AT258883B - Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propane und ihrer Salze - Google Patents

Description

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Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der neuen l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-niederalkoxymethylphenoxy)-propane der Formel 
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 worin R einen niederen Alkylrest, wie einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, vor allem aber den Methyl- 
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 zeptoren. So hemmen sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0, 01 bis 1 mg/kg i. v. Die Verbindungen können daher bei Herzund Kreislauferkrankungen als Medikamente angewendet werden. 



   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen, u. zw. dadurch, dass man ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig verestertes   3- (o-Niederalkoxymethyl-     phenoxy) -1, 2-dihydroxypropan   oder das   3- (0-Niederalkoxymethyl-phenoxy) -1, 2-epoxypropan   mit Isopropylamin umsetzt. 



   Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-,   Brom- oder Jodwasserstoffsäure,   oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsaure, z. B. der   p-Toluolsulfonsäure.   Die Reaktion wird in üblicher Weise, bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines Überschusses an Amin, durchgeführt. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in fieier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

   Als. solche Säuren seien beispielsweise   genannt : Halogenwasserstoffsäuren,   Schwefelsäuren,   Phosphorsäuren,   Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische   Carbon- oder Sulfonsäuren,   wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ;   Phenylessig-, Benzoe-, pAminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-,   Hydroxyäthansulfon-,     Äthylensulfonsäure ;   Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder   Sulfanilsäure ;   Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Ver-   bindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.   

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   Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen. Z. B. kann man dabei folgendermassen verfahren : Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure,   Di-o-Toluylweinsäure,   Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden.

   Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, wie Weinsäurediisobutylester, umkristallisiert. 



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. 



  Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten, z. B. gefässerweiternde, insbesondere coronarerweiternde Verbindungen, wie vor allem gefässerweiternde Ester der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglycerin, Pentaerythritoltetranitrat, Triäthanolamintrinitrat, Nitromannit, ferner Papaverin, Theobromin, Theophyllin, Oxyäthyltheophyllin, Dihydroxypropyltheophyllin und andere coronarerweiternde Derivate des Theobromins und Theophyllins sowie 2-Äthyl- 
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 schen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 17 g   3- (0-Methoxymethyl-phenoxy) -1, 2-epoxypropan   in 20 ml Äthanol gibt man 17 g Isopropylamin und kocht 4   hunter Rückfluss. Anschliessend   werden Lösungsmittel und überschüssiges Amin im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Es verbleibt das l-Isopropylamino- 
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32 g 2-Methoxymethyl-phenol, 32 g Epichlorhydrin, 32 g wasserfreie Pottasche und 200 ml Aceton werden unter Rühren während 12 h zum Sieden erhitzt. Die Pottasche filtriert man ab und destilliert das Filtrat erst bei Normaldruck, dann im Vakuum. 
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 Lösungsmittel werden im Wasserstrahlvakuum entfernt. Den Rückstand löst man in   2n-Salzsäure   und extrahiert mit Äther. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.

   Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das l-Isopropyl-   amino-2-hydroxy-3- [o- (n-butoxymethyl)-phenoxy]-propan   der Formel 
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 das bei 130-135  /0, 02 mm destilliert und bei   40-45'schmilzt.   

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   Das als Ausgangsmaterial verwendete   3-[0- (n-Butoxymethyl) -phenoxy]-1, 2-epoxypropan   kann wie folgt hergestellt werden :
40 g Saligenin erhitzt man im Autoklaven mit 200 ml n-Butanol während 5 h auf 160  . Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum destilliert, wobei bei   1220111   mm o- (n-Butoxymethyl)-phenol übergeht. 



   38 g   o- (n-Butoxymethyl)-phenol,   38 g Epichlorhydrin, 38 g Pottasche und 200 ml Aceton werden unter Rühren während 12 h zum Sieden erhitzt. Die Pottasche wird abfiltriert, und das Filtrat wird de-   stilliert.   Das   3-[0- (n-Butoxymethyl) -phenoxy]-1, 2-epoxypropan   siedet bei 100-110 /0, 08mm. 



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung der neuen   l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (0-niederalkoxymethyl-   phenoxy)-propane der Formel 
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 worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig verestertes   3- (o-Niederalkoxymethyl-phenoxy)-     1, 2-dihydroxypropan   oder ein   3- (0-Niederalkoxymethyl-phenoxy) -1, 2-epoxypropan   mit Isopropylamin umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder die freien Basen in Salze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3- (o-Niederalkoxymethyl- phenoxy)-2-hydroxypropylhalogenid mit Isopropylamin umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe wählt, in denen der Niederalkoxyrest-OR der Methoxyrest ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe wählt, in denen der Niederalkoxyrest -OR der n-Butoxyrest ist.