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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l-Benzoyl-2- - phenylimino-imidazolidinen und von deren Salzen. Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar.
Aus den AT-PS Nr. 356100 und Nr. 356101 ist bekannt, dass 1-Cycloalkenoyl-2-phenylimino-imidazolidine, beispielsweise 1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl) -2- ( 2', 6'-dichlorphenylimino) -imidazolidin, analgetische Eigenschaften aufweisen und als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Schmerzzuständen verwendet werden können.
Anderseits sind in der AT-PS Nr. 362786 Benclonidin [1-Benzoyl-2- (2',6'-dichlorphenylimino)- - imidazolidin] sowie die drei isomeren Toluylderivate des Clonidin als Verbindungen beschrieben, die sich in erster Linie durch eine ausgeprägt antihypertensive Wirkung auszeichnen und zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie geeignet sind.
Schliesslich sind in der DE-OS 3011327 solche l-Aroyl-2-phenylimino-imidazolidine geoffenbart, bei denen der Arylrest einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen heteroaromatischen Acylrest darstellt. Diese Verbindungen sollen ebenfalls stark blutdrucksenkend wirken.
Es wurden nun neue 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinderivate gefunden, welche am Benzoylrest mindestens einen Substituenten mit überwiegend elektronegativen Eigenschaften tragen. Überraschenderweise haben diese neuen Verbindungen eine ausgeprägt analgetische Wirkung, während antihypertensive und zentraldämpfende Eigenschaften nur in ganz geringem Ausmass beobachtet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen der allgemeinen Formel
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in der
R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, die Methyl- oder Methoxygrup- pe bedeuten und Rj, R und R 5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, die Methylgruppe oder für elektro- negative Substituenten aus der Gruppe Halogen, geradkettiger oder verzweig- ter Ct-bis C,.-Alkoxyrest, Cyano-, Mitro-oder Methylsulfonylrest stehen, mit der Massgabe, dass einer der Reste R 3 bis R 5 immer ein elektronegativer
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Cyano-, Nitro-oderandern Reste unabhängig voneinander die für R 3, R bzw.
R : angegebene
Bedeutung haben, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, welches darin besteht, dass man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel
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worin
R, und R2 die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem substituierten l-Benzoyl-imidazolidin-2-on der allgemeinen Formel
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worin
R3 bis R wie in Formel (I) definiert sind, im Molverhältnis 1 : 1 bis 1 : 1, 1 in Gegenwart von mindestens 2 Moläquivalenten Phosphoroxychlorid umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Säuren in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
Vorteilhafte Bedeutungen für R, und R2 sind Chlor, Brom, Fluor, Methyl oder Methoxy. Bevorzugt ist ferner, dass R, und R gleichzeitig Halogen bedeuten und einer der Reste R, oder R 2 in ortho-Stellung am Phenylrest steht.
Besonders bevorzugt sind 2,6-Dichlor-, 2,3-Dichlor-, 2,4-Dichlor- oder 2,6-Dibromphenylimino- - imidazolidine sowie 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2,6-Dimethyl- oder auch 2-Methoxyphenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel (I).
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oxyrest Chlor oder Fluor bedeuten. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen einer der Reste R, R,, oder R 5 der Cyano-, Fluor-, Nitro-, Methylsulfonyl-, Chlor- oder Methoxyrest ist und die beiden andern Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten.
Die Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel (II) mit einem substituierten 1-Benzoyl-2- - imidazolidin-2-on der Formel (III) erfolgt zweckmässig bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Phosphoroxychlorids, bevorzugt aber bei Temperaturen zwischen 50 und 80oC. Lösungsmittel sind nicht erforderlich, können aber verwendet werden. Als solche kommen vor allem inerte organische, besonders Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform, in Frage. Besonders günstig ist es, die Umsetzung in überschüssigem Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel auszuführen. Die Reaktionszeit richtet sich sowohl nach der Temperatur, bei der die Umsetzung erfolgt, als auch nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und schwankt zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel bzw. das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum möglichst vollständig entfernt und der harzige Rückstand, der ein Phosphoroxychloridadditionsprodukt der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der allgemeinen Formel (I) darstellt, in einem mit Wasser nicht mischbaren Solvens aufgenommen und durch milde Hydrolyse in Verbindungen der Formel (I) übergeführt. Die milde Hydrolyse wird in der Regel unter Eiskühlung durch langsames Zutropfen basischer Reagenzien, beispielsweise Natriumcarbonatlösung oder verdünnter Natronlauge, ausgeführt, wobei die Hydrolyse sowohl durch direkte Zugabe des Hydrolysemittels zum Eindampfrückstand als auch durch Auflösen derselben in einem organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit dem alkalischen Hydrolysemittel erfolgen kann.
Eine besonders günstige Ausführungsform liegt dann vor, wenn das Phosphoroxychloridaddukt
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der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels in kristalliner Form gewonnen werden kann. In diesem Fall wird das kristalline Produkt in Eiswasser suspendiert und wie oben beschrieben, der milden Hydrolyse unterworfen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallen dabei kristallin und in ausgezeichneter Reinheit an.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 1-Benzoyl-imidazolidin-2-one der allgemeinen Formel (III) sind teilweise noch nicht beschrieben. Sie lassen sich durch Umsetzung von 2 Moläquivalenten Imidazolidin-2-on mit dem entsprechend substituierten Benzoylchlorid in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, in bekannter Weise erhalten.
So kann beispielsweise zur Herstellung von 1- (p-Methoxybenzoyl) -imidazolidin-2-on wie folgt verfahren werden. 34, 4 g (0, 4 Mol) wasserfreies und fein verriebenes Imidazolidin-2-on werden in 300 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert und unter Rühren mit 34, 1 g (0, 2 Mol) p-Methoxybenzoylchlorid, welches vorher in 70 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst wurde, tropfenweise versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der Trockenrückstand hergestellt, der in Wasser digeriert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 25, 17 g (57, 2% d. Th.) 1- (p-Methoxybenzoyl) -imidazolidin-2-on vom Fp. 173 bis 176 C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten :
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2%(76, 5% aus Acetonitril), Fp. 185 bis 189 C
Es wird noch darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einem Tautomeriegleichgewicht entsprechend folgender Formeln vorliegen können :
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und 75 ml Phosphoroxychlorid werden 70 h lang bei 600C gerührt. Die entstandene klare gelbe Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird mit Eis versetzt und unter Rühren wird gesättigte Sodalösung zugetropft, bis ein konstanter PH von etwa 8 erreicht ist.
Dann wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol angerieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 14, 25 g Rohprodukt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird, und gewinnt so 13, 10 g (71, 94% d. Th.) 1-p-Methoxybenzoyl-2- (2, 6-dichlorphe- nylimino)-imidazolidin vom Fp. 154 bis 156 C.
Beispiel 2 : 3, 37 g (15 mMol) 1- (p-ChlorbenzoyI) -imidazolidin-2-on, 2, 43 g (15 mMol) 2, 6-Dichloranilin und 50 ml Phosphoroxychlorid werden 1, 5 h am Rückfluss erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Trockenrückstand wird in 30 ml Methylenchlorid digeriert, abgetrennt, mit wenig Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Phosphoroxychloridaddukt wird mit 70 ml Eiswasser verrührt und langsam mit 10%iger Kalilauge versetzt, bis ein konstanter PH von zirka 8 erreicht wird. Der Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2, 70 g (48, 43% d. Th.) 1-p-Chlorbenzoyl-2- (2, 6-dichlorphenylimino) -imidazolidin als analysen- reine Substanz, welche ohne weitere Reinigung zur Verarbeitung für pharmazeutische Zwecke geeignet ist.
Der Flammpunkt beträgt 173 bis 175 C.
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chloranilin und 100 ml Phosphoroxychlorid werden 14 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht, filtriert, mit wenig Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Das entstandene Phosphoroxychloridaddukt wird in zirka 150 ml Eiswasser suspendiert und langsam mit verdünntem Ammoniak so lange versetzt, bis ein konstanter PH von 8 erreicht ist. Der Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 3, 15 g (87, 69% d.
Th.) analysenreines l- (p-Cy- anobenzoyl)-2- (2, 6-dichlorphenylimino)-imidazolidin vom Fp. 208 bis 210oC. Dieses Produkt kann ohne weitere Reinigung zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten verwendet werden.
Beispiel 4 : 6, 24 g (30 mMol) 1- (p-FluorbenzoyI) -imidazolidin-2-on, 4, 86 g (30 mMol) 2, 5-Dichloranilin und 18, 3 ml (200 mMol) Phosphoroxychlorid werden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid 70 h am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und überschüssiges Phosphoroxychlorid werden unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird, wie in Beispiel 2 angegeben, aufgearbeitet. Das nach dem Eindampfen der Methylenchloridphasen erhaltene Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 3, 39 g (32, 08% d. Th.) 1-p-Fluor-
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wird eingedampft und der Rückstand wird mit Methylenchlorid versetzt, wobei Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 23, 9 g Phosphoroxychloridaddukt, welches in 200 ml Wasser suspendiert und mit gesättigter Sodalösung bis zu einem konstanten PH von 7, 5 versetzt wird. Dann wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 10, 9 g (61, 3% d. Th.) 1- (3, 4, 5-Tri-
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aktion wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und unter Eiskühlung bis zur vollständigen Neutralisation mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, die wässerige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridphasen mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird durch Anreiben in Isopropanol zur Kristallisation gebracht, abgetrennt und nacheinander aus Acetonitril und Xylol umkristallisiert. Man erhält so 3, 12 g (37, 4% d. Th.) l-p-Nitrobenzoyl-2- (2, 6-di- chlorphenylimino)-imidazolidin vom Fp. 195 bis 198 C.
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