DE2245363A1

DE2245363A1 - Pyridopyrimidone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2245363A1
Application number: DE19722245363
Authority: DE
Inventors: John Timothy Sheehan; Harry Louis Yale
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1971-09-17
Filing date: 1972-09-15
Publication date: 1973-03-22
Also published as: CA1005056A; GB1408433A; JPS4836193A; HU165451B; CH553803A; FR2154523A1; CH553804A; FR2154523B1

Description

DIPL.-CHE.NL DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT

S MÜNCHEN BB,

SIiBEPTSTPASSE 4 '

PHONE' 4740 75

CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÜNCHEN TELEX !H29453 VOPAT D

u.Z.: K 072 (Vo/Ka) Case 181 565-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC., Princeton, New Jersey (V.St.A.)

" Pyridopyrimidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 17. September 1971, V.St.A«, Nr. 181 565

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Die Erfindung betrifft die erstehend in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden ausgehend von einem 2-Amino-3-pyridinol oder dessen Derivat der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einem 3-Amino~3-H-substituierten « _tß-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel II hergestellt. Der Arylrest kann z.B. eine Phenyl-, Tolyl-, XyIyl-, Mesityl-, Duryl- oder Naphthylgruppe sein. Als Aralkylrest R kommt z.B. die Benzyl- oder Phenäthylgruppe in Frage. Die Umsetzung verläuft in zwei Stufen. In der ersten Stufe erfolgt bei Temperaturen von etwa 110 bis etwa 130⁰C oder darüber die Bildung eines Ammoniumsalzes einer Verbindung der nachstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel III, in der R die vorstehende Bedeutung hat. Die Verbindung III spaltet in der zweiten Stufe bei Temperaturen von etwa 130°C oder darüber Ammoniak ab und bildet die Verbindung der nachstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel IV. Diese beiden Stufen erfolgen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind Toluol, Xylol, Diäthylbenzol, Diphenyläther oder ein

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Gemisch aus Diphenylether und Diphenyl, z.B. Dowtherm A, Dimethylformamid oder ein Gemisch aus zwei oder mehr der vorgenannten Lösungsmittel. Das Erhitzen zur Zersetzung des Ammoniumsalzes der allgemeinen Formel III kann bei Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck durchgeführt werden.

tias Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV wird hierauf mit einem Chlorid oder Bromid der allgemeinen Formel Cl-Z oder Br-Z, in der Z die vorstehende Bedeutung.hat, umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen Reaktionsmedium. Als Lösungsmittel zusammen mit Wasser können wassermischbare oder wasserlösliche Alkohole verwendet werden. In dem wäßrigen Reaktionsmedium kann die Base eine wasserlösliche oder wasserunlösliche Base sein, z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, Ammoniak oder ein Monoalkylamin, Dialkylamin oder Trialkylamin. Spezielle Beispiele für verwendbare Basen sind LiOH, NaOH, KOH, Mg(OH)₂, Ca(OH)₂, und Ba(OH)₂. Bei Verwendung eines nicht wäßrigen Reaktionsmediums kann als Lösungsmittel ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, oder ein Keton mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyläthylketon, oder ein acyclischer oder cyclischer Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Pentan, Hexan, Decan, Cyclohexan, Cyclodecan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder Durol, oder ein aprotisches Lö-

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sungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfaxid oder Acetonitril, verwendet werden. Als Base kann in diesen Lösungsmitteln ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, ausgenommen Ämmoniumhydroxid, oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallcartnonat, _wi_e (NH^)₂CO₃, Li₂CO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, MgCO₃ oder BaCO₅₁ oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie LiOCH₃, NaOC₂H₅, K-tert.-QC^HL, Mg(OC₂Hc)2 oder Ca(tert.-OC^Hq)₂ verwendet werden.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel IV und dem Chlorid oder Bromid in Gegenwart der Base in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen Reaktionsmedium erfolgt bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 100 C. Die Reaktionszeit beträgt etwa 2 bis etwa 24 Stunden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachstehende Re,-aktionsschema wiedergegeben:

ONH

NH₀ O

I ² I

RC=CHCOR¹

II

t O

III

z-ci

oder C-Br

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IV

Die Herstellung der 3~Amino-3-R-substituierten α,ß-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel II erfolgt durch Umsetzung eines Acetessigsäüreester-Derivats mit Ammoniak nach folgendem Reaktionsschema:

O O

RCCH₂ COR \

NH₀

RC =

CHCOR'

R hat die vorstehend angegebene Bedeutung und R¹ ist ein organischer Rest. In den Ester wird unter Kühlung, z.B. bei einer Temperatur von etwa 10⁰C, Ammoniakgas eingeleitet.

Das 2-Amino-3-pyridinol der allgemeinen Formel I kann in der 5- und bzw. oder 6-Stellung durch den Rest Y substituiert sein. Y bedeutet ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder eine Trifluorraethylgruppe. Spezielle Beispiele für substituierte 2-Amino-3-pyridinole der allgemeinen Formel I sind nachstehend angegeben:

OH '" .

5-Stellung

F Cl

H Cl Br

6-Stellung

H Cl Cl

H Br

3098⁹1?Π260

5-Sbellunp; 6-Stellung

Br Br

Cl F

F Cl

Br F

F Br

Br Cl

Cl Br

CH₃ H

H CH₃

^CH3 ^CH3

F Cl CH,

CH₃ Cl

Br C

^!H3

CH₃ Br

F - CF₃

CH₃ ^CH2^CH3

CH₃ CH₂CH₂CH₃

Cl -CH₂CHCH₃

(CH₃J₃C Cl

CH₀CfKH- Br

<s 1 3

Die 5-, 6- oder 5,6-Y-substituierten 2-Amino-3-pyridinole können nach foLgcnden Reaktions^clifinata hercer,tellt werden.

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Vi

HNO.

H₂SO₄

-,if'-

N katalytisch'
oder

diemiseib

VII

HBF, NaM),

OH

VIII

|H

NaNH₉ Toltfbl

IX

1) Reduktion von

2) Diazotieren

3) Neutralisation und Erwärmen

XIV

es?

DMF

I
F

XVII

200- ClA 200-300° \ 300

XVI

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NH₂

NHAc

■Ν

XVIII

1) A

2) NHO

1) Reduktion vo

Diazotiere

3) Neutralisieren und Erwärmen

ci₂

200-300°

Reduktion

HAc

Reduktion von ¹J NO₂ zu NIIp ²) Biüzotieren

3) Neutralisation und Erwärmen

30981?/1

NH,

XXIII

1) Ac₂O

2) HNO _

H₂SO,

NO,

(pi

XXIV Br,

NHAc

OH

Reduktio; von

NO₂ ZU

^NH

NH_n

Br XXV

I)

2 /2) Diazotieren

3)Neutralisieren un Erwärmen

2) HNO₃

H₂SO₄

Cl

^200-

300«

. Reduktion von ³⁾ NO₂ zu NH₂ ⁴)Diazotieren in

Ggwt.von HBF^

200-300°

1)Reduktion von NO₉

zu NHo ^ά

NHAc _ov=e^u "ⁿ2. ^_nVNH₂

²) Diazotieren \ Λ| ²

3) Neutralisation A^n und Erwärmen ^Br

J02

XXXIV HNO.

Ό,

XXXV

^H3

NH.

XXXVII *

NaNH_n

Reduktion von NO₂ zu NH₂

2) Diazotieren ^

3) Neutralisation und η Erwärmen

30 98 1 ?./ 1 26

JCgI

^H3^C V

CH.

XXXVIII

NaNH₂

1) Reduktion von NH₀ ₀, NO₂ zu NH₂ s--\ r s ' Diazotierten

3) Neutralisation η <f und Erwärmen

XLI

CH,

XLII

XLV

HBF.

NaNO,

1) Ac₂

2) NHO

CH₃

XLIII

3) Reduktion von NO₂ zu NH₂

4) Diazotieren

5) Neutralisation und Erwärmen NaN:

^H2

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DMF

1) ₂

2) HNO,

4) Oitisotieren-

5) Neutralisation und Erwärmen

NaNH,

3) Reduktion von H",C . NO₉ zu NH₉ ■ '

NH,

XLVIII

1) Diazotieren

2) Verkochen in Ggwt.von Cu₂Cl₂

Cl

NH„

1) Ac₂O

2) HNO₃
H₂SO₄

NaNH,

3) Reduktion von el·

NO₂ zu

4) Diazotieren

5) Neutralisation und Erwärmen

LII

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ΧΑ

1) Ac₂O

2) HNO₃

H₂SO₄

3) Reduktion von NO₂ zu NH₂

4) Diazotieren

5) Neutralisation und Erwärmen

LVl

-NH,

1) Ac₂O

2) HNO₃ H₂SO₄

3) Reduktion von _H

NO₂ zu NH₂

4) Diazotieren

5) Neutralisation und Erwärmen

-Ao

NH.

I.X

Cu₂Br₂

DMF

1) AC₂O

2) HNO₃

H₀SO. Z 4

LXT ] I

3) Reduktion von

. zu NH₂ ^i Diazoxiercn

^; neutralisation und Erv rmen

^r> ^c< H 1 ? / 1 v r, f

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind wertvolle Arzneistoffe, die das Zentralnervensystem stimulieren. Insbesondere sind diese Verbindungen Mittel zur Verbesserung der Gemütslage und der Funktionen. Sie können oral oder parenteral z.B. in Form von Tabletten, Kapseln oder als Injektionspräparate verabfolgt werden. Die Arzneimittel enthalten übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe. Die Dosis für Erwachsene beträgt anfänglich etwa 200 mg, die zwei- bis dreimal täglich verabfolgt werden. Diese Dosis kann 4 bis 6 Tage beibehalten werden. Danach kann sie auf etwa 400 mg zwei- oder dreimal täglich zur Therapie erhöht werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind auch wertvolle antimikrobielle Mittel, die zur Bekämpfung von Infektionen bei Tieren, wie Mäusen, Ratten, Hunden und Meerschweinchen, durch solche Krankheitserreger, wie Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphyloccocus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsieila pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, C. albicans oder Trichophyton mentagrophytes, hervorgerufen werden.

Beispielsweise kann eine Verbindung oder ein.Gemisch von Verbindungen der allgemeineil Formel V oral einem infizierten Tier, z.B. einer Maus, in einer Menge von etwa 5 bis 25 nig/kg und pro Tag in zv/ei bis vier unterteilten Dosen verabfolgt werden. Die Arzneistoffe können in üblicher Weise zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren konfektioniert werden, die etwa 10 bin _t;'^c)0 ing Arznei.,stoff pro Dosierung^ciinheit enthalten. Der Afznei-

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BADORJGJNAt

stoff bzw. die Arzneistoffe werden mit üblichen Exzipientien, Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. konfektioniert. Die Arzneistoffe können auch lokal angewendet werden, z.B. zur Behandlung von Dermatophytose bei Meerschweinchen, als Lotion, Salbe oder Creme, in einer Wirkstoffkonzentration von etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent.

Ferner können die Verbindungen der Erfindung auch als Desinfektionsmittel verwendet werden. Zu diesem Zweck können sie in einer Menge von 0,01 bis 1 Gewichtsprozent dispergiert in einem inerten Feststoff oder in einer Flüssigkeit, wie Wasser, als Stäubemittel oder Spray verwendet werden. 3ie können ferner auch in Seifen oder anderen Reinigungsmitteln, wie festen oder flüssigen Netzmitteln, V/aschmitteln, z.B. Haushaltwaschmitteln, zur Reinigung von Viehställen oder Molkereieinrichtungen oder zur Reinigung von Vorrichtungen zur Verarbeitung von Lebensmitteln einverleibt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1-1 2 - A mi.no-^-f Luor-3-pyridinol

Durch Diazotierung von 5~Amino-3-pyridinoi in Fluonorsäure nach dem Verfahren von Roe und Mitarbeiter, J. Am. Chera. Soc, Bd. 69 OW) ρ i.i. 2443, wird 5-Fluor-3~pyridinol erhalten. Din Um.'jetzung diener Verbindung mit IJ.itr-iumamid bei 165°C liefert (\i\n ,'!-

BAD ORIGINAL

.109*12/1260

■#■

Beispiel J-2 '

2-Amino~6-fluor-3-pyridinol

21»5 g 6-Brom-2-nitraminopyridin in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure werden langsam auf 40 C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Man erhält das 2-AminO-6-r-brom-;5-nitropyridin. 10,8 g dieser Verbindung und 7,5 g Casiümfluorid in 100 ml Dimethylformamid werden 6 Stünden unter Rückfluß auf 155°C erhitzt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das 2-Amino-6-fluor-3-nitropyridin. Anschließend wird diese Verbindung mit dem dreifachen Volumen an Essigsäureanhydrid unter Rückfluß gekocht. Das erhaltene 2-Acetamido-6-fluor-3-nitropyridin wird zum 2-Acetamido-3-amino-6-fluorpyridin katalytisch hydriert. Diese Verbindung wird diazotiert und die erhaltene Diazoniumverbindung in bekannter Weise zum 2-Amino-6-fluor-3-pyridinol verkocht.

Beispiel I-3

2-Amino-5-brom-6-fluor-3-pyridinol und 2-Amino-5,6-difluor-3-pyridinol

Ein Gemisch von dem im Beispiel 1-2 erhaltenen 2-Amino-6-fluor-3-pyridinol und Brom im Molverhältnis 1:1 wird in der Gasphase bei 300°C nach der Vorschrift von McElvain und Goese,. J. Am. Ghem. Soc, Bd. 65 (1943), S. 2227 erhitzt. Das erhaltene 2-Amino-5-brom-6-fluor-3-pyridinol wird mit einer äquivalenten Menge Casiümfluorid gemäß Beispiel 1-2 zum 2-Amino-5,6-difluor-3-pyridinol umgesetzt.

22A5363

Beispiel 1-4

2-Amino-6- (trif luormethyl) -3-pyridinol Ein Geraisch aus 2-(Trichlormethyl)-pyridin und^ fluorid im Molverhältnis 1 : 1 wird 6 Stunden auf 125°C er<hitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch destilliert. Das erhaltene 2-(Trifluormethyl)-pyridin wird gemäß Beispiel 1-1 mit Natriumamid zum 2-Amino-6-(trifluormethyl)~pyridin umgesetzt. Gemäß Beispiel 1-2 wird diese Verbindung in das 2-Amino-3-nitro-6-(trifluormethyl)-pyridin und hierauf in das 2-Amino-6-(trifluormethyl)-3-pyridinol umgewandelt.

Beispiel 1-5 2-Amino-6-chlor-3-pyridinol

Bei der Umsetzung von 6-Chlor-2-nitraminopyridin mit konzentrierter Schwefelsäure bei 40°C gemäß Beispiel 1-2 das 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin erhalten. Danach wird diese Verbindung gemäß Beispiel 1-2 in das 2-Amino~6-chlor-3~pyridinol überführt.

Beispiel 1-6 2-Amino-5.6-dichlor-3-pyridinol

10,0 g des gemäß Beispiel 1-5 erhaltenen 6-Chlor-2-amino-3-nitropyridins und 20 ml Essigsäureanhydrid werden 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend eingedampft. Das erhaltene 2-Acetamido-6-chlor-3-nitropyridin wird bei 300⁰C mit

ff r\ -

Chlor in das 2-Acetamido-5,6-dichlor-3-nitropyridin überführt. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1-2 in das 2-Amino-5,6-dichlor-3-pyridinol umgewandelt.

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2-Amino-6-brcm-3-pyridlnol

Bei Verwendung von 6-Brom-2-nitraminopyridin anstelle von 6-Ciilor-2-niitjraminopyridin im Verfahren von Beispiel 1-5 wird das ,2-Amino-6-lirom-3-pyridinol erhalten»

B e 1 s ρ i e 1 .1-8 '

2- Amino- 5 ■* 6-dil?rom- 3-pyr idinol

6-Brom-2-nitraminopyridin wird anteilsweise bei 40°C in konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Durch umlagerung wird das 2-Amino-6-brom-3-nitropyridin gebildet. Gemäß Beispiel 1-6 wird diese Verbindung in das 2-Acetamidoderivat und anschliessend bei 30O⁰C mi,t Brom in das ^-Acetamido-Sie-dibrom^-nitro- pyridin überführt. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1-2 zum 2-Amino-5,6-dibrom-3-pyridinol umgesetzt.

Beispiel 1-9 2-Amino-^-chlor^"6-fluor-3-pyridinol

Bei Verwendung von Chlor anstelle von Brom im Beispiel 1-3 wird das 2-Amino-5-chlor-6-fluor-3-pyridinol erhalten.

Beispiel 1-10 2-Amino-6-broni- 5-fluor-3-pyridinol

2-Amino-5-fluor-3-pyridinol und Brom werden im Molverhältnis 1 : 1 durch ein auf 35O°C erhitztes Glasrohr geleitet. Die abströmenden Gase werden kondensiert, und das Kondensat wird destilliert. Man erhält das 2-Amino-6-brom-5-flUQr-3~pyridinol.

3 0 9 8 1 ? / 1 2 6 0 8AD orjginäl

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Chlor anstelle vom

Beispiel
Brom im Verfahren gemäß/I-10, erhält man das Z-Amino-ö-chlor-5-fluor-3-pyridinol.

Beispiel 1-12

2~Amino-5-brom-6-chlor-3-pyridiiiol

Eine Schmelze von 2-Amino-6-chlor-3-pyridinol wird durch ein senkrechtes, auf 325°C erhitztes Rohr geleitet, während gleichzeitig Bromgas dieser Schmelze in entgegengesetzter Richtung entgegenströmt. Das aus dem Reaktionsrohr abströmende Produkt enthält 2-Amino-5-brom-6-ehlor-3-pyridinol.

Beispiel 1-13

2-/>mino-6-brom-5-chlor-3-pyridinol

Das Verfahren gemäß Beispiel 1-12 wird mit 2-Amino-6-brom-3-pyridinol und Chlor wiederholt. Man erhält das 2-Aminp~6-brom-5-chlor-3-pyridinol.

Beispiel 1-14

5-Methvl-2-amino-3-pyridinol

Gemäß Beispiel 1-1 und unter Verwendung von Katriumamid mit 5-Möthyl-3-pyridinol erhält man ein Gemisch von 2-Amino-5~ methyl-3-pyridinol und e-Amino-S-methyl^-pyridinol. Aus dioseni Gemisch wird das 5-Methyl-2-amino-3-pyridinol abgetrennt.

Beispiel 1-15

2- ftm Ltto~?3,6-ti i methyl- *- pyr id i nol

BoI der Umsetzung von 2,3-Dimethylpyridin unrl Natriumamid gemäß Beispiel 1-1 wii-d dns 2-Aiiino-5,6-diuiethylpyriciin erhalt on.

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BAD ORIGINAL

/3

Diese Verbindung wird zunächst in das 2-Nitraminoderivat und anschließend gemäß Beispiel 1-2 in das 2-Amino-5,6-dimethyl.-3-pyridinol überführt.

Beispiel 1-16 -6-methyl-3-pyridinol

3-Amino-2-picolin wird in'Fluoborsäure gemäß Beispiel 1-1 diazotiert. Das gebildete 3-Fluor-2-picolin wird mit Natriumamid gemäß Beispiel 1-1 in das 6-Amino-3-fluor-2-picolin umgewandelt, das gemäß Beispiel 1-15 über das 6-Nitramino-3-fluor-2-picolin zum 2-Amino-5-fluor-6-methyl-j5-pyridinol umgesetzt wird.

Be i s ρ ie 1 1-17 2-Amino-6-fluor-5-fflethvl»-3-pyridinol

2-Brom-3-picolin und Kupfer(I)-fluorid im Molvernaltnis 1 : 5 werden 6 Stunden in Dimethjriformamid auf 155⁰C erhitzt. Das erhaltene 2-Fluor-3-picolin wird gemäß Beispiel 1-1-6 mit Natrium-

I. ■

amid in das 6-Amino-2-fl-uor-3-picolin und ,schließlich gemäß Beispiel Γ-15 in das 2-Amino-6-fluor-5-niethyl-3-pyridinol überführt. ■ - :

\ - ""' Beispiel" 1-18 . '

2-Amino-5-chlor-6-methyl-3-Pvriäinql

3-Amino-2-picolin wird in Salzsäure diazotiert und die. erhaltene Diazoniumverbindung in Gegenwart von KUpXeI⁵Cl)-ClIlOrId; 2um 3-Chlor-2-picolin verkocht. Diese VerbixKtung wird gemäß Beispiel 1-16 zum 2-Amino-5-chlor-6-methyl-3~pyridinol umgesetzt.«.

-309812/1280

Beispiel 1-19 2-Amino-6-*chlor-5-methyl--3-pyridinol Aus 2-Chlor-3-picolin wird gemäß Beispiel 1-15 das 2-Amino-6-chlor-5-methyl-3-pyridinol hergestellt.

Beispiel 1-20 2-Amino-5-brom-6-raethyl-3-pyridinol Das 6-Amino-2-picolin wird gemäß Beispiel 1-15 zum 2-Amino-6-methyl-3-pyridinol umgesetzt.

Beispiel 1-21 2-Amino-6-brom-5-methyl-3-pyridinol Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Brom-3-picolin anstelle von 2-Chlor-3-picolin im Verfahrem gemäß Beispiel 1-19 wird das 2-Amino-6-brom-5-methyl-3-pyridinol erhalten.

Beispiel 1-22

2-Amino-5-fluor-6-(trifluormethyl)-3-pyridinol 2-Methyl-3~pyridinol wird nach Fischer, Ber. der deutsch. Chem. Ges., Bd. 32 (1899), S.' 1297 mit einem Gemisch aus PBR₅ und POBr, zum 3-Brora-2-picolin umgesetzt. Die Chlorierung dieser Verbindung nach dem Verfahren von McBee, Ind. Eng. Chem., Bd. 39 (1947), S. 389 liefert das 3-Brom-2-(trichlormethyl)-pyridin. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1-4 zum 2-Amino-5-flüor-6-(trifluormethyl)-3-pyridinol umgesetzt.

Beispiel 1

9^4ivdroffy-2- methyl-AH-pyrido/ϊ . 2-a7pyrlmldin-4-on Ein Gemisch au3 110,0 g 2-Amino-3-pyridinol und 130,0 g 2-Aminocrotonsäuremcthylester wird etwa 4 Stunden bei einer

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Innentemperatur von 110 bis 115⁰C erhitzt. Der erhaltene Feststoff wird unter vermindertem Druck sublimiert. Es werden 140,0 g Produkt vom F. 144 bis 145°C erhalten.

Beispiel 2 7-Brom-9-hvdroxy-2-methvl-4H-pyrido//1 ₁2-a7pyrimidin~4-on

A) Ein Gemisch aus 189,0 g 2-AminO~5-brom-3-pyridinol und. 130,0 g 2-Aminocrotonsäuremethylester wird 4 Stunden bei einer Innentemperatur von 150⁰C erhitzt. Es bildet sich ein festes Reaktionsprodukt, das in 2 Liter Chloroform und 240 ml Wasser suspendiert wird. Mit 20prozentiger wäßriger Essigsäure wird die wäßrige Phase auf einen ρττ-Wert von 5>5 eingestellt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 180,5 g 7-Brom-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-4-on erhalten.

B) Das 2-Amino-5-brom-3-pyridinol wird durch Auflösen von 110,0 g 2-Amino-3-pyridinol in 250 ml 95prozentigem Äthanol, Abkühlen der Lösung auf etwa 5°C und Behandlung mit 160 g flüssigem Brom während 2 Stunden bei dieser Temperatur hergestellt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und danach eingedampft. Es werden 170,6 g 2-Amino-5-brom~3-pyridinol erhalten.

Beispiel 3

7-Chlor-9-hyrtroxy-2-methyl-4H-pyridoZi, 2-a7-pyrimidin-4-on A) In eine Lösung von 110,0 g 2-Amino-3-pyridinol in 250 ml lOprozentiger wäßriger Schwefelsäure wird bei 20⁰C Chlorgas in solcher Geschwindigkeit eingeleitet, daß nur einige Gasperlen

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8.

entweichen können. Der Zusatz von 75,Og Chlor erfordert 2 Stunden. Das Gemisch wird auf O⁰C abgekühlt, der p_H-ttert auf 5»5 eingestellt und das Geraisch mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 125,4 g 2-Amino-5-chlor-3-pyridinol erhalten.

B) Bei Verwendung von 144,5 g des Produktes von (A) anstelle von 2-Amlno-5-brom-3-pyridinol in Beispiel 2A erhält man das angegebene Produkt.

Beispiel 4

9-Hydroxy-2,6-dimethyl-4H-pyridoZ?i,2-a7pyrimidin-4-on-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 218,0 g 6-Methyl-3-pyridinol und 78,0 g Natriumaraid wird in einem Druckgefäß 6 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die feste Masse anteilsweise in 1 Liter kaltes Isopropanol eingetragen. Anschließend wird 20prozentige wäßrige Essigsäure zugesetzt,· bis der p„-Wert 5,5 erreicht hat. Hierauf wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert und der Chloroformextrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-Amino~6-methyl-3-pyridinol.

B) Bei Verwendung von 125,0 g des Produktes von (A) anstelle von 2-Amino-5-brom-3-pyridinol im Beispiel 2A erhält man das 9-IIydroxy-2,6~diinethyl-4fI-pyrido/ΐ ,2-a7pyrimidin-4-oiL·

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C) In eine Lösung von 19 _f O g des Produktes von (B) in 200 ml wasserfreiem Chloroform wird "bei 0⁰C wasserfreier Chlorwasser- · stoff eingeleitet, Ms keine weitere Ausfällung mehr erfolgt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Hydro Chlorid des ^angegebenen Produktes.

Beispiel 5

9-/T(o--Brombenzyl)-oxv7'-2-methyl-»4H~pvridoZi »2-a7pyrimidin~4-on Eine Suspension von 35,2 g 9-Hydroxy-2-methyl-4H-rpyrido/i,2-aJ-pyrimidin-4-on in 100 ml wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 11,0 g Natriummethylat in 165 ml wasserfreiem Äthanol und hierauf mit einer Lösung von 50,0 g o-Brombenzylbromid in 25 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Geraisch vird etwa 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach aufgearbeitet. Man erhält das angegebene Produkt, das nach ümkristallisation aus Äthylacetat bei 144 bis 146⁰C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 6

9-ß. Allyl)-oxy7-2-methvl-4H-pyridoZi,2-a7pyrimidin-4-c>n Eine Lösung von 3*52 g 9-Hydroxy-2-methyl-4H-pyrido/i,2-a/ pyrimicin-4-on in 100 ml reinem Methyläthylketon wird mit 3,31 g feinstpulverisiertem v/asserfreiem Kaliumcarbonat sowie 2,90 g Allylbromid versetzt. Das Gemisch wird etwa 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 20 ml ¥asser versetzt, kräftig gerührt und abgesaugt. Im Filtrat wird die wäßrige Schicht abgetrennt, die orga-' nische Schicht mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Hep-

30981^71260

BAD ORIGINAL

tan umkristallisiert. Das angegebene Produkt schmilzt bei 113

bis 115⁰C. i

B e i s ρ i e 1 7 ' \

9-/(2.4-Dichlorbenzyl)-oxv7-2-methvl-4H-pyrido/i »g-affHPYrJUBl-· ' )

dln-4-on-hydrobromid j

A) Eine Lösung von 6,6 g Kaiiumhydroxid (85prozentig) und 10>3 g |

Natriumbromid in 100 ml Wasser wird mit 150 ml Methanol sowie |

anteilsweise mit 17»6 g 9-Hydroxy-2-methyl-4H-pyrido/i»2-a7 \ pyrimidin-4-on versetzt und 15 Minuten gerührt. Danach wird das

Gemisch mit einer Lösung von 19,6/2,4-DiChIo^eHZyIChIOrId in ί

50 ml 95prozentigem Äthanol versetzt und etwa 6 Stunden unter |

Rückfluß gekocht und gerührt. Hierauf wird das Gemisch unter \

vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand

■ ■ ■ ι

: t

zwischen 500 ml Chloroform und 250 ml Wasser verteilt. Nach dem !

Aufarbeiten der Chloroformlösung wird das 9-/~(2_#4~Dichlorben- J

zyl)-oxy7-2-methyl-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-4-oa erhalten, j

das nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 180 bis 182⁰C >

schmilzt. · |

B) 3»35 g des in (A) erhaltenen Produktes werden in 25 ml was- ί serfreiem Chloroform gelöst und mit 0,81 g Bromwasserstoff in
5 ml Eisessig versetzt. Das Gemisch wird mit 25 al wasserfreiem

Äther verdünnt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Iso- j

propanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrobromid den auge- ,

gebenen Produkts. f

3 0981?/1?60

BAD ORIGINAL

Beispiel 8 , ,

9-/^-Brom--4"Chlorbenzvl)-oxv7-2~methvl-4H-pyridoZi ,2-a_7-pyrimidin-4-on

Bei Verwendung von 28,6 g 2~Brom-4-chlorbenzylbromid anstelle von 19,6 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid in Beispiel 6A erhält man' das angegebene Produkt, das nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 182 bis 184⁰C schmilzt.

Beispiel 9

7-Brom-9-/{2-phenäthvl)-oxy7-2-methvl-4H~pyrido/i ,2-a7-pyrimidin-4-on

Eine Suspension von 5,5 g Natriummethylat in 100 ml Dimethylformamid wird mit 28,6 g y-Brom-g-hydroxy^-methyl^H-pyrido- ß ,2-a7pyrimidin-4-on versetzt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde gerührt und tropfenweise mit 19,4 g 2-Phenäthylbromid versetzt. Sodann wird das Gemisch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach aufgearbeitet. Man erhält das angegebene Produkt.

Beispiel-10

7~Chlor-9-(isobutoxy)-2-methvl-4H-pyrido/"i _T2-a7pyrimidin~4-on Eine Suspension von 1,6 g pulverisiertem Natriumhydroxid in 100 ml reinem Methyläthylketon wird unter Rühren mit 21 g 7-Chlor-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido/i,2-a/pyrirnidin-4~on versetzt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g Isobutylbromid in 10 ml reinem Methyläthylketon versetzt. Nach Zugabe von 0,2 g Kupferbronze wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt, filtriert, die organische Phase des Filtrats abge-

3098, 2 η 260 _BAD0RieiNAL

trennt, mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewäsehen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das angegebene Produkt.

Beispiel 11

ft-^(Cinnamyl) -oxyJ-2, 6-dimethyl-4H--pvrido/i ,2-a7pyritnidin-4~on Eine Lösung von 6,6 g Kaliumhydroxid (85prozentig) und 0,2 g Kaliumiodid in 100 ml Wasser wird mit 150 ml Methanol sowie' 19,0g 9-Hydroxy-2,6-dimethyl-4H-pyrido/i, 2-a.7pyrimidin-4-on versetzt und etwa 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von 20,1 g Cinnamylbroinid in 20 ml Methanol versetzt, etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach aufgearbeitet. Man erhält das angegebene Produkt.

Beispiel 12

2-Methvl-9-/ZIIn-trifluorri!Θthvl)-benzyl·/-o>:y7-4H-pvridoZΪ .2-a7-py r imid.in- 4- on

Bei Verwendung von 19,9 g (m-Trifluormethyl)-benzylchlorid anstelle von 2,4-Dichlorbenzylchlorid in Beispiel 7 erhält man das angegebene Produkt.

Beispiel 13

9Z(o-Cyanbenzyl)-oxv7-2-methyl-4H-pyrido/"i _t2-a7'-Pvrlmidin-4-on Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 21,6 g o-Cyanbenzylbromid anstelle von o-Brombenzylbromid, erhält man das angegebene Produkt.

Beispiel 14

9-i£(p-Methoxyhcmzyl)-oxy7-2-methyl-4H-pvririo/i,2-a/pyrimidin-4-on

A) Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 17»2 g p-Methoxybenzylchlorid anstelle von o-Brombenzylbromid, erhält man das

309812/1260

BAD ORIGINAL

angegebene Produkt.

Das p-Methoxybenzylchlorid wird folgendermaßen hergestellt: 138,0 g p-Methoxybenzylalkohol in 500 ml wasserfreiem Chloroform werden tropfenweise mit 119 g Thionylchlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt, auf dem siedenden Wasserbad eingedampft und der Rückstand fraktionierend destilliert.

Beispiel 15

2-Methvl~9^Z'Zp~(N,N-dimethvlsulfamovl)-cinnamvl7-oxv7~4H-pyrido/i _t2-aypyrimidin-4-on

A) 72,0 g Natriumborhydrid in 1,5 Liter Methanol werden unter Eiskühlung mit 16,30 g p-Aminozimtsäure in 500 ml Methanol bei einer Temperatur zwischen 10 und 15°C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach aufgearbeitet. Man erhält p-Aminozimtalkohol.

B) 149,0 g des Produktes von A in 500 ml TOprozentiger wäßriger Salzsäure werden bei 0 bis 5°C tropfenweise mit einer gesättigten Lösung von 69 g Natriumnitrit in V/asser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, und sodann wird Schwefeldioxid 2 Stunden in raschem Strom durch die Lösung geleitet. Die Temperatur wird bei 0 bis 5^qC gehalten.

Das sich aus dem Reaktionsgemisch als Öl abscheidende Sulfonylchlorid vird in der Kälte mil 3 Anteilen von jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte -werden mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung ^ervaechen und sodann in ?-üC ml konze. trierte v.^räßri£o Ammonia kl ο üimg. (d - 0,7) Gingetropft. Das Gemisch wird Λνηη 1 annsam·" auf einem Uar.sc-rbad

309812/mo

BAD OFHÖINAL

.erwärmt, "bis das Chloroform abdestilliert ist. Sodann wird die wäßrige Lösung abgekühlt. Man erhält p-(R,N-Diraethylsiilfaiiioyl)-zimtalkohol. . ; S: ■

C) Gemäß Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von 227,0 g des Produktes von Beispiel 15 B anstelle von p-Methoxybenzylalkohol, erhält man das p-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-cinnamylChlorid.

D) Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 28,6 g des Produktes von C) anstelle des o-Brombenzylbromids, erhält man das angegebene Produkt.

Beispiel 16

9-(g-Chlor-2-buteriyloxy)-2~methyl-4H-pyridoZi,2-*a_7pyriniidi Bei Verwendung von 13,8 g 1,3-Dichlor-2-buten anstelle von o-Brombenzylbromid in Beispiel 5 erhält man das angegebene Produkt. '

Beispiel 17 2-Methyl~9-//p-(methylmercapto)-

A) Gemäß Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von 154,0 g (p-Methylmercapto)-benzylalkohol anstelle von p-Methoxybenzylalkohol, erhält man das p~(Methylmercapto)-benzylchlorid.

B) Bei Verwendung von 19,4 g des Produktes von A) anstelle von 0-BrOIHbGnZyIl)TOnId im Beispiel 5 erhält man das angegebene Produkt..

BAD ORIGfNAL

Beispiel 18

9-Zq-(Carbomethoxybenzyl)-OXY7-2-methvl-4H~pyriaoZi,2-a7-pyrimidin-4-on

Gemäß Beispiel 5» jedoch unter Verwendung von 20,3 g o-(Carbomethoxy)-benzylchlorid anstelle von o-Brombenzylbromid, erhält man das angegebene Produkt.

Beispiele 19 bis 49

Durch Umsetzung eines 2-Amino-3-pyridinols der allgemeinen Formel I, in der der Substituent Y in der 5- oder 6-Stellung in Spalte A angegeben ist, mit einem 3-Amino-3~R-substituierten Qi,ß-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel II, in der

1 ■

R und R die in Spalte B angegebene Bedeutung haben, erhält man das entsprechende 9-Hydroxy-2-R-substituierte 4H-Pyrido- β ,2-a/pyrimidin-4-on der allgemeinen Formel IV, in der die Substituenten Y und R die in Spalte A bzw. B angegebene Bedeutung haben.

309812/1260

NH₀ 0

f ² Κ

RC=CHCOR'

Y 0

II

IV

Beispiele	5	6	R	R¹
19	F	H	H	CH₃
20	H	F	CH₃CH₃	CH₃
21	Br	F	CH₂CH₃	CH₃
22	H	CF₃	CH₂CH₃	CH₃
23	H	Cl	CH₂CH₂CH₃	CH₃
24 *	Cl	Cl	C(CH₃J₃	CH₃
25	H	Br	CH₂(CH₂J₄CH₃	CH₃
26	Br	Br	CH₂(CH₂J₆CH₃	CH₃
27	Cl	F	CH (CH₂I₈CH₃	CH₃

309812/T260

Beispiele ä	F	Br	B	CH(CH₃) ₂	CH₃
28	^; F '"'	Cl	CH (CH₃) ₂	:_;, CH₂(CH₂ J₁₀CH₃
29 I,	' ^J Br -	Cl	CHfCH, ) 3
30	Cl	Br	CH (CH₃) 2	*<3 '*
31	CH₃	H	CELC(CH,), ν ?^H3	CH₃
32	CH₃	CH₃	CH₂CHCH₂CH₃	CH₃
33	F	CH₃	H	CH₃
34	CH₃	"F -■'■-■ .	CH₂CH₃	CH₃
35	Cl	CH₃	H .	" --^-CH^^
36	CH₃	Cl	H '	CH₂CH₃
37	Br	CH₃	CH₂CH(CH₃)₂
38	CH₃	Br' -	CH(CH^)₉	CH₃ -
39	F	F ^:	CH₂CH₃	CH₃
40	H	^CH3	CH O CH ry CHq	*CH₃ ■■--**
41	F	^CF3	.r .... H	CH₃ ^
42	* ' H ■-'	'"CW '" '■>' ' ³	H ' · ·	CH₃ '
43	; __; ^CH3	vi xX λ V* ΧΪ «■»	H "''■ · ""	CH₃ "'
44	·■·""* Br '^r'~'	'■^ CH₂CH₂^H₃	J₁ >i , :.,.	CH₃ '^;
45	Cl	CH₂CH(CH₃)2	CH₂CH₃	CH₃
46	CH₂CH₂CH₂	CH₃ F	CH₂CH₂CH₃	CH₃
47	C (CH₃	)₃ ei	CH (CH₃J₂	CH₃
48	CH (CH-, ) «	Br	CH(CH₃J₂	CH₃
49

Beispiele 50 biß 74

Durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV, her-* gestellt gemäß dem in Spalte A genannten Beispiel, mit dem in Spalte B angegebenen Halogenid Z-Cl oder Z-Br erhält man die entsprechende Verbindung der allgemeinen iFormel V, in der Z der in Spalte B angegebene organische Rest des Z-Halogenids ist.
Beispiel A _B_

	2	Z-Halogenidfc
50	3	o-Brombenzylbromid
51	4	Allylbroisid
52	2	2,4-Dichlorbenzylchlorid
53	3	2-Brom-4-chlorbenzylbromld
54	1	2-Phenäthylbromid
55	1	Isobutylbromid
56	2	Cinnamylbromid
57	3	p-Methoxybenzylchlorid
58		p-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-cinnamyl-
	3	chlorid
59	4	1,3-Dichlor-2-buten
60	2	p-(Methylmercapto)-benzylchlorid
61	2	o-(Carbomethoxy)-benzylchlorid
62	3	(m-Trifluormethyl)-benzylchlorid
63	19	o-Cyanbenzylbromid
64	20	DecylChlorid
65	21	Octylchlorid
66	22	2-Äthylhexylbromld
67	23	Benzylchlorid
68	24	p-(Carboxymethyl)-benzylchlorid
69		p-(Isocyano)-benzylchlorid
70	26	2,5-Heptadienylchlorid
71	27	2,4-Pentadienylchlorid
72	28	2,3-Butadienylchlorid
73	29	4-Chlor-1-butin
74		4-Brom-1-buten
	309812/1260

'Jf -

Beispiele 75 Ms 84 Gemäß Beispiel 19 bis 49, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-3-pyridinol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R die nachstehend angegebene Bedeutung hat und R¹ eine Methylgruppe darstellt, erhält man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der die Reste Y Wasserstoffatome darstellen und R die angegebene Bedeutung hat.

Beispiele

75 76 '77 78

80

81 82

O/~ CH=CCl-CH₂Cl

309812/1260

Beispiele .R

CB=CCl-CH₂Br

_vw/ -CH=CCl-CH Br 84 \^7 2

Beispiele 85 bis Durch Umsetzung des Endproduktes des in Spalte A angegebenen Beispiels mit dem Halogenid Z-Cl oder Z-Br in Spalte B erhält man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel V, in der Z der organische Rest des Z-halogenids von Spalte B ist.

Beispiele A B

85	75	o-Brombenzylbromid
86	76	2-Phenäthylbromid
87	77	Benzylchlorid
88	78	Cinnamylbromid
89	79	4-Chlor-1-buten
90	80	1,3-Dichlor-2-buten
91	81	o-Brombenzylbromid
92	82	2-Phenäthylbromid
93	83	Benzylchlorid
94	84	Cinnamylbromid

309812/1260

Claims

Pate η t a η s ρ r ü ehe

1. Pyridopyrimidone der allgemeinen Formel V

0-Z

(V)

in der Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z entweder

(a) einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder

(b) einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis

10 Kohlenstoffatomen, der durch eine Phenylgruppe oder durch eine mit/ .

/Halogenatomen, COOCH,-, CN-, NC- oder CF,-Gruppen, Alkylresten } mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylmercaptoresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylsulfonamidgruppen mit bis zu insgesamt 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen substituierte Phenyl- ! gruppe substituiert ist, oder

(c) einen einfach oder zweifach ungesättigten unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen mit gesättigtem Kohlenstoffatom am Sauerstoffatom oder

309812/1260 I

(d) einen einfach oder zweifach ungesättigten unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen mit gesättigtem Kohlenstoffatom am Sauerstoffatom, der durch eine Phenylgruppe oder durch Halogenatome, COOCH,-, CN-, NC- oder CF^-Gruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylmercaptoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Dialkylsulfonamidgruppen mit bis zu insgesamt 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen oder durch ein Halogenatom an einem, Kohlenstoffatom mit Doppelbindung substituiert ist, darstellt.

2. 2-Amino-3-pyridinole der allgemeinen Formel I

OH

in der Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und mindestens einer der Reste Y ein anderer Rest ist als ein Wasserstoffatom.

3. 2-Amino-3-pyridinole nach Anspruch 2, in denen Y eine Trifluormethylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und mindestens einer der Reste Y ein anderer Rest ist als ein Wasserstoffatom.

309812/1260

4. 2-Amino-3-pyridinole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste Y ein Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5. 9-Hydroxy-4H-pyrido/i, 2-a_7pyrimidinon- (4)-derivate der allgemeinen Formel IV -

OH

(IV)

in der Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer Base ein 9-Hydroxy-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidinon-(4)-derivat der allgemei-

nen Formel IV .

(IV)

in der Y und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Chlorid oder Bromid der allgemeinen Formel Cl-Z oder Br-Z, in der Z die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.

309812/1260

Kr

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen eines 2-Amino-3-pyridinols oder dessen Derivats der allgemeinen Formel

¹ OH

(D

in der Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, mit einem 3-Amino-3-R-substituierten α,β-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel II

RC==-CHCOR¹ (II)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R¹ einen organischen Rest darstellt, bei erhöhten Temperaturen umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zunächst bei Temperaturen von etwa 110 bis 130⁰C und anschließend bei Temperaturen von mindestens 13O°C in Gegen wart eines Lösungsmittels durchführt.

9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

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