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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten und ihren Säureadditionssalzen nach Patent Nr. 345281.
Im Stammpatent Nr. 345281 wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R1 Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxymethyl, Formyl, Carboxy, verestertes Carboxy, Cyano, gegebenenfalls mono-oder disubstituiertes Carbamoyl oder gegebenenfalls mono-oder di-substituiertes Aminomethyl, R2 Niederalkyl und Rs Wasserstoff oder Nieder-
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ist, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R die unter Formel (I) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben,
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einem Alkalimetallderi-in welcher R unverzweigtes Alkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung der Additionssalze der Triazolderivate der
Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Triazolderivaten der Formel (I) ist R Äthyl oder Propyl.
Die Triazolderivate der Formel (I) und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z. B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab zirka 0, 3 mg/kg, sowie im Strychninkrampf-Test und im Elektroschock-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab je zirka I 1 mg/kg N-Propyl-1-[2- (0-chlorbenzoyl) - 4-chlorphenyl]-5-[ (dimethylamino) -methyl]-lH-l, 2, 4-triazol-3- carboxamid oder N-Äthyl-1- [2- (o-chlorbenzyl)-4-chlorphenyl]-5- [ (dimethylamino)-methyl]-lH-1, 2, 4-tri- azol-2-carboxamid, feststellbar ist. Überdies besitzen die Triazolderivate der Formel (I) und ihre Säure- additionssalze auch mässige zentraldämpfende Wirksamkeit.
Diese wie auch die ataktischen Eigenschaften sind jedoch in Verhältnis zur starken antikonvulsiven und anxiolytischen Wirksamkeit gering. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. W. Theobald und
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die z. B. zur Behandlung der Epilepsie sowie von Spannungs- und Erregungszuständen anwendbar sind.
Die vorstehenden Ausführungen beziehen sich ebenfalls auf die Additionssalze der genannten, unter die Formel (I) fallenden Triazolderivate mit anorganischen und organischen Säuren, vor allem auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die neuen Triazolderivate der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze stellt man erfindungsgemässher, indem man eine Verbindung der Formel
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in welcher R die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt, und gewünschtenfalls ein erhaltenes Triazolderivat der Formel (I) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Spaltung des Diazepinringes mittels Formaldehyd und Ameisensäure wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei zirka 800C bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Obwohl gemäss der Gesamtbilanz der Reaktion nicht unbedingt notwendig, ist ein beträchtlicher Wassergehalt des Reaktionsge-
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misches vorteilhaft, deshalb kann sowohl wässerige, z. B. 30 bis 36% lge Formaldehydiösung als auch wasserhaltige, z. B. 85 bis 95% Ige Ameisensäure verwendet werden. Vorzugsweise wird der Formaldehyd In einemerheblichen Überschuss, z. B. dem 2bis 5fachen der pro Mol Ausgangsstoff der Formel (II) 2 bis 4 Mol betragenden theoretischen Menge, und die Ameisensäure in noch grösserem Überschuss, z.
B. der 2- bis 5fach molaren Menge bezogen auf den Formaldehyd, eingesetzt. Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind in der DE-OS 2304307 beschrieben.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der ErfindunginbegriffenenFormihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise in die freien Basenübergeführtwerden, z. B. mitbasischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ge-
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organischen Säurenüberge-führt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel (I) in einem orga- nischenLösungsmittelmitder als Salzkomponente gewünschten Säure.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyl- äthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze
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sulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fu- marsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0, 1 mg/kg und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0, 5 bis 50 mg eines erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0, 5 bis 50% einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff, z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen, Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthaltenden Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisuflit (Na2S20S) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorlengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Parffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 2 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.
Beispiel : Zu der Lösung von 11, 5 g (0, 03 Mol) N-Äthyl-6- (0-chlorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo-
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[1,5-a]-[1,4]-benzodiazepin-2-carboxamid in 39 ml 85% iger, technischer Ameisensäure gibt man 23 ml 36% igue, wässerige Formaldehydlösung und erwärmt das Gemisch unter Rühren 4 h auf 1000. Hierauf giesst man die Reaktionslösungauf Eiswasser und extrahiertunerwünschte Neutraltelle mit Äther. Zur sauren wäs- serigen Phase fügt man konz. Natriumhydroxydlösung zu, bis der pH-Wert 11 erreicht. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Äther aufgenommen. Die organischen Extrakte wäscht man 2mal mit Wasser und lmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das N-Äthyl-1-
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(o-chlorbenzoyl)-4-chlo rphenylj-5- [ (dimethylamino)-methyl]-1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamidmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 110 bis 1130 (aus Äther).