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Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxyphenoxy)-propans und seiner Salze
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxyphen- oxy)-propans der Formel
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Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer ss -Rezeptoren. So hemmt sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze oder am wachen Hund durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0, 01 bis 1 mg/kg 1. v. oder 2 bis 3 mg/kg p. o. Sie ist in der Lage, Digitalis-induzierte Extrasystolen zu unterdrücken, wie z. B. aus Experimenten mit einer Dosis von 0, 3 bis 1 mg/kg 1. v. am narkotisierten Hund hervorgeht.
Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.
Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Methoden gewonnen, indem man in 1-Isopropyl-
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Die Hydrolyse wird in üblicher Weise vorgenommen. Bei Verbindungen, worin Xl undX gemeinsam für eine Alkylidengruppe stehen, erfolgt die Hydrolyse in saurer Lösung.
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Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden, wie z. B. durch
Umsetzung von o-Allyloxyphenol oder eines Metallsalzes davon mit einem 1-Isopropylamino-2-hydro- xy-3-Y-propan, das am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse ab- spaltbaren Rest trägt, und worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, vor allem ein Halo- genatom, wie Chlor- oder Bromatom, bedeutet.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesonde- re solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-. Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen. oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen, wie z. B. gefässerweiternde, insbesondere coro- narerweitemde Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternde Ester der salpetrigen Säure oder der Salpertersäure, vor allem Nitroglycerin, Pentaerythritoltetranitrat, Triäthanolamintrinitrat, Nitromannit, ferner Theobromin, Theophyllin, Oxyäthyltheophyllin, Dihydroxypropyltheophyllin und andere coronarerweitemde Derivate des Theobromins und Theophyllin sowie 2-Äthyl-3- (3',
5'-dijod-4'-
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parate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 10, 0g 3-Isopropyl-5- (o-allyloxyphenoxymethyl) -oxazolidon- (2) werden mit 50 ml 10 n-Natronlauge während 15 min unter gutem Rühren auf 1200 erhitzt. Hierauf gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die rather-schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Es verbleibt das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxyphenoxy)-propan der Formel
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das nach Umkristallisation ausHexan bei 78 bis 81 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 107 bis 109 .
Beispiel 2: 1g 1-(N-Acetyl-isopropylamino)-2-acetoxy-3-(o-allyloxyphenoxy)-propan wird in 7 ml absolutem Alkohol und 3, 5 ml 5n-Natronlauge während 7 h am Rückfluss gekocht. Die Reak-
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mit Äther aus. Nach Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhält man als Rückstand das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxyphenoxy)-propan der Formel
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PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-S- (0-allyloxyphenoxy) -pro- pans der Formel
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und seiner Salze, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man in 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-
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