Dosis
<tb> 10 <SEP> p. <SEP> g/kg <SEP> 30 <SEP> tig/kg <SEP> 100 <SEP>  g/kg
<tb> l <SEP> + <SEP> 8 <SEP> +14 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> +13 <SEP> +28 <SEP> +30
<tb> 3 <SEP> + <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 7 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> +32 <SEP> +49 <SEP> +53
<tb> 5 <SEP> +21 <SEP> +10 <SEP> + <SEP> 2
<tb> 6 <SEP> +5 <SEP> -2 <SEP> -13
<tb> 1-Benzoylverb.
<tb> gemäss <SEP> AT-PS <SEP> Nr.

   <SEP> 330769 <SEP> -24 <SEP> -57 <SEP> -41 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 in der   R 1   und R wie oben definiert sind, mit einem   l-Acylimidazolidin-2-on   der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 in der R 3, n und m wie in Formel (1) definiert sind, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches in Gegenwart von mindestens der-bezogen auf das Anilinderivat der allgemeinen Formel   (II)-doppelt   molaren Menge Phosphoroxychlorid umsetzt und das entstandene Reaktionsprodukt nach Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids milde hydrolysiert, worauf die erhalt nen Verbindungen der Formel (1) als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert werden. 



   Die Umsetzung der   Anil ie   der Formel   (II)   mit dem   l-Acylimidazolidin-2-on   der Formel   (III)   kann in inerten, organischen Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, bevorzugt in Phosphoroxychlorid selbst, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Bevorzugt ist hiebei eine Reaktionstemperatur von 50 bis   80 C.   



   Das im Überschuss vorliegende Phosphoroxychlorid wird nach der Reaktion im Vakuum abdestilliert und kann ohne weitere Reinigung wieder erneut eingesetzt werden. 



   Der Rückstand nach dem Entfernen des Phosphoroxychlorids stellt ein phosphorhaltiges Zwischenprodukt dar, das durch milde Hydrolyse unter Bildung des gewünschten Produktes der 

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 Formel   (1)   gespalten wird. Diese milde Hydrolyse kann bevorzugt so vorgenommen werden, dass der Eindampfrückstand in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe oder Äther, aufgenommen wird. Durch Zusatz von Eiswasser wird das P-hältige Zwischenprodukt zersetzt, worauf die wässerige, saure Phase durch Zugabe einer Base, wie   z. B.   von Erdalkalicarbonaten, Erdalkalibicarbonaten, Natronlauge, Kalilauge oder Ammoniak, neutralisiert wird.

   Hiebei ist darauf zu achten, dass eine stärkere alkalische Reaktion nicht erreicht wird. Vorzugsweise soll der PH-Wert der wässerigen Phase zwischen 7 und 8 liegen. Das gewünschte Endprodukt der Formel (I) kann dann aus der organischen Phase durch Eindampfen isoliert werden. Es ist aber ebensogut möglich, ohne organisches Lösungsmittel zu arbeiten. In diesem Fall wird der Eindampfrückstand direkt mit Eiswasser zersetzt, worauf zur Gewinnung der Base die entstandene saure Lösung neutralisiert bzw. ganz schwach alkalisch gemacht wird. Diese Vorgangsweise empfiehlt sich vor allem dann, wenn die herzustellende Verbindung der Formel   (1)   aus der wässerigen Phase auszukristallisieren imstande ist. 



   Die Ausgangsmaterialien der Formel   (II)   werden durch Umsetzung von Imidazolidin-2-on mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, erhalten. 



   Die Verbindungen der Formel   (l)   können als freie Basen oder nach Überführung in Säureadditionssalze als solche isoliert werden. Geeignet sind hiebei vor allem Salze starker Mineralsäuren, wie Hydrohalogenide, Sulfate, Cyclohexylsulfamate usw. 



   Die Verbindungen der Formel (1) sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Sie können auch mit andern Wirkstoffen, wie andere Analgetika, Spasmolytika, Tranquilizer usw., kombiniert verabreicht werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragées, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. 



  Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf herkömmliche Weise nach bekannten Methoden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 
 EMI4.1 
 azolidin-2-on und 100 ml Phosphoroxychlorid werden 70 h bei   50 C   gerührt. Im Vakuum wird das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt, der Rückstand mit etwa 500 ml Eiswasser versetzt, und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird so lange eine gesättigte Kaliumbicarbonatlösung zugegeben, bis ein PH = 7 bestehen bleibt, wobei Kristallabscheidung eintritt. Es wird filtriert und das Kristallisat getrocknet. Man erhält 16, 7 g (98, 8% der Theorie) rohes   1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-     - 2- (2', 6'-dichlorphenylimino)-imidazolidin.   Es wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält 13, 77 g (81, 5% der Theorie) analysenreines Produkt vom Fp. = 159 bis   162 C.   



   5 g des so erhaltenen   1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-2- (2', 6'-dichlorphenylimino)-imidazolidin   werden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit etwa 4 ml zirka 20%iger ätherischer Salzsäure versetzt. Aus der zunächst klaren Lösung scheiden sich nach etwa 10 min Kristalle ab. 



  Es wird noch 1 h bei   0 C   gehalten, 50 ml Äther zugegeben, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 5, 10 g (92, 1% der Theorie)   l- (Cyclohex-3"-en-l"-oyl)-2- (2', 6'-dichlor-   
 EMI4.2 
    Fp.,-carbonsäurechlorid   im Molverhältnis 2 : 1 in Acetonitril bei Raumtemperatur umsetzt. Man erhält   1- (Cyclohex-3'-en-1'-oyU-imidazolidin-2-on   in einer Ausbeute von 85, 8% der Theorie. Fp. = 119 bis   123 C.   



   Beispiel 2 : 1, 62 g (10 mMol)   2, 6-Dichloranilin, 1, 80   g (10 mMol)   1- (Cyclopent-3'-en-1'-oyl) -   - imidazolidin-2-on und 20 ml Phosphoroxychlorid werden 20 h bei   80 C   gerührt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt, der teilweise kristalline Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, 50 ml Eiswasser zugesetzt und unter heftigem Rühren wird mit gesättigter Sodalösung versetzt, bis ein PH von etwa 7, 5 bis 8 bestehen bleibt. Die organische Phase 

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 EMI5.1 
 

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 EMI6.1 
 
35- imidazolidin-2-on und 100 ml Phosphoroxychlorid werden 20 h bei   90 C   gerührt und, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet, und aus Isopropanol über Aktivkohle umkristallisiert.

   Man erhält so 3, 01 g (37, 17% der Theorie) 1-(Cyclooct-4"-en-1"-oyl)-2-(2',6'-dichlorphenylimino)-imidazolidin, Fp. = 136 bis   138 C.   



   Das Ausgangsmaterial wird erhalten, indem in absolutem Acetonitril bei Raumtemperatur Imidazolidin-2-on und Cyclooct-4-en-1-säurechlorid im Molverhältnis 2 : 1 umgesetzt werden. l- (Cyclooct- - 4'-en-l'-oyl)-imidazolidin-2-on stellt ein zähes, nicht kristallisierendes Öl dar. Seine Spektren (IR, UV, NMR) stehen mit der angegebenen Struktur im Einklang. 



   In analoger Weise zu den Beispielen 1 bis 9 werden erhalten : 
 EMI6.2 
 Fp. = 112 bis   115 C ;   1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-2-(2'-chlor-4'-methylphenylimino)-imidazolidin, Fp. = 124 bis   126 C.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aryliminoimidazolidinderivaten der allgemeinen For- EMI6.3 EMI6.4 Ln der Iund R unabhängig voneinander Halogenatome oder eine Methylgruppe und R3 ein Wasser- stoff a. tom oder einen Methylrest bedeuten und n und m je eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen, nit der Massgabe, dass die Summe n + m eine Zahl von 2 bis einschliesslich 5 ist, und der Säureidditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilinderivat der allgeneinen Formel EMI6.5 in der R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einem l-Acylimidazolidin-2-on der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der R, n und m wie in Formel (1) definiert sind,

bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches in Gegenwart von mindestens der-bezogen auf das Anilinderivat der allgemeinen Formel (11) - doppelt molaren Menge Phosphoroxychlorid umsetzt und das entstandene Reaktionsprodukt nach Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids milde hydrolysiert, worauf die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Anilinderivat der Formel (II) mindestens 3 Mole Phosphoroxychlorid einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Phosphoroxychlorid in einer so grossen Menge eingesetzt wird, dass es nicht nur als Kondensationsmittel, sondern auch als Lösungsmittel dient.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 50 bis 90 C durchgeführt wird.