AT313286B - Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten sowie ihren 5-Oxyden und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diazepinderivate. 



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Diazepinderivate der allgemeinen Formel : 
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 in welcher
Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
A eine Methylen-, Äthylen, Propylen-oder Trimethylengruppe bedeutet, und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, sowie ihreS-Oxyde und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

   
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 in welcher
Y einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine niedere Alkylgrup-   pe,   und
A'die direkte Bindung oder die Methylen-,   Äthyliden- oder   Äthylengrupe bedeutet,
RI die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C die dort angegebenen Substituenten tragen können, mittels eines komplexen Hydrids in einem ätherartigen Lösungsmittel reduziert, gewünschtenfalls ein erhaltenes Reduktionsprodukt zu seinem   5-Oxyd   oxydiert oder gewünschtenfalls in eine Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. 



   Als komplexes Hydrid verwendet man z. B. Lithiumaluminiumhydrid und als ätherartiges Lösungsmittel z. B. 



  Tetrahydrofuran oder   Diäthyläther.   Die Reduktion wird z. B. bei Temperaturen zwischen-15 und +   20 C,   vorzugsweise um zirka OOC, durchgeführt. 



   Als Oxydationsmittel für die gewünschtenfalls anschliessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre 5-Oxyde eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxyd oder Persäuren bei einer Temperatur von zirka 0 bis   700c.   Geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure oder Benzopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere   m-Chlorbenzopersäure.   Die Oxydationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäuren in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform. 



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 

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 in welcher
X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe, insbesondere die Methylthiogrup- pe, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe,   insbesonderedieMethylami-   no- oder Dimethylaminogruppe bedeutet,
R die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit   aliphatischen Dicarbonsäureesterhydraziden,   z. B.   mit Oxalsäure-methylesterhydrazid   oder Oxalsäure-äthylesterhydrazid kondensiert. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von zirka 80 bis 1800C in einem inerten Lösungsmittel,   z. B.   in n-Butanol.

   Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind in der Literatur beschrieben, siehe unter anderem L. H. Sternbach und E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 
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  Chem. 29,231   [1964].   



   Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können analog zu den bekannten hergestellt werden, beispielsweise solche mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe X durch Reduktion der entsprechenden, in der Literatur beschriebenen   4-Oxyde.   



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden 
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 felsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, z. B. antikonvulsiv und antiaggressiv, ferner hemmen sie somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 2,0 mg/kg per os, im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 1, 5 mg/kg per os und im Pentetrazol-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 0, 05 mg/kg per os feststellen. Die antiaggressive Wirksamkeit ist aus der Hemmung der Kampfreaktion der Maus nach oraler Verabreichung von Dosen ab zirka 0, 3 mg/kg ersichtlich, während die allgemeine Dämpfung des Zentralnervensystems z.

   B. aus der Narkose-potenzierenden Wirkung nach oraler Verabreichung an der Maus sowie aus Beobachtungstests hervorgeht. 



   Die genannten und weitere   Wirkungsqualitäten, welche   durch ausgewählte Standardversuche (vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13,122   [1963]   sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561   [1967])   erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre 5-Oxyde sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Transquillizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung vonSpannungs-und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind. 



   Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Wasserstoff als    Rl   und einer Methylengruppe als A, und unter diesen Verbindungen vor allem diejenigen mit einem Chloratom in 8-Stel-   lung, insbesondere das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin-l-methanolsowie das 6-    (o-Fluorphenyl)-und das   6     (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin-l-methanol.   



  5-Oxyde von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ebenfalls pharmakologische Wirksamkeit, jedoch liegt ihre Bedeutung insbesondere in ihrer Verwendbarkeit als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, pharmakologisch wirksamer Stoffe. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre 5-Oxyde und ihre pharmazeutisch annehmbaren   Säureadditionssalze   werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0, 01 und 2 mg/kg für Warmblüter. 



   Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0, 5 bis 25 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ihres   5-Oxyds   oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. 

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   Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff mit festen   pulverförmigen Trä-   gerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopek- tin, fern Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zu- satz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu
Dragée-Kernen. 



   Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen
Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungs- mittel, oder   Lösungsmittelgemischen   gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. 



   Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Als Petroläther wird stets solcher vom Siedebereich 40 bis   650C   verwendet. 



   Beispiel l : a)   EineLösungvonO, 37g6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepin-1-   carbonsäure-äthylester in 5ml abs. Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung und Rühren innerhalb 15 min zueiner Suspension von 0, 078 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Nach weiteren 45 min Rühren bei 0, 50 tropft man 0,40 ml In-Natronlauge zu. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 10 ml Chloroform gelöst. Man wäscht die Lösung mit   ln-Natron-   lauge und dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.

   Der Rückstand wird aus Äthyl-   acetat-Petroläther umkristallisiert,   wobei man das   6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4, 3-a] [1, 4]benzodiaze-   pin-1-methanol vom Smp. 210 bis 2110 erhält. 



   In analoger Weise erhält man aus   0, 33 g 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin-l-carbon-   säure-äthylester das   6-Phenyl-4H-s-triazolo[4, 3-a] [l, 4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 205   bis 2060 (aus   Äthylacetat-Petroläther) ;   aus 0, 38 g   6- (o-Fluorphenyl)-4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepin-1-carbonsäure-äthylesterdas6- (o-     Fluorphenyl) -4H-s-triazolo[4, 3-a] [1, 4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 195 bis 1970 (aus Äthylacetat-    Petroläther), und 
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   6- (o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepin-l-carbonsäure-ähylesteracetat-Petroläther).   



   Der für die erstgenannte Reduktion als Ausgangsstoff benötigte Äthylester wird wie folgt hergestellt : 
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 Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreier Kaliumcarbonatlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel chromatographiert unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Hexan (3 : 2) als   Lösungs- und Eluiernúttel.   Die Fraktionen werden eingedampft, die einheitlichen Rückstände vereinigt und aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei man   den6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4, 3-a]-   [1,4]benzodiazepin-1-carbonsäure-äthylester vom Smp. 233 bis 2350 erhält. 



   In analoger Weise erhält man die weiteren, als Ausgangsstoffe verwendeten Äthylester. 



   Beispiel 2: Eine Lösung von 0,5 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol in 1 ml Methanol und 1 ml Aceton wird bei 250 mit 0, 13 ml   70%ige   Perchlorsäure versetzt. Man lässt das Gemisch 16 h bei 00 stehen, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus MethanolAceton um. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol-perchlorat schmilzt bei 247 bis 2500. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Aceton. 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von   3,   11 g m-Chlor-perbenzoesäure in 40 ml Methylenchlorid wird während 10 min bei 0 bis 50 unter Rühren zu einer Lösung von 3, 0 g   6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4, 3-a] [l, 4]ben-   zodiazepin-1-methanol in 80 ml Methylenchlorid getropft. Bei auftauendem Eisbad wird das Reaktionsgemisch weitere 16 h gerührt. Dann engt man es im Vakuum ein und versetzt es mit Äther und Petroläther. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und zweimal aus Methanol-Äthylacetat-Äther umkristallisiert. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol-5-oxyd schmilzt bei 267 bis 2690.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel : EMI4.1 in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und i A eine Methylen-, Äthylen, Propylen-oder Trimethylengruppe bedeutet, und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, sowie ihren 5-Oxyden und ihren Additionssalzen mit anor- ganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge- meinen Formel :

   EMI4.2 in welcher Y einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, und A t die direkte Bindung oder die Methylen-, Äthyliden - oder Äthylengruppe bedeutet, R die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C die dort angegebenen Substituenten tragen können, mittels eines komplexen Hydrids in einem ätherartigen Lösungsmittel reduziert, gewünschtenfalls ein erhaltenes Reduktionsprodukt zu seinem 5-Oxyd oxydiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als komplexes Hydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welchem R Wasserstoff und A'die direkte Bindung bedeutet und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, und Y eine niedere Alkylgruppe bedeutet. EMI4.3