DE1252204B - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dinitropyrrolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dinitropyrrolderivaten

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DE1252204B
DE1252204B DENDAT1252204D DE1252204DA DE1252204B DE 1252204 B DE1252204 B DE 1252204B DE NDAT1252204 D DENDAT1252204 D DE NDAT1252204D DE 1252204D A DE1252204D A DE 1252204DA DE 1252204 B DE1252204 B DE 1252204B
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Bound Brook N. J. George Karmas (V. St. A.)
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Ortho Pharmaceutical Corporation, Raritan, N. J. (V. St. A.)
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ - 2
1 252 204
O8006IVd/12p
18. April 1961
19. Oktober 1967
[p&hürdeneigentum|
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2,4-Dinitropyrrolderivaten der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von 2,4-DinJtropyrrolderivaten
in der R den n-Propyl-, sec-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, (4-Methyl)-amyl-, Acetonyl-, ß,y-Dihydroxypropyl-, /?,y-Diacetoxypropyl-, Carbamylmethyl-, N - Alkylcarbamylmethyl -, N,N - Dialkylcarbamylmethyl- oder Ν,Ν-Alkylencarbamylmethylrest darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Salz des 2,4-Dinitropyrrols mit dem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols ROH umsetzt und gegebenenfalls das zunächst erhaltene Reaktionsprodukt mit Natriumhydroxyd und dann mit Salzsäure behandelt und anschließend mit Thionylchlorid und mit Dialkylamin umsetzt. Diese Umsetzung wird in Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel durchgeführt.
Als repräsentative Vertreter von 1-substituierten 2,4-Dinitropyrrolen der Formel I seien beispielsweise genannt: 1 -Propinyl-2,4-dinitropyrrol, 1 -Acetonyl-2,4 - dinitropyrrol, 1 - Isoamyl - 2,4 - dinitropyrrol, 1 - (N,N - Diäthylcarbamylmethyl) - 2,4 - dinitropyrrol.
Die Verfahrensprodukte weisen eine hemmende und abtötende Wirkung gegen Mikroben auf und sind besonders wirksam gegen Trichomonas foetus, eine parasitische Protozoe, welche den Uterus von Tieren befällt und die das krankhafte Verwerfen beim Rindvieh bewirkt. Die kräftige Wirkung der Verfahrensprodukte gegen Trichomonaden war nicht zu erwarten, da die isomeren l-Alkyl-2,5-dinitropyrrole keine pharmazeutisch verwertbare Aktivität besitzen.
Die 1-substituierten 2,4-Dinitropyrrole der Formel I können leicht erhalten werden durch Umsetzen eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols der Formel ROH mit einem Salz des 2,4-Dinitropyrrols. In der Regel wird das Natriumsalz, das eine genügende Reaktionsfähigkeit besitzt, verwendet, es können aber auch andere Salze, z. B. das Ammoniumsalz, das Lithiumsalz, Kalium- oder Calciumsalz eingesetzt werden; die Wahl des Salzes richtet sich nach dem Lösungsmittel und der Reaktionsfähigkeit des reaktiven Esters des Alkohols ROH.
Als r- ''tionsfähige Ester von Alkoholen ROH k" -erwenden: Halogenwasserstoffsäureester,
Anmelder:
Ortho Pharmaceutical Corporation,
Raritan, N. J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. A. Ullrich und Dr. T. Ullrich, Patentanwälte, Heidelberg, Gaisbergstr. 3
Als Erfinder benannt:
George Karmas, Bound Brook, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 20. April 1960 (23 383) - -
also z. B. Chloride, Bromide, Jodide; Schwefelsäureester, also Sulfate; organische Sulfonsäureester, ζ. B. Mesylate, Tosylate.
Soll der Substituent R eine funktionelle Gruppe enthalten, so kann eine solche Gruppe in nicht salzbildender Vorstufe in R enthalten sein; nach Einführung von R kann dann diese funktioneile Gruppe aus der nicht salzbildenden Vorstufe ausgebildet werden.
Ein Carboxyalkylrest kann in Form des Carbalkoxyalkylrestes eingeführt werden; anschließend wird die Carbalkoxygruppe zur Carboxygruppe verseift.
Die Carboxygruppe kann anschließend in die Carbohalidgruppe mit Hilfe von halogenierenden Mitteln, wie Thionylhalogeniden, umgewandelt werden; die Carbohalidgruppe läßt sich dann mit Hilfe von NH3, aliphatischen oder Ringaminen in die unsubstituierte oder substituierte Carboxamidgruppe überführen.
Ein Hydroxyalkylrest kann in Form eines Acyloxyalkylrestes in das 2,4-Dinitropyrrol eingeführt und dann hydrolytisch in den Hydroxyalkylrest umgewandelt werden.
Die Umsetzung zwischen einem Salz des 2,4-Dinitropyrrols und einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols ROH wird üblicherweise in Gegenwart
709 678/416
eines Lösungsmittels durchgeführt. Es kann aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet werden, insbesondere dann, wenn die Reaktionsfähigkeit der beiden Reaktionspartner groß genug ist. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise verwenden: Wasser, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol; Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Pentanol-2 oder Pentanol-3; Ester, wie Äthylacetat, Äthylpropionat und Äthylcaproat; Äther, wie Äthylbutyläther; Ketone, wie Aceton oder Methylisobutylketon; Nitrile, wie Acetonitril; Amide, wie Dimethylacetamid, Formamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon; Amine, wie Dimethylanilin oder Diäthylanilin; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan; Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd.
Von den vielen Lösungsmitteln, welche untersucht wurden, hat sich Dimethylformamid als sehr brauchbar erwiesen. Es wird deshalb zur Einführung des Restes R vorteilhaft verwendet.
20
Beispiel 1 l-Isoamyl-2,4-dinitropyrrol
Eine Mischung aus 5 g des Natriumsalzes von 2,4-Dinitropyrrol, 6 ecm Isoamylbromid und 10 ecm Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmasse wird gekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 200 ecm Wasser, 100 g Eis und 15 g Natriumcarbonat, das mit 150 ecm Äther überschichtet ist, fließen gelassen. Es wird geschüttelt und die Schichten getrennt. Die Ätherlösung wird mit 100 ecm 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, verdampft und der Rückstand destilliert. Dabei erhält man das l-Isoamyl-2,4-dinitropyrrol als schwach gelbgefärbtes öl, welches unter 0,1 mm bei 135 bis 1400C übergeht.
Beispiel 2 l-Isoamyl-2,4-dinitropyrrol
40
Eine Mischung aus 5 g 2,4-Dinitropyrrol, 5 g Natriumcarbonat, 10 ecm Isoamylbromid und 50 ecm Dimethylformamid wird für 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach der Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 6,6 g l-Isoamyl-2,4-dinitropyrrol, was einer Ausbeute von 91,2% entspricht.
Beispiel 3 1 n-Propyl-2,4-dinitropyrrol
Eine Mischung aus 38,6 g 2,4-Dinitropyrrol-Na, 30 ecm n-Propylbromid und 30 ecm Dimethylformamid wird im Rohr 3x/2 Stunden auf 135 bis 14O0C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Nach der Destillation erhält man 24,7 g l-Propyl-2,4-dinitröpyrrol als öl, das sich nach einigem Stehen verfestigt. Das verfestigte Produkt wird aus einer Äther-Ligroin-Mischung umkristallisiert, wobei man 20,2 g, das sind 47,2% schwach gelbgefärbtes Endprodukt vom Schmelzpunkt 56 bis 57 C, erhält. Aus der wäßrigen Natriumcarbonatlösung erhält man beim Ansäuern mit Salzsäure und Extrahieren mit Äther 35%) des eingesetzten 2,4-Dinitropyrrols zurück.
Beispiel 4 l-(2',3'-Dihydroxypropyl)-2,4-dinitropyrrol
Eine Mischung aus 5 g 2,4-Dinitropyrrol-Na, 6 ecm Glycerin-a-monochlorhydrin und 20 ecm Dimethylformamid werden 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Ganze wird leicht gekühlt und dann im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der viskose Rückstand wird dreimal mit je 300 ecm siedendem Äther ausgezogen, wobei man jeweils vom unlöslichen Rückstand abdekantiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden konzentriert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält das gewünschte Endprodukt als viskoses, unter 0,01 bis 0,02 mm bei 200 bis 21O0C übergehendes öl. Dieses verfestigt sich beim Stehen und kann dann aus Äthylacetat umkristallisiert werden. Man erhält 2,4 g, das sind 37,8% der Theorie, an 1-(2',3'-Dihydroxypropyl)-2,4-dinitropyrrol in kleinen cremefarbigen, bei 111 bis 112°C schmelzenden Prismen.
Die oben angegebene Verfahrensweise ist allgemein anwendbar für die Herstellung von wasserlöslichen 1-substituierten 2,4-Dinitropyrrolen.
Beispiel 5 l-(2',3'-Dihydroxypropyl)-2,4-dinitropyrrol
Eine Mischung aus 104,5 g 2,4-Dinitropyrrol-Na und 200 ecm Glycerinmonohydrin wird unter Rühren 30 Minuten auf 14O0C erwärmt und dann noch für 10 Minuten auf 145 bis 150°C. Nach leichtem Kühlen wird die Reaktionsmischung unter Rühren in 1 1 Aceton gegeben. Das unlösliche Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum von Aceton befreit und anschließend durch Erhöhen der Temperatur und bei 0,01 mm Hg vom überschüssigen Glycerinmonohydrin. Die Reaktionsmischung wird dabei auf ungefähr 1400C erwärmt. Der glasige Rückstand wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 70,5 g (52% der Theorie) 1 - (2',3' - Dihydroxypropyl) - 2,4 - dinitropyrrol vom Schmelzpunkt 114 bis 115°C erhält.
Beispiel 6 l-(N,N-Diäthylcarbamylmethyl)-2,4-dinitropyrrol
Eine Mischung aus 4,3 g l-Carboxymethyl-2,4-dinitropyrrolhydrat (Fp. 205 bis 2070C), das entsprechend dem Beispiel 2 aus 2,4-Dinitropyrrol-Natrium und Chloressigsäureäthylester und Behandeln des zunächst erhaltenen 1-Carbäthoxymethyl-2,4-dinitropyrrols mit Natriumhydroxyd und anschließendem Ansäuern mit Salzsäure erhalten worden ist, und 30 ecm Thionylchlorid wird 2V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend konzentriert man im Vakuum bei 6O0C, löst den dunklen öligen Rückstand in 20 ecm Toluol und verdampft nochmals bei 6O0C. Der Rückstand wird dann mit 100 ecm trockenem Äther ausgezogen, die Ätherlösung von geringem harzartigem Rückstand abdekantiert und zu einer kräftig gerührten Lösung von 3 ecm Diäthylamin in 70 ecm trockenen Äther gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei 25°C gibt man 50 ecm Wasser und 5 g Natriumbicarbonat zu. Das Ganze wird kräftig mit 100 ecm Chloroform geschüttelt und die Schichten getrennt. Nach dem Trocknen der organischen Schicht wird im Vakuum verdampft und der dunkle feste Rückstand kurz
IO
•5
mit 900 ecm Wasser aufgekocht. Man filtriert heiß mit 5 g »Supercek-Diatomeenerde. Das Filtrat wird langsam auf 00C abgekühlt, wobei 2,4 g, das sind 51,9% der Theorie, des bei 102 bis 103° C schmelzenden l-(N,N-Diäthylcarbamylmethyl)-2,4-dinitropyrrol in kleinen glänzenden Blättchen auskristallisieren.
Beispiel 7
l-(N,N-Diäthylcarbamylmethyl)-2,4-dinitropyrrol
Zu 40 ecm Acetonitril gibt man 3,7 g 2,4-Dinitropyrrol-Natrium und 2,8 ecm Bromessigsäurediäthylamid. Das Ganze wird unter Rühren während 30 Minuten zum Sieden erhitzt, dann im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 30 ecm Äther und 50 ecm 2%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung geschüttelt. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 1 - (N,N - Diäthylcarbamylmethyl) - 2,4 - dinitropyrrol vom Schmelzpunkt 103 bis 1040C. Die Auswage beträgt 2,1 g Reinprodukt, das sind 37,5% der Theorie.
In gleicher Weise, wie in den Beispielen 7 und 8 beschrieben, lassen sich weiter gewinnen: 1-(N-Methylcarbamylmethyl) - 2,4- dinitropyrrol, 1 - (N,N - Dimethylcarbamylmethyl)-2,4-dinitropyrrol, 1 -(N-A thylcarbamylmethyl)-2,4-dinitropyrrol, 1 -(N-n-Propylcarbamylmethyl)-2,4-dinitropyrrol, l-(N-i-Propylcarbamylmethyl) - 2,4 - dinitropyrrol, 1 - (N - η - Butylcarbamylmethyl) - 2,4 - dinitropyrrol, 1 - (N - Cyclobutylcarbamylmethyl)-2,4-dinitropyrrol, 1-(N-Cyclopentylcarbamylmethyl)-2,4-dinitropyrrol.
Beispiel 8
1 -(N-Butylcarbamylmethyl)-2,4-dinitropyrrol
Die obengenannte Verbindung wird, analog wie im Beispiel 6 beschrieben, aus 4,3 g Carboxymethylderivat hergestellt. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 2,3 g, das sind 49,7% des bei 133 bis 134°C schmelzenden Produktes.
Beispiel 9
1 -Acetonyl-2,4-dinitropyrrol
Zu 80 ecm Wasser gibt man 3 g 2,4-Dinitropyrrol-Kalium und 5 ecm Chloraceton. Das Ganze wird unter Rühren 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann auf 100C abgekühlt und mit 4 g K2CO3 versetzt. Das unlösliche Reaktionsprodukt wird abgesaugt und nach dem Lufttrocknen aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,4 g, das sind 43% der Theorie, des bei 148 bis 1500C schmelzenden Produktes. Eine zweite Umkristallisation ergibt reines, bei 150 bis 1510C schmelzendes 1-Acetonyl-2,4-dinitropyrrol; dieses kristallisiert in Form leicht gelbgefärbter Prismen.
Die experimentellen Einzelheiten zur Herstellung von weiteren Substanzen und die physikalischen Konstanten der erhaltenen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 ausgeführt. Spalte »R« zeigt den in das 2,4-Dinitropyrrol eingetretenen Rest, Spalte »Esterrest« die Art des verwendeten reaktionsfähigen Esters; die unter »Bedingungen« angeführten Zeiten und Temperaturen beziehen sich auf die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel.
Tabelle
R Esterrest Bedingungen 145 Ausbeute Endprodukt Schmp. C
Minuten 145 % Sdp. "C/mm 0 56 bis 57
H7C3- — OSO3C3H7 1 140 45 125 bis 130/2 —
n-H9C4 — — OSO3C4H9 1 140 83 130 bis 135/2 59 bis 60
sec-HgCi - Br 90 140 30 125 bis 130/1 —
iso-HnCö- Br 30 145 74 135 bis 140/1 151 bis 152
CH3CO — CH2- -Cl 5 145 78 — 1! 1 bis 112
HOCH2 — CH(OR) — CH2 — -Cl 50 39 200 bis 210/02 231 bis 233
H2NOC — CH2- -Cl 10 59 —
In der anschließenden Tabelle (Tabelle 2) sind die folgenden biologischen Eigenschaften von Verfahrensprodukten angegeben:
Spalte 2:
In-vitro-Aktivität (minimale Hemmkonzentration). Gewichtsteile: 1000 000. Spalte 3:
Toxizität an weißen Mäusen bei peroraler Applikation. LD50 mg/kg Körpergewicht. Spalte 4:
Therapeutische Dosis, welche 50()/o der Versuchstiere, die eine tödliche Dosis an Trichornonas foetus injiziert erhielten, heilt, ausgedrückt in PD50 mg/kg Körpergewicht.
Spalte 5:
Chemotherapeutischer Index (CHT. L).
Tabelle 2
R n-CgHv Minimale Hemm
konzentration
in vitro		 LDöo In vivo CHT. J.
n-C4H9 _ 900 30 30,0
sec-C4H9 100,0 1200 53 23,0
1S0-C5H11 10,0 1200 bis 1250 45 33,0
CH2COCH3 — 1100 5,3 200,0
CH2CHOHCH2OH 10,0 1000 37,5 27,0
CH2CONH2 2,0 1050 15 bis 20 52,0
CH2CONHC4H9 10,0 535 bis 850 20 35,0
CH2CON(C2Hs)2 1,0 4000 bis 5000 50 100,0
CH2 = C 1,0 1400 10 140,0
CH2CON
\
CH2 = C
2,0 )2150 45 bis 50 /43
:h2
CH2 = CH2
/ \
CHACON CH2 		1,0 ^2150 67 V32
CH2 = (
^H2
Die trichomonadicide Wirksamkeit von Verbindungen gemäß der Erfindung mit der allgemeinen Formel
O2N
NO2
ergibt sich aus der nachfolgenden Tabelle 3.
Tabelle 3
R n-CsHii LD511 PD5,, T. I.
CH2CH2CH2CHCH3 1500 50 30,0
CH3 >2150 50 >43,0
CH2CONHCH3
CH2CONHCH2CH(CHg)2 755 bis 1050 7 >108
CH2CHCh2OCOCH3 >2150 45 bis 50 >48
OCOCH3 >1900 25 bis 30 >76
CH2CONHC3H7
CH2CON(CHs)2 1050 bis 2150 25 bis 30 >35
535 bis 755 7 >76
Bestimmte Verfahrensprodukte sind auch gegen 65 schwanken zwischen etwa 0,05% oder weniger und Enterohepatitis bei peroraler Applikation wirksam. etwa 1%; die optimalen Grenzen liegen zwischen Sie können in Futter oder Trinkwasser verabreicht etwa 0,05 und 0,2% in Totalfutter oder Trinkwerden. Die allgemeinen Konzentrationsgrenzen wasser.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,4-Dinitropyrrolderivaten der allgemeinen Formel
NO2
IO
in der R den n-Propyl-, sec-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, (4-Methyl)-amyl-, Acetonyl-, β,γ-Όΐ-hydroxypropyl-, /S^-Diacetoxypropyl-, Carbamylmethyl-, N-Alkylcarbamylmethyl-, N,N-Dialkylcarbamylmethyl- oder Ν,Ν-Alkylencarbamylmethylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Salz des 2,4-Dinitropyrrols mit dem
10
reaktionsfähigen Ester eines Alkohols ROH umsetzt und gegebenenfalls das zunächst erhaltene Reaktionsprodukt mit Natriumhydroxyd und dann mit Salzsäure behandelt und anschließend mit Thionylchlorid und mit Dialkylamin umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel durchführt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 1212 028;
Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 48 (1915), S. 1986 bis 2005;
Chemical Abstracts, Bd. 54, Nr. 2 (25.1.1960), Sp. 1486 bis 1487;
Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. XX, S. 164 und 165.
DENDAT1252204D 1960-04-20 Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dinitropyrrolderivaten Pending DE1252204B (de)

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