AT276389B

AT276389B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten 5-Nitro-2-imidalzolylverbidungen

Info

Publication number: AT276389B
Application number: AT1163467A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1966-12-23
Filing date: 1967-12-22
Publication date: 1969-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen l-substituierten 5-Nitro-2-imidazolylverbindungen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen, die bei verhältnismässig niederen Konzentrationen gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen hochwirksam sind und ausserdem eine verhältnismässig breite Sicherheitsspanne bieten. Diese neuen substituierten Imidazolylverbindungen sind 5 bis 10 mal aktiver als die bekannten Imidazolylverbindungen, wodurch sich eine gute Wirksamkeit bei verhältnismässig niederen Konzentrationen sowie eine befriedigende Sicherheitsspanne ergibt.

Man hat bereits Imidazolylverbindungen, in denen die heterocyclischen Ringe durch eine Methylenaminobrücke verbunden sind, hergestellt und festgestellt, dass sie eine gewisse Antibakterien- und Antiprotozoen-Aktivität aufweisen. Solche Verbindungen waren jedoch für sich aus solchen Eigenschaften ergebende Anwendungen nicht vollkommen befriedigend. Die Konzentrationen, bei denen solche Verbindungen aktiv sind, sind im allgemeinen weit höher als der erwünschte Wert. Deshalb bieten diese Verbindungen keine befriedigende Sicherheitsspanne.

Beispiele für solche Verbindungen, die bereits hergestellt wurden und bei denen eine solche Aktivität festgestellt wurde, sind
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die allgemeine Formel
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worin
R einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl- oder Niederalkanoyloxyniederalkylrest,
X Sauerstoff oder Schwefel, und R. und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Hydroxyniederalkylreste, Formylgruppen, Niederalkanoylreste, Monohalogenniederalkanoylreste, Polyhalogenniederalkanoylre- ste, Aminoniederalkylreste, Niederalkylaminoniederalkylreste, Di- (niederalkyl)-aminoniederalkylre-

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bedeuten.

Diese neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss im wesentlichen dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R, R, R und X wie oben definiert sind, durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel cyclisiert, worauf man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Massnahmen anschliesst :
1. falls R einen Niederalkanoyloxyniederalkylrest darstellt : Umsetzung mit einer starken Mineralsäure zwecks Umwandlung von R in einen Hydroxyniederalkylrest ;
2. falls R und/oder Ri für Wasserstoff stehen : Behandlung mit Ameisensäure, Anhydriden oder Säurechloriden von gegebenenfalls halogenierten Niederalkansäuren zwecks Umwandlung von Rl und/oder R in den entsprechenden Acylrest ;
3. falls R einenHydroxyniedera1kylrest darstellt : :

Umsetzung mit einer entsprechenden Niederalkansäu- re inGegenwart einer Mineralsäure zwecks Umwandlung vonR in einen Niederalkanoyloxyniederalkylrest ;
4. falls R einen Hydroxyniederalkylrest und Rl und/oder Ri Wasserstoff darstellen : Umsetzung mit einem Anhydrid einer Niederalkansäure zwecks Umwandlung von R in eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe und Rl und/oder R in eine Niederalkanoylgruppe,
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Wasserstoff) in den Rest-N=CHN (niederalkyl) .

Als Oxydationsmittel für die erfindungsgemässe Cyclisierung der Thiosemicarbazone zuAminothiodiazolen kann eine Vielzahl von Ferrisalzen, z. B. Ferriammoniumsulfat, Ferrichlorid, Ferrinitrat, Ferriacetat, Natriumferricyanid, Natriumferrioxalat, Kaliumferrisulfat u. dgl., verwendet werden. Die Cyclisierung der Semicarbazone zu Aminooxadiazolen wird im allgemeinen mit Mitteln wie Natriumhypobromit, Natriumhypojodit und Brom mit Natriumacetat durchgeführt. Die Umsetzungen werden im allgemeinen bei erhöhter Temperatur zwischen 50 und 1500C in Abhängigkeit von der jeweils herge- stellten Verbindung vorgenommen.

Zur Herstellung von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel, in der R eine Hydroxyniederalkylgruppe darstellt, ist es häufig zweckmässig, zunächst den entsprechenden Ester, beispielsweise eine Verbindung der Formel
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worin
R einen Niederalkanoyloxyniederalkylrest darstellt und
X und R, wie oben definiert sind, herzustellen und dann den so erhaltenen Ester mit einer starken Mineralsäure zu behandeln und anschliessend den pli-Wert auf über etwa PH 7 einzustellen, wodurch das

gewünschte Produkt erhalten wird.

In vielen Fällen wurde gefunden, dass die Bedingungen, die zur Cyclisierung von 1- (2-Niederalkanoyloxyniederalkyl)-5-nitro-2-imidazol-carboxaldehyd-thiosemi-
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sauer sind, so dass direkt die 2- (2-Amino-5-thiadiazolyl) -alkanol)20 oder (Halogenniederalkanoyl) oder mit dem entsprechenden Säurechlorid im Fall der Herstellung von 2- (2-Acylamino- oder 2-Halogenacylamino-5-thiadiazolyl)-l-substituierten-5-nitro- imidazole zu behandeln. Ähnliche Umsetzungen liefern die entsprechenden Oxadiazolylverbindungen.

Diese Umsetzungen werden gewöhnlich bei erhöhter Temperatur, besonders bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchgeführt.

Die 2- (2-Amino-5-thiadiazolyl)-1-niederalkanoyloxyniederalkyl-5-nitroimidazole und die entsprechenden Oxadiazolylverbindungen können durch Veresterung der 2- (2-Amino-5-thiadiazolyl-oder 5-oxadiazolyl) -1-hydroxyniederalkyl-5-nitroimidazole durch Erwärmen mit einer aliphatischen Säure in Gegenwart einer Mineralsäure als Katalysator hergestellt werden. Falls an Stelle einer aliphatischen Säure ein aliphatisches Säureanhydrid angewendet wird, werden als Produkte 2- (2-Niederalkanoylami- no-5-thiadiazolyl-oder 5-oxadiazolyl)-l-niederalkanoylniederalkyl-5-nitroimidazole erhalten. In diesem letzteren Fall ist gewöhnlich kein Katalysator erforderlich. In beiden Fällen werden häufig Reaktionstemperaturen von 50 bis 1500C angewendet.

Zur Herstellung von N, N-Diniederalkyl-N'- [5- (l-substituierten-5-nitro-2-imidazolyl)-thiadi- azol-2-yl] -formamidine werden zweckmässig Produkte der Umsetzung von N, N-Diniederalkylformami- den mit Phosgen, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid mit 2- (2-Amino-5-thiadiazolyl) -1-substi- tuierten-5-nitroimidazolen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Überschuss des N, N-Diniederalkylformamids, gewöhnlich bei der Umgebungstemperatur umgesetzt.

Die neuen Verbindungen (I) sind hochwirksam zur Bekämpfung von Infektionen durch pathogene Mikroorganismen in Warmblütern. Diese Verbindungen können Tieren im Gemisch mit ihrem Futter oder Trinkwasser verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln od. dgl. oder parenteral durch Injektion entweder intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Die im Futter oder Wasser angewendete Konzentration kann im Bereich von 500 bis 1000 Teilen/Million, oder 15 bis 500 Teilen/Million liegen. Die besonders bevorzugte Konzentration beträgt etwa 200 Teile/Million. Die oben definierten Verbindungen zeigten nachgewiesene Wirksamkeit gegen Salmonelleninfektionen, wenn die Verbindung in einer Konzentration von nur 0, 025% im Futter von Küken und Mäusen verabreicht wurde.

Ferner wurde mit den Verbindungen eine deutliche Bekämpfung von Trichomonas vaginalis und Amoebiasis bei Warmblütern, z. B. Mäusen und Ratten, erzielt, wenn sie in einer einzelnen oralen Dosis oder im Futter in einer Menge von etwa 6 bis 18 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurden. Ferner führen einige der Verbindung zu einer 100% gen Bekämpfung von Escherichia coli Infektionen bei Küken, wenn sie in einer einzelnen oralen Dosis von etwa 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen gute Anticoccenaktivität und sind besonders wirksam gegen Eimeria tenella.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.
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ter Rückfluss erwärmt, anschliessend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Dann trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase zweimal mit je 30 ml Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren und Eindampfen der organischen Phase zur Trockne, werden 4, 2 g blassgelber 1-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd erhalten, die in 25 ml heissem Äthanol ge-
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Salzsäure enthält, gegeben werden. Man erhitzt die Mischung einige Minuten unter Rühren zum Sieden, kühlt ab und trennt hellgelbe Kristalle des Thiosemicarbazons des Aldehyds ab.

Das Verfahren liefert 5, 3 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 227 C (Zers. ), was einer Gesamtausbeute von 77, 4% entspricht.

25 ml heisses Wasser, das 5, 7 g Ferriammoniumsulfatdodecahydrat enthält, wird mit 2, 68 g dieses Thiosemicarbazons versetzt und die Mischung wird in einem siedendem Wasserbad magnetisch gerührt. Nach 1 h wird die Mischung mit weiteren 75 ml heissem Wasser, das 17, 1 g Ferriammoniumsulfatdodecahydrat enthält, versetzt. Dann wird die Mischung etwa 3 h in einem siedenden Wasserbad erhitzt und noch heiss filtriert, wodurch orangebraune Kristalle erhalten werden, die gründlich mit heissem Wasser gewaschen werden. Man erhält 2, 7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 259 bis 260 C (Zers. ). Dieses Produkt löst man in etwa 20 ml heissem Dimethylformamid, filtriert und giesst das warme Filtrat auf Eis.

Das abgeschiedene Produkt wird zunächst mit Wasser und dann mit kaltem Aceton gründlich gewaschen, wodurch ein gelbes Produkt erhalten wird, das mehrere Stunden bei 1000C im Vakuum getrocknet wird. Das gereinigte Produkt wiegt 1, 55 g und hat einen Schmelzpunkt von 268 bis 2700C (Zers.). Die auf Grund der Analyse des Produktes erhaltenen Werte für Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Schwefel stimmen gut mit den theoretischen Werten überein.

Beispiel 2 : Herstellung von l-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-4', 41-dimethyl-3 - thiosemicarbazon
Eine Mischung aus 14, 1 g (0, 1 Mol) 1, 2-Dimethyl-5-nitroimidazol, 12g (0, 1 Mol) Selendioxyd und 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird unter magnetischen Rühren etwa 4 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann kühlt man die Mischung ab und filtriert durch eine Schicht aus Diatomeenerde in eine warme Lösung von 11, 5 g (0, 1 Mol) 4', 4'-Dimethyl-3'-thiosemicarbazid in 50 ml Wasser und 10 ml Eisessig. Es bildet sich sofort ein Niederschlag. Nach Abkühlen und Filtrieren der Mischung werden 7, 5 g gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 210 C erhalten.

Die Kristalle werden zweimal aus Äthylenglykolmonomethyläther und einmal aus Äthanol zu 1, 3 g orangefarbener Nadeln mit
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Eine Suspension von 20 g Ferriammoniumsulfatdodecahydrat in 100 ml Wasser wird auf einem Dampfbad erwärmt, bis sich der Feststoff vollständig gelöst hat. Diese Lösung wird mit 9, 6 g (0, 039 Mol) l-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-4' -methyl-31-thiosemicarbazon versetzt und weitere 90 min auf demDampfbad gerührt. Zu der Mischung gibt man eine warme Lösung von 59 g (0, 122 Mol) Ferriammoniumsulfatdodecahydrat in 300 ml Wasser. Die Mischung wird auf dem Dampfbad weitere 2 h gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser und Aceton gewaschen, wodurch 9, 6 g eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 2380C erhalten werden.

Nach Umkristallisieren aus 700 ml heissem Äthylacetat werden 3, 3 g hellgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 238 C gewonnen.
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4 : Herstellungvon2- (2-Dimethylamino-5-thiadiazolyl)-1-methyl-5-nitroimidazol- thiosemicarbazon in 100 ml Wasser wird zu einer warmen Lösung von 69, 4 g Ferriammoniumsulfatdodecahydrat in 400 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird auf einem Dampfbad etwa 4 h magnetisch gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser und Aceton gewaschen, wodurch 8,6 g eines braunen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 2400C (Zers.) erhalten werden. Zweimaliges Umkristallisieren aus N, N-Dimethylformamid liefert 3, 6 g gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2520C.

Beispiel 5 : Herstellung von 2- (2-Äthylamino-5-thiadiazolyl)-1-methyl-3-nitroimidazol und
2- (2 -Dimethylamino-5 -thiadiazolyl) -1-äthyl-4-nitroimidazol
Die Äthylaminoverbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit der Ausnahme hergestellt, dass Äthylthiosemicarbazid an Stelle von Thiosemicarbazid verwendet wird.

Die Dimethylaminoverbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 mit der Ausnahme hergestellt, dass 1-Äthyl-2-methyl-5-nitroimidazol an Stelle von 1, 2-Dimethyl-5-nitroimidazol eingesetzt wird. Das Verfahren liefert l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-4', 4'-dimethyl-3'-thiosemi- carbazon, das wie in Beispiel 4 zu 2- (2-Dimethylamino-5-thiadiazolyl) -1-äthyl-5-nitroimidazol cyclisiert wird.
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thyl-5-nitroimidazol in 30 ml 98% figer Ameisensäure 10 h lang unter Rückfluss erwärmt, abkühlt, die Mischung zu gesättigter Natriumbicarbonatlösung hinzugibt und den Feststoff gewinnt. Die Verbindung schmilzt bei 225 bis 2270C.

Beispiel7 :Herstellungvon2-92-Acetamido-5-thiadiazlyl)-1-methyl-5-nitroimidazol
Die vorstehende Verbindung wird hergestellt, indem man eine Mischung von 14 g 2- (2-Amino-

-5-thiadiazolyl)-1-methyl-5-nitroimidazol in 280 ml Acetanhydrid 30 min unter Rückfluss erwärmt und zur Trockne eindampft und den festen Rückstand gründlich mit Äther wäscht, wodurch 16, 4 g eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 2350C (Zers.) erhalten werden.
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und 200 ml Benzol 18 h unter Rückfluss erwärmt, worauf abgekühlt und filtriert wird. Man wäscht das Filtratmit 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und trennt die organische Phase davon ab. Die verbleibende wässerige Phase wird zweimal mit 30 ml Chloroform extrahiert.

Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt die organischen Lösungsmittel im Vakuum, wodurch der oben angegebene Aldehyd erhalten wird.

Beispiel 9 : Herstellung von 2- (Amino-5-thiadiazolyl)-1- (2-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol
14, 25 g des nach Beispiel 8 hergestellten Aldehyds werden mit 5, 72 g Thiosemicarbazid in 150 ml 95% igem Äthanol, das einen Tropfen konzentrierter Salzsäure enthält, versetzt, und die Mischung wird 20 min auf einem Dampfbad erwärmt. Man filtriert die heisse Lösung zur Entfernung unlöslicher Stoffe, kühlt und sammelt die gelbbraunen Kristalle. Die Ausbeute an 1- (2-Acetoxyäthyl)-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-thiosemicarbazon beträgt nach Trocknen in einem Vakuumofen bei 600C während 2 1/2 h 18,8 g. Durch Umkristallisieren des Produktes erhält man einen gelben Feststoff vom Schmelzpunkt 181 bis 183, 5 C.

Man gibt 12 g des Thiosemicarbons zu 77 g Ferriammoniumsulfatdodecahydrat in 500 ml Wasser von 600C und erwärmt die Mischung 4 h auf 90 bis 100oC. Nach Abkühlen der Mischung wird der Feststoff abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nur 0, 92 g Produkt (Schmelzpunkt 249 bis 2510C) sind in einem grossen Volumen Aceton löslich. Das übrige Produkt löst man in 150 ml Dimethylformamid, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein, wodurch man einen Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird mit etwa 20 ml Aceton versetzt, aufgeschlämmt, gekühlt und abgetrennt, wodurch gelbe Kristalle erhalten werden. Nach Trocknen in einem Luftstrom über Nacht werden 5, 5 g 2- (2-Amino-5-thiadiazo-
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Hydrolysestufe zur Entfernung der Acetylgruppe durchzuführen.

Beispiel 10 : Herstellungvon2-Dichloracetamido-5- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-1, 3, 4- - thiadiazol
5 g 2-Amino-5- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -1, 3, 4-thiadiazo1 werden zu 25 ml Dichloracetanhydrid gegeben, und die Mischung wird einige Minuten zu gelindem Sieden erwärmt. Nach 4 h langem Stehen bei Zimmertemperatur gibt man 200 ml Diäthyläther zu und bewahrt das Gemisch über Nacht bei -100C auf. Nach Abtrennen, Trocknen und Umkristallisieren des Feststoffes aus einer Mischung von 300 ml Äthanol und 50 ml 2-Methoxyäthanol werden 4, 5 g reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 2470C erhalten.

Beispiel11 :Herstellungvon2-(2-Amino-5-oxadiazolyl)-1-methyl-5-nitroimidazol Manschlämmt9, 3g (0, 06Mol) l-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd in 180 ml heissem Wasser auf und gibt anteilsweise 6,7 g (0, 06 Mol) Semicarbazidhydrochlorid zu. Nach 15 min langem Erwärmen wird die Mischung in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt. Dann wird der Feststoff abgetrennt und mit Wasser und Methanol gewaschen, wodurch ein gelbes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 2730C (Zers. ) erhalten wird. Nach 2 h langem Trocknen unter vermindertem Druck werden 11,94 g 1-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-semicarbazon gewonnen. 6, 35 g (0, 03Mol) dieses Semicarbazons werden zu 10 g wasserfreiem Natriumacetat in 50 ml Eisessig gegeben und unter ständigem Rühren mit 1, 25 ml Brom versetzt.

Die Mischung wird allmählich erwärmt, bis eine nahezu klare rote Lösung von 50 C erhalten wird, die mit der Zeit zunehmend trübe wird. Nach 3 h langem Erwärmen auf 75 3 C wird die Mischung abgekühlt und auf Eis gegossen. Der gelbe Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck 3 h bei 700C getrocknet, wodurch 5 g rohes 2-Amino-5- (l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-oxadiazol mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 2870C (Zers. ) erhalten werden. Durch Auflösen dieses Produktes in siedendem Dimethylformamid, Zugabe von Äthanol und Abkühlen der Mischung werden gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 291 bis 2930C (Zers. ) gewonnen.

Beispiel12 :Herstellungvon1-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-4-methylsemicarb- azon
Eine Lösung von 8,5 g (0, 055 Mol) 1-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd in 50 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 5, 0 g (0, 056 Mol) 4-Methylsemicarbazid in 25 ml Äthanol und 10 ml Was-

ser versetzt, das 2 bis 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure enthält. Die erhaltene Lösung erwärmt man auf 60 bis 70 C, bis die Ausscheidung eines gelben Farbstoffes beginnt, und hält sie dann 1 h bei 0 C.

Man erhält 12, 2 g (98go) 1-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-4-methylsemicarbazon mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 223 C.

Beispiel 13 : Herstellung von 2- (2-Methylamino-5-oxadiazolyl)-l-methyl-5-nitroimidazol
Man löst 7 g (0, 031 Mol) l-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-4-methylsemicarbazon in 85 ml Eisessig, gibt 16 g wasserfreies Natriumacetat zu und versetzt dann mit einer Lösung von 2, 5 ml Brom in 20 ml Eisessig. Aus der erhaltenen Mischung entsteht eine klare Lösung, wenn man 2 bis 4 h auf 70 bis 800C erwärmt. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und versetzt den Rückstand mit gestossenem Eis, bis eine gelbe Suspension erhalten wird. Das Produkt wird abgetrennt und mit kaltem Wasser, Methanol und schliesslich mit Äther gewaschen.

Durch Umkristallisieren aus Äthanol, das N, N-Dimethylformamid enthält, erhält man 2, 7 g (39go) eines gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 2410C. Bei einem andern Ansatz wird ohne Umkristallisieren ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 2390C in 631o Ausbeute erhalten.

Beispiel 14 : Herstellung von l-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-4, 4-dimethylsemi- carbazon
Eine Lösung von 780 mg (5 mMol) I-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd in 10 ml 95% gem Äthanol wird mit 520 mg (5 mMol) 4, 4-Dimethylsemicarbazid und einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wird. Man erwärmt die Mischung 5 min auf 40 C, kühlt auf 00C und gewinnt 1180 mg (980lu) kristallines I-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-4, 4- dimethylsemicarbazon. Umkristallisieren aus Äthanol, das N, N-Dimethylformamid enthält, liefert 900 mg (74% Produkt) mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 2080C.
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15 : Beispiel16:Herstellungvon2-92-Acetamido-5-thiadiazlyl)-1-methyl-5-nitroimidazol
4 g Acetylchlorid werden langsam zu einer Suspension von 3, 6 g (0, 017 Mol) 2- (2-Amino-5-oxa- diazolyl) -1-methyl-5-nitroimidazol in einem Gemisch aus 44 ml Pyridin und 35 ml Benzol gegeben.
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Rühren der erhaltenen Mischung ab. Umkristallisieren aus 150 ml Aceton, das etwas N, N-Dimethylformamid enthält, liefert 2, 4 g (56go) blassgelbes Produkt.

Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Aceton erhält man 2, 1 g Produkt vom Schmelzpunkt 224 bis 2250C.
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17 : Herstellung von N, N-Dimethyl-NI- [5- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-thia-diazol-2-yl] -formamidin
Man leitet Phosgengas in 100 ml N, N-Dimethylformamid bei 5 bis 10 C ein, bis 2, 0 g (0, 02 Mol) absorbiert sind und sich eine Kristallsuspension bildet. Diese Suspension wird anteilsweise unter Rühren zu einer Mischung von 4, 5 g (0, 02 Mol) 2- (2-Amino-5-thiadiazolyl)-1-methyl-5-nitroimidazol und 100 ml N, N-Dimethylformamid bei 250C gegeben. Nach 30 min verdünnt man die Reaktionsmischung mit 200 ml Diäthyläther, trennt den blassgelben Feststoff ab, wäscht mit Äther und trocknet.

Durch Behandlung dieses Produktes mit 150 ml Wasser und Trocknen erhält man 5, 0 g (89go) eines leuchtend gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 2320C.

Beispiel18 :Herstellungvon1-Methyl-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd-4'-äcarbäthoxy-1'- - piperazin-thiocarbohydrazon
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Lösung von 35 g Ferriammoniumsulfatdodecahydrat in 200 ml heissem Wasser versetzt. Es entsteht eine tiefrotbraune Lösung. Nach 4 h langem Rühren und Erwärmen auf dem Dampfbad wird der entstandene Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus heissem Äthanol zu 3, 6 g der oben angegebenen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 1810C umkristallisiert.

Beispiel 20 : Herstellung von 2-Amino-5- [l- (2-hydroxyäthyl)-5-nitro-2-imidazolyl]-oxadi- azol
Durch Versetzen von 1 Mol 1- (2-Hydroxyäthyl)-5-nitro-2-imidazolcarboxaldehyd mit 1 Mol Semicarbazidhydrochlorid in Äthanol erhält man eine nahezu quantitative Ausbeute an Semicarbazon.
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azol 0, 1 g 2-Amino-5- [1- (2-hydroxyäthyl) -5-nitro-2-imidazolyl] -thiadiazol werden in 2 ml heissem Eisessig gelöst und mit einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird 45 min unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und auf Eis gegossen, wobei ein gelber Feststoff entsteht. Dieser Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0, 1 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 1620C (Trübung).

Eine gereinigte Probe des 2-Amino-5- [1- (2- -acetoxyäthyl)-5-nitro-2-imidazolyl]-thiadiazols schmilzt bei 164 bis 165, 5 C.

Beispiel22 :Herstellungvon2-92-Acetamido-5-thiadiazolyl)-1-92-acetoxyäthyl)-5-nitro- imidazol
0,1g2-Amino-5- [1-92-hydroxyäthyl)-5-nitro-2-imidazolyl]-thiadiazolwerdenzu1,5mlAcetanhydrid gegeben und 20 min unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen dampft man die Mischung zur Trockne ein. Man erhält einen bräunlichen Feststoff, der nach Aufschlämmen mit Äther und Abtrennen einen Schmelzpunkt von 258 bis 2650 aufweist. Die Ausbeute beträgt 0, 11 g. Dieser Feststoff wird aus Aceton zu dem gereinigten Produkt mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 2680C umkristallisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH- Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten 5-Nitro-2-imidazolylverbindungen der allgemeinen Formel EMI7.2 worin R einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl- oder Niederalkanoyloxyniederalkylrest, X Sauerstoff oder Schwefel, und EMI7.3 EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> worin R, R, R und X wie oben definiert sind, durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel cyclisiert, worauf man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Massnahmen anschliesst : 1. falls R einen Niederalkanoyloxyniederalkylrest darstellt : Umsetzung mit einer starken Mineralsäure zwecks Umwandlung von R in einen Hydroxyniederalkylrest ; 2. falls Rl und/oder R2 für Wasserstoff stehen :

Behandlung mit Ameisensäure, Anhydriden oder Säurechloriden von gegebenenfalls halogenierten Niederalkansäuren zwecks Umwandlung von R 1 und/oder Rz in den entsprechenden Acylrest ; 3. falls R einen Hydroxyniederalkylrest darstellt : Umsetzung mit einer entsprechenden Niederalkansäure in Gegenwart einer Mineralsäure zwecks Umwandlung von R in einen Niederalkanoyloxyniederalkylrest ; 4. falls R einen Hydroxyniederalkylrest und Rl und/oder R, Wasserstoff darstellen : Umsetzung mit einem Anhydrid einer Niederalkansäure zwecks Umwandlung von R in eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe und Rl und/oder R2 in eine Niederalkanoylgruppe; 5. falls Rl und R, Wasserstoff darstellen : Umsetzung mit den Einwirkungsprodukten von N, N-Di- EMI8.1