<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten
Hydrazinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der X Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und Y das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt.
Die mit X bezeichnete niedere Alkylgruppe kann bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise stellt X die Methylgruppe dar. HY bedeutet vorzugsweise eine anorganische Säure, insbesondere eine Halogenwasserstoffsäure, wie die Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure. HY kann jedoch auch eine organische Säure, beispielsweise eine Carbonsäure, insbesondere die Oxalsäure oder eine Sulfosäure, wie die Toluolsulfosäure oder Äthansulfosäure bedeuten.
Bevorzugte Vertreter dieser Verbindungsklasse sind z. B. l- (p-Semicarbazono-methyl-benzyl)- - 2- methyl - hydrazin - hydrohalogenid, 1- [p- (2-Methylsemicarbazono)-methyl-benzyl] -2-methyl- - hydrazin-hydrohalogenid.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dassmanl- (p-For- mylbenzyl)-2-methyl-hydrazin oder ein Salz dieser Verbindung in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem Semicarbazid der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der X die oben gegebene Bedeutung hat, oder mit einem Salz dieser Verbindung umsetzt und das erhaltene Salz der Hydrazinverbindung gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1- {p-Formylbenzyl) -2-methyl-hydrazin bzw. ein Salz dieser Verbindung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden :
1, 4-bis-Chlormethyl-benzol wird mit 1, 2-Diacetyl-2-methyl-hydrazin - natrium umgesetzt. Das gebildete l, 2-Diacetyl-l- (p-chlormethyl-benzyl)-2-methyl-hydrazin wird nach Sommelet in den entsprechenden Aldehyd übergeführt. Die Schutzgruppen können hydrolytisch abgespalten werden.
Für die Umsetzung des l- (p-Formylbenzyl)-2-methyl-hydrazins mit einem Semicarbazid der Formel II wird zweckmässigerweise ein Salz mindestens einer dieser Verbindungen eingesetzt. Vor-
<Desc/Clms Page number 2>
eilhafterweise werden die Hydrochloride dieser Verbindungen in Gegenwart eines niederen Alkanols z. B. in Gegenwart von Methanol zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird durch die Anwesenheit eines sauren Mittels, beispielsweise durch eine anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere wässerige Chlorwasserstoffsäure, durch eine organische Säure, wie wässerige Oxalsäure oder durch eine aromatische Sulfosäure, wie Toluolsulfosäure, gefördert. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Alkanols, tunlich in einer inerten Atmosphäre, z.
B. unter Stickstoffbegasung durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Hydrazinverbindungen der Formel I, sowie deren Säureadditionssalze sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. Insbesondere haben sich das 1- {p-Semicarbazono-methyl-benzyl) -2-methyl-hydrazin- - hydrochlorid und das 1- [p- (2-Methylsemicarbazono)-methyl-benzyl] -2-methyl-hydrazin-hydro- chlorid bei dem Walker-Carcinosarkom der Ratte als wirksam erwiesen.
Die Hydrazinderivate können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermitteln, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l : Ein Gemisch von 8 g 1- (p-Formylbenzyl) -2-methyl-hydrazin-hydrochlorid, 4, 5 g Semicarbazid-hydrochlorid, 40 ml Methanol und 20 ml Wasser werden 30 min in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend auf -50 C gekühlt. Das sich kristallin abscheidende, farblose l- (p-Semicarbazono-methyl-benzyl)-2-methyl- - hydrazin-hydrochlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser bei 205 bis 2120 C unter Zersetzung.
Beispiel 2 : In analoger Weise wird bei Einsatz von 2-Methylsemicarbazid entsprechend den Angaben des Beispiels 1 1-[p- {2-Methylsemicarbazono) -methyl-benzyl] -2-methyl-hydrazin-hydro- chlorid, eine kristalline, farblose Verbindung, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser bei 211-215 C unter Zersetzung schmilzt, erhalten.
Das in den Beispielen 1 und 2 als Ausgangsverbindung eingesetzte 1- {p-Formylbenzyl) -2-methyl- - hydrazin kann wie folgt hergestellt werden : 175 g 1. 4-bis-Chlormethyl-benzol werden mit 76 g l, 2-Diacetyl-2-methyl-hydrazin-natrium umgesetzt. Das erhaltene 1, 2- Diacetyl-l- (p -chlormethyl-benzyl) -2-methyl-hydrazin wird mit Hexamethylentetramin kondensiert. Das gebildete Addukt wird nach Sommelet durch Einwirkung wässeriger Essigsäure gespalten.
Das erhaltene 1, 2-Diacetyl-1- (p-formylbenzyl)-2-methyl-hydrazin wird anschliessend durch Behandeln mit 2n-Salzsäure in das 1- (p-Formylbenzyl) -2-methyl-hydrazin-hydro- chlorid übergeführt.
EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> 3 <SEP> : <SEP> H1-[p-(2-Methylsemicarbazono)-methyl-benzyl]-
<tb> -2-methyl-hydrazin-hydrochlorid <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Mannit <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 120 <SEP> mg
<tb>
Der Wirkstoff wird mit dem Talk homogen vermischt, durch ein Sieb Nr. 5 (Maschenweite zirka 0, 23 mm) passiert und nochmals vermengt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln Nr. 4 abgefüllt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.