AT229299B - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten
Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen, die auf das Herz und den Kreislauf wirken. 



   Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Diphenylalkanderivate der allgemeinen Formel 
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 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare   Alkylgruppe, ruz   und   R   Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herz- und Kreislaufwirkung, besitzen und dass man diese Verbindungen erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt. 



   Die Herstellung derartiger ungesättigter Verbindungen kann beispielsweise durch Dehydratisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 erfolgen. Die Dehydratisierung gelingt im allgemeinen bereits durch kurzes Erwärmen mit Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. ähnl. Sie kann auch mittels Phosphorpentoxyd, Phosphorhalogenide oder Thionylchlorid durchgeführt werden. Die Überführung der ungesättigten Verbindungen der Formel 
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 worin R, Rl und R die erwähnte Bedeutung besitzen und n'für die Zahlen 0 oder 1 steht, in die Verfahrensprodukte erfolgt vorteilhaft durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren verwendet man. vorzugsweise Metalle der 8. Gruppe des Periodensystems wie Palladium, Platin oder Nickel. Es können auch Raney-Katalysatoren verwendet werden. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in   Betracht : Halogenwasserstoffsäuren,   wie Chlorwasserstoffsäure end Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. 



   Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B.   dieVerabreichungvon 1-Phenyl-2-E l'- (p-chlorphenyl)-l'- (4"-chlor-3"-methylphenyl)-pro-   pyl-   (3') ] -amino-propan   im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von nur   2, 5 y   zu einer starken Coronargefässerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen, unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von etwa   500/0   entspricht. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten 1 -Phenyl-2- [l', l'-diphenyl-propyl-   -   (3')]-amino-propan die Applikation der doppelten Dosis (5 y) erforderlich, wenn eine gleich starke coronargefässerweitemde Wirkung erreicht werden soll. Die Toxizität des neuen Verfahrensproduktes (Dos. let. min. i.   v.)   beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte coronargefässerweitemde Wirksamkeit gegenüber der erwähnten bekannten Verbindung günstiger als der entsprechende Wert der erwähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i. v. bei der Maus 15 mg/kg beträgt.

   Ein weiterer wesentlicher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre   coronargefässerweiternde   Wirkung vergleichsweise wesentlich länger anhält. Beispielsweise wirkt das neue Verfahrensprodukt   l-Phenyl-2-   [l'-   (p-chlorphenyl)-l'- (4"-chlor-3"-methyl-phenyl)-propyl- (3) 1-ami-   no-propan etwa zwei-bis dreimal länger coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, 

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 Tragant und Magnesiumstearat, verarbeitet werden. 



   Als Einzeldosis werden 5 - 10 mg verabreicht. 
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 mittels Toluolsulfonsäure in Toluol, wird in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrats wird das   1-Phenyl-2- [l'-phenyl-l'- (p-tolyl)-propyl- (3')]-amino-pro-   pan als Öl erhalten. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 170-171 C. 



   Der benötigte Ausgangsstoff   l-Phenyl-2- [l'-phenyl-1'- (p-tolyl)-l'-hydroxy-propyl- (3')]-amino-   propan kann wie folgt hergestellt werden :
Phenyl-p-tolyl-keton (Beilstein 7,440) wird entsprechend der in Liebigs Ann. Chem. 603   [ 1957],     S. 189   beschriebenen Weise mit Acetonitril kondensiert. Das so erhaltene   ss-Phenyl-ss- (p-tolyl)-ss-hydro-   xy-propionnitril wird mittels Raney-Nickel in ammoniakalischem Methanol hydriert. Das hiedurch erhal- 
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 nopropan reduziert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R und R Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R, R und R die oben erwähnte Bedeutung besitzen und n'für die Zahlen 0 oder 1 steht, mittels aktivierten Wasserstoffes hydriert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in Jie entsprechenden Salze überführt.