AT328458B - Verfahren zur herstellung neuer diazepinderivate sowie deren 5-oxide und saureadditionssalze - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diazepinderivate. Die erfindungsgemäss erhältlichen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel 
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 in welcher
Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 und   Rg   unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hy- droxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt
4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wo- bei niedere Alkylgruppen R2 und   Rg   unter sich direkt oder in   ss-oder y-Stellung   auch über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,

   eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe   mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zwetwertigenRest mitinsgesamt höchstens 10   Koh- lenstoffatomen verbunden sein können und 
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  Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-,   Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-,   Hexyloxy-oder Isohexyloxygruppen   in Betracht kommen. Vorzugsweise ist ein Substituent des Ringes A Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor oder die Nitrogruppe. Ein solcher Substituent befindet sich insbesondere in 8-Stellung. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend, und hemmen somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 0, 1 mg/kg per os und im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab zirka   1, 0 mg/kg   per os feststellen. Im Vergleich zu den ausgeprägten pharmakologischen Wirkungen ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gering. In Beobachtungstests an verschiedenen Versuchstieren lässt sich eine starke Sedation ohne oder mit nur geringer Verminderung der Reaktion auf äussere Reize feststellen.

   Die zentraldämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. z. B. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. Bd. 13   [1963],     S. 122 sowie W. Theobald   et al., Arzneimittelforsch.   Bd. 17 [1967], S. 561) erfasst werden können,   charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre 5-Oxyde sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers), Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Erregungs- und Spannungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie verwendet werden können. 



   Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 Wasserstoff oder 
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 Ring A unsubstituiert oder durch einHalogenatom bisAtomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Sub- stituenten substituiert ist, wobei vorzugsweise mindestens einer der Ringe A und B einen der genannten Substituenten trägt.

   Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der oben genannten Substituenten, insbesondere der Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor oder der Nitrogruppe, im Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in   o-Stellung   durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich vereinigen und zugleich Wasserstoff als Ri und Äthylgruppen oder   insbesondere Wasserstoff und/oder Methylgruppen   als R2 und    R   aufweisen, wie das 6-Phenyl-8-chlor-   - 4H-s-triazolo[1, 5-a][1, 4]benzodiazepin-2-carboxamid Wld   das   N, N- Dimethyl-6-phenyl-S-chlor-4H-s-tri-     azolo[l, 5-a][1,

   4]benzodiazepin-2-carboxamid   und entsprechende Verbindungen mit   der6- (o-Fluorphenyl)-   
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   (o-Chlorphenyl)-gruppebenzodiazepin-2-carboxamid.   



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und ihre Säureadditionssalze her, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel 
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 in welcher Ri die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, die Ringe A und B, wie dort angegeben, 

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 substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher R2 und R, die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxydationsmittels umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls zu einem 5-Oxyd oxydiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Als Alkalimetallcyanid verwendet man beispielsweise Kaliumcyanid und insbesondere Natriumcyanid.

   Unter selektiven Oxydationsmitteln sind solche zu verstehen, die unter den Reaktionsbedingungen die Aldehydgruppe des Ausgangsstoffes der Formel (II) nicht angreifen, dagegen die Hydroxymethylengruppe des intermediär gebildeten Cyanhydrins zur Carbonylgruppe zu oxydieren vermögen. 



  Ein geeignetes Oxydationsmittel ist das Mangandioxyd, vor allem in der von J. Attenburrow et al., J. Chem. 



    Soe.     [1952],   S. 1104, beschriebenen aktiven Form. Die Reaktionen mit Mangandioxyd werden vorzugsweise in Isopropanol oder in einem andern, niederen sekundären Alkohol, dem ein weiteres, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein solches mit gutem Lösungsvermögen für die Ausgangsstoffe der   allgemeinen Formel (H),   wie beispielsweise Dioxan, beigefügt sein kann, in der Kälte, z. B. zwischen-10 und   +10 C,   vorzugsweise um   OOC,   durchgeführt. Bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet man beispielsweise einen grösseren Überschuss an der Verbindung der allgemeinen Formel (m), wie auch an Alkalimetallcyanid, z. B. die zirka 5fach molare Menge an letzterem und einem noch grösseren Überschuss, z.

   B. die zirka 20fach molare Menge Mangandioxyd, bei einer Reaktionsdauer von 2 bis 6, vorzugsweise zirka 4 h. 



   Als Oxydationsmittel für die gewünschtenfalls an die vorstehend genannten Herstellungsverfahren anschliessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre 5-Oxyde eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxyd oder Persäuren bei einer Temperatur von zirka 0 bis   70 C.   Geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure oder Benzopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlorbenzopersäure. Die Oxydationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform. 



   Die Bildung von Säureadditionssalzen ist weiter unten näher erläutert. 



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (n) werden z. B. wie folgt erhalten :
Man geht von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) aus 
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 in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel (1) angegeben, substituiert sein können. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z. B. das 2-Amino-5-chlorbenzophenon (vgl. F. D.   Chattaway,     J. Chem. Soc. Bd. 85 [1904], S. 344),   das   2-Amino-2', 5-dichloracetophenon   (vgl. L. H. Sternbach et al., J. 



  Org. Chem.   Bd. 26 [1961], S'4488)   sowie das   2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und weitere   (vgl.   L. H.   



  Sternbach et al., J. Org. Chem. Bd. 27 [1962],   S. 3781   bis 3788). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden   diazotiert und anschliessend   die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloralkanamido)-malonsäure-di- äthylestern, deren Chloralkanamidogruppe höchstens 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie z. B.   (2-Chloracet-     amido)-malonsäure-dläthylester   (vgl. Ajay Kumar Bose, J.   Indian Chem. Soc. Bd. 31 [1954], S. 108   bis 110), zu den   entsprechenden (2-Chloralkanamido)- (2-benzoyl-phenylazo)-malonsäure-diäthylestem geku. ppelt.

   Dann   führt man die Kupplungsprodukte durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Natriumhydroxyd und Salzsäure 

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 in die Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R1   die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel   (I)   angegeben, substituiert sein können, über. Diese Verbindungen werden, vorzugsweise nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit wässerigem Ammoniak oder ferner mit Hexamethylentetramin umgesetzt, wobei der Chlor- bzw. Jodatom durch die Aminogruppe ersetzt wird und gleichzeitig unter Wasserabspaltung Ringschluss zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel 
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 in welcher Ri die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel (I) angegeben, substituiert sein können, eintritt. 



   Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VI) werden anschliessend in üblicher Weise, z. B. durch Kochen in den als Esterkomponente gewünschten, mit Chlorwasserstoff gesättigten niederen Alkanolen, in ihre niederen Alkylester   übergeführt.   



   Gemäss einer besonders für die Herstellung der Äthylester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VI) mit einem Halogenatom als Substituent des Ringes B vorteilhaften Variante der obigen Reaktionsfolge wird die Einwirkung von Natriumhydroxyd auf die oben erwähnten   (2-Chloralkanamido)- (2-benzoyl-phenylazo)-     -malonsäure-diäthylester,   deren Benzoylrest bzw. Phenylrest die für den Ring B bzw. A angegebenen Substituenten tragen kann, unter milden Bedingungen,   d. h.   unter Verwendung der höchstens doppeltmolaren Menge Natriumhydroxyd in stark verdünnter organisch-wässeriger Lösung bei zirka   10 C   bis Raumtemperatur, durchgeführt und das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung neutralisiert.

   Auf diese Weise erhält man 

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 an Stelle der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V) deren Äthylester der allgemeinen Formel 
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 in welcher   Ri dite   unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel (I) angegeben, substituiert sein können. Die Äthylester der allgemeinen Formel (Va) lassen sich, wie die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V), durch Umsetzung mit Ammoniak oder vorzugsweise mitHexamethylentetramin, in die Äthylester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VI) überführen. 



   Aus den   niederen Alkyle stern   von Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VI) erhält man schliesslich entweder in zwei Stufen durch Reduktion der genannten Ester mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen um   0 C   und schonende Oxydation der erhaltenen Hydroxymethylverbindungen, z. B. mittels Mangandioxyd in Benzol bei dessen Siedetemperatur, oder direkt durch Reduktion der genannten Ester mittels Natrium-bis-   (äthoxymethoxy)-aluminiumhydrid   in abs. Toluol, die als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel (II). 



   Die nach dem   erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen   der allgemeinen Formel (I) werden 
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Additionssalzeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre 5-Oxyde und die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra-   gées,   Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5 bis 25 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes,   d. h.   einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ihres 5-Oxydes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser Stoffe. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel   l :   Man suspendiert 2, 94 g (0, 06 Mol) Natriumcyanid in 100 mlIsopropanol undgibt bei 0 bis 50 50 ml einer   20%igen Lösung   von Dimethylamin in Dioxan dazu. Nach 10 min tropft man eine Lösung von 4 g (0, 0124 Mol)   6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [l, 5-a][1, 4] benzodiazepin-2-carboxaldehyd   in 50 ml Dioxan rasch zu und nach weiteren 10 min trägt man in zwei Portionen 20, 8 g aktives Mangandioxyd ein. Man rührt noch 3 h bei 50, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das N,   N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-     - 2-carboxamid   vom Smp. 135 bis 1370. 



   In analogerweise erhält man unter Verwendung von 4, 42 g (0, 01 Mol)   6- (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-     - triazolo[1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd   das N, N-Dimethyl-6-   (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-tri-     azolo[1, 5-aH1, 4]benzodiazepin-2-carboxamid vom   Smp. 142 bis 1450 (aus Isopropanol). 



   Ebenfalls analog erhält man durch Umsetzung der folgenden Aldehyde mit den genannten Basen der allgemeinen Formel (IH) bzw. Lösungen derselben :
Von 4, 00 g (0,0124 Mol)   6-Phenyl-S-chlor-4H-s-triazolo[1, 5-a][1, 4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd mit   50 ml gesättigter Lösung von Ammoniak in Isopropanol das   6-Phenyl-S-chlor-4H-s-triazolo[1, 5-a][1, 4]ben-     zodiazepin-2-carboxamid vom   Smp. 252 bis 2540 (aus Methanol) und von 4, 42 g (0, 0124 Mol) 6-   (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [l, 5-a1 [1, 4] benzodiazepin-2-carb-   

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 oxaldehyd mit der gleichen Ammoniaklösung wie oben das 6-   (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-     [1, 5-a][1, 4Jbenzodiazepin-2-carboxamid   vom Smp. 283 bis 2850 (aus Methanol) bzw.

   mit 50   ml 10% iger   Lö- sung von Methylamin   inDioxandasN-Methyl-6- (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1, 5-a][l, 4] benzodi-   azepin-2-carboxamid vom Smp. 211 bis 2130 (aus Isopropanol). 



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde werden wie folgt hergestellt : a) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol)   2-Amino-5-chlor-benzophenon   (vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. 



  Soc.   Bd. 85 [1904], S. 344)   in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4 : 1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0, 25 Mol) wässeriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52, 4 g (0,208 Mol)   (2-Chloracetamido)-ma-   lonsäurediäthylester (vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc.   Bd. 31 [1954], S. 108   bis 110) in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5 bis   100 im   Laufe von 20 min eine Lösung von 276, 0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch 1 h weiter und fügt dann Benzol und gesättigte   Natriumehloridlö-   sung zu.

   Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man   erhält 121   g rohen   (2-Chloracetamido)- (2-benzoyl-4-chlorphenylazo)-     - malonsäurediäthylester.    b) Der gemäss a) erhaltene rohe Diäthylester wird in 1, 51 Dioxan gelöst. Zur erhaltenen Dioxanlösung fügt man 36 g (0, 9 Mol) Natriumhydroxyd, gelöst in   21   Wasser, rührt das Gemisch 30 min und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert.

   Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2 n Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltene   1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (chlormethyl)-     - lH-1, 2, 4-triazol-3-carbonsäure   sintert bei 137 bis 1380 und schmilzt unter Zersetzung bei 169 bis 1710. 



  Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Methanol. 



   Analog a) und b) erhält man unter Verwendung von 66, 5 g (0, 25 Mol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon 
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 enthält, zu. DieReaktionslösung wird 1 h auf 45 bis 500 erwärmt, mit 0, 5 1 wässerigem Ammoniak versetzt, das Gemisch 2 h auf 45 bis   500 erwärmt   und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in   21   Wasser und versetzt die Lösung mit 2 n Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die freie Carbonsäure fällt aus ; sie wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 120 bis 1300 getrocknet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 1700. 



   In analoger Weise erhält man aus 72,0 g (0, 175 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodi-   azepin-2-carbonsäure,   Smp. 190 bis   1950 (Zersetzung ;   aus Methanol). d) 6, 77 g (0,020 Mol) 6-henyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure werden in 250 ml abs. Äthanol suspendiert. Die Lösung wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die dabei entstandene, klare Lösung wird weitere 10   hunter Rückfluss   gekocht und darauf bei 400 im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird in 100 ml eiskalter,   5%iger Natriumbicarbonat-   lösung und 100 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 400 im Vakuum eingedampft. Der rohe, schmierige Rückstand wird 1 h mit 
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 stalle ab   und wäscht   sie mit Äther. Man erhält so den 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 137 bis 138 . 



   Analog   erhält man ausgehend von 7, 46   g   (0,   020 Mol) 6-   (o-Chlorphenyl)-8-ohlor-4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4]-     benzodiazepin-2-carbonsäure   deren Äthylester vom Smp. 211 bis 213  (aus Äthanol). e) Zu einer Lösung von 1, 84 g (0,005 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-   - 2-carbonsäure-äthylester   in 30 ml abs. Toluol tropft man bei -70  unter Rühren ein Gemisch von 3, 5 ml einer   3, 47molaren benzolischen   Lösung von Natrium-bis-(äthoxymethoxy)-aluminiumhydrid und 30 ml abs. 



  Toluol innerhalb 15 min zu. Dann rührt man noch 30 min bei -70  und tropft hierauf langsam 10 ml mit Wasser gesättigtes Äthylacetat zu. Darauf tropft man langsam 25 ml 2 n Natronlauge zu, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich 200 erreicht. Man extrahiert dreimal mit Äthylacetat, trennt die organischen Phasen ab und wäscht sie mit eiskalter 2 n Natronlauge, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-   chloridlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat   dampft man die Äthylacetatlösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in   Toluol- Äthylacetat (9 : 1)   und chromatographiert die Lösung an 60 g Kieselgel unter Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch.

   Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, 

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 werden vereinigt, eingedampft und mit Äther aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Abkühlen auf 00 saugt man die Kristalle ab und trocknet sie bei 900 im Vakuum. Man erhält so den   6-Phenyl-8-chlor-4H. -     - s-triazolo[l, 5-a][l, 4] benzodiazepin-2-carboxaldehyd vom Smp.   165 bis   167 .   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 2, 01 g (0,005 Mol)   6- (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-   -triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester[s. Beispiel 5 a)] den 6- (o-Chlorphenyl)-8-chlor- -4H-s-triazolo [1,5-al][1,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd. 



   Die benötigten Aldehyde können auch anstatt gemäss der Reaktion e) gemäss einer zweistufigen Reaktionsfolge hergestellt werden : f)   11,   0 g (0, 030 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 1 d)], gelöst in 110 ml abs. Tetrahydrofuran, werden unter Eiskühlung innerhalb 1 h zu einer Suspension von 2, 30 g (0, 06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. 



  Man rührt das Gemisch noch 30 min bei 0 bis 50 und tropft anschliessend   11, 5 ml l   n Natronlauge vorsichtig zu. Die anorganischen Salze werden abfiltriert. Darauf dampft man das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Chloroform, wäscht mit 1 n Natronlauge und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Chloroformlösung im Vakuum ein und kristallisiert   den Rückstand aus   Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 
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 Rückstand versetzt man mit Eis und   5%iger Natriumbicarbonatlösung,   schüttelt das Gemisch zweimal mit Äther aus und bewahrt die wässerige Phase auf.

   Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter   5%iger Natriumbicarbonatlösung   und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1-[2-(o-Fluorbenzoyl-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1, 2,   4-triazol-3-carbonsäure-äthylester   bei 97 bis 
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 c) Eine Lösung von 8, 44 g   (0,   02   Mol) l- [2- (o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (chlormethyl)-lH-   - 1, 2,   4-triazol-3-carbonsäure-äthylester   und 5,6 g (0,04 Mol) Hexamethylentetramin in 140 ml abs. Äthanol 
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 400 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.

   Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter 1 n Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorophenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester bei 177 bis 179 . d) Analog Beispiel 1 f) erhält man unter Verwendung von 11,5 g (0,030 Mol)   6- (o-Fluorphenyl)-8-chlor-   -4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester das 6-   (o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-     - triazolo [l, 5-a][l, 4] benzodiazepin-2-methanol vom Smp.   138 bis 1450 (aus Isopropanol). 
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 Das   klareReaktionsgemisch   wird 3 h bei 0 bis 50 und danach 20 h   beiRaumtemperatur   gerührt.

   Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Methylenchloridundgibt Äther bis zur schwachen Trübung zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methylenchlorid- Äther umkristallisiert. Nach 20 h Trocknen bei 1000/0, 05 Torr erhält man das N,   N-Dimethyl-6- (o-fluor-   phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid-5-oxyd vom Smp. 170 bis 1720 (unter Zersetzung). Die Verbindung enthält zirka 1/2 Mol Methylenchlorid. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Diazepinderivate der allgemeinen Formel EMI8.4 in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hy- droxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und Ra unter sich direkt oder in ss-oder y-Stellung auch über ein Sauerstoffatom, die Jminogruppe,

   eine niedereAlkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Koh- lenstoffatomen verbunden sein können und <Desc/Clms Page number 9> die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können, sowie der 5-Oxyde und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel EMI9.1 in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie oben angegeben, substituiert sein können,

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 EMI9.3 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 gangsstoff der allgemeinen Formel (MI) Ammoniak, Dimethylamin oder Diäthylamin verwendet.

   12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel (II) den 6- (o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [l, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-2-carboxaldehyd und als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (ni) Ammoniak, Methylamin, Äthylamin oder Dimethylamin verwendet.

   13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemei- nen Formel (II) den 6- (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd und als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (III) Ammoniak, Methylamin oder Dimethylamin verwendet.