AT266080B - Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propane und ihrer Salze - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung der neuen   1- Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-niederalkoxymethyl-phenoxy) -propane    und ihrer Salze 
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der neuen   l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-nieder-   alkoxymethyl-phenoxy)-propane der Formel 
 EMI1.1 
 worin R einen niederen Alkylrest, wie einen Äthyl-, Propyl-oder Butylrest, vor allem aber den Methylrest bedeutet, insbesondere   also von l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methoxymethyl-phenoxy)-pro-   pan. Die neuen Verbindungen, besonders das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methoxymethylphenoxy)-propan oder das   l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-n-butoxymethyl-phenoxy)-propan,   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung   adrene1gische :   ss -Rezeptoren.

   So hemmen sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0.01 bis 1 mg/kg i.v. Die Verbindungen können daher bei Herzund Kreislauferkrankungen als Medikamente angewandt werden. 



   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen, so z. B. dadurch, dass man in   l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-niederalkoxymethylphenoxy)-propanen   der Formel 
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 worin R die obige Bedeutung hat und einer der Reste X   undX einen   Acylrest und der andere Wasserstoff oder einen Acylrest oder X1 und X zusammen die Carbonyl- oder eine Alkylidengruppe bedeuten, die Acylreste bzw. Brückenglieder X, X durch Hydrolyse abspaltet. Durch Hydrolyse abspaltbare Acylreste sind z. B. Derivate der Kohlensäure, wie Oxycarbonylreste, wie der   Benzyloxycarbonyl-oder tert.   



  Butyloxycarbonylrest, oder Acylreste von Carbonsäuren, wie niedere Alkanoylreste, z. B. der Acetylrest. 



   Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbarem Brückenglied zwischen Sauerstoff und Stickstoff sind insbesondere solche der Formel 
 EMI2.1 
 worin R die oben gegebene Bedeutung hat. 



   Die Hydrolyse wird in üblicher Weise, insbesondere alkalisch vorgenommen. Die Hydrolyse einer
Verbindung mit Brückenglied kann man mit wässerigen Säuren oder Laugen durchführen. Verbindungen, in welchen das Brückenglied zwischen 0 und N eine Alkylidengruppe ist, werden sauer hydrolysiert. 



   Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden, wie z. B. durch
Umsetzung eines o-   (Niederalkoxymethyl)-phenols   oder eines Metallsalzes davon, mit einem   l-Isopro-     pylamino-2-hydroxy-3-Y-propan, das am Stickstoffatom und/oder   an der 2-Hydroxylgruppe einen der er- wähnten abspaltbaren Reste trägt und worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, vor allem ein Halogenatom, wie Chlor- oder Bromatom, bedeutet. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt wer- den. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. 



  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt :
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische   Carbon-oder Sulfonsäuren,   wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder   Brenztraubensäure ; Pheny1essig-,   Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Sali-   cyl-oder p-Aminosalicylsäure,   Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthy-   lensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,   Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen   sinn-und zweckgemäss   gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen. Zum Beispiel kann man dabei folgendermassen verfahren :
Die   racemischen   Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden   können.   Besonders   gebräuchliche,   optisch aktive Säuren sind die D- und L-   Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure,   Mandelsäure,   Camphersulfonsäure oder China-   säure.

   Optisch aktive Formen der oben   genannten Verbindungen können   auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, wie Weinsäurediisobutylester, umkristallisiert. 



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, 

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 welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe,   wieKonservierungs-, Stabilisierung !-,   Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen, wie z. B. gefässerweiternde, insbesondere coronarerweiternde Verbindungen enthalten, wie vor allem   gefässerweiternde   Ester der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglycerin, Pentaerythrittetranitrat, Triäthanolamintrinitrat, Nitromannit, ferner Papaverin, Theobromin, Theophyllin, Oxyäthyltheophyllin, Dihydroxypropyltheophyllin u. a. coronarerweiternde Derivate des Theobromins und Theophyllins sowie 2-Äthyl-3 
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 pyrimidin,   N-3'-Phenylpropyl- (2')-l, l-diphenylpropyl- (3)-amin   oder Adenosin.

   Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



    Beispiel l : 10, 0g 3-lsopropyl-5- (o-methoxymethylphenoxymethyl)-oxazolidon- (2) Merden    während 15 min mit 50 ml 10n-Natronlauge unter Rühren auf 1200 erhitzt. Hierauf wird mit 100 ml Wasser versetzt, mit 5n-Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase stellt man mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das   1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (0-methoxymethylphenoxy) -propan   der Formel 
 EMI3.2 
 das nach Umkristallisation aus Petroläther und Sublimation bei 49 bis 51  schmilzt. 
 EMI3.3 
 pan herstellen, das bei 130 bis 1350/0, 02 mm destilliert und bei 40 bis 450 schmilzt. 



    Beispiel 2 : 2 g N-Acetyl-l-isopropylamino-2-acetoxy-3- (o-methoxymethylphenoxy)-propan    werden in 14ml Alkohol und 7 ml 5n-Natronlauge während 7 h am Rückfluss gekocht. Man engt im Vakuum zur Entfernung des Alkohols ein, gibt etwas Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Aus der ein-   gedampften Äther1 sung erhält man   das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethylphenoxy)-propan der Formel 
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 vom F : 47 bis 49 . 



   Auf analoge Weise kann man das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-n-butoxymethylphenoxy)-propan herstellen, das bei 130 bis   1350/0, 02   mm destilliert und bei 40 bis 450 schmilzt. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung der neuen l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-niederalkoxymethyl- phenoxy)-propane der Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 in l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-niederalkoxymethylphenoxy)-propanen der Formel EMI4.3 worin R die obige Bedeutung hat und einer der Reste X und X2 einen Acylrest und der andere Wasserstoff oder einen Acylrest oder XI und X2 zusammen die Carbonyl- oder eine Alkylidengruppe bedeuten, die Acylreste bzw. Brückenglieder X,, X, durch Hydrolyse abspaltet, und wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder die erhaltenen freien Basen in ihre Salze überführt. EMI4.4 nach Anspruch 1,abspaltet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R die Methylgruppe oder n-Butylgruppe ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.5 worin R die obige Bedeutung hat, der alkalischen Hydrolyse unterwirft. EMI4.6