DE2060903B2

DE2060903B2 - N-oxide der dibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu thiepinreihe, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2060903B2
Application number: DE19702060903
Authority: DE
Inventors: Jiri Dr.; Protiva Miroslav Dr.; Meysova Jirina Dr.; Pomykacek Josef; Prag Jilek
Original assignee: Spofa, Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag
Priority date: 1969-12-10
Filing date: 1970-12-10
Publication date: 1976-07-22
Also published as: GB1277854A; CH547307A; US3830814A; BE759999A; AT297714B; DE2060903A1; CS148851B1; SE366747B; NL7018025A; FR2081339B1; JPS494463B1; FR2081339A1

Description

in der R¹ ein Chloratom oder einen Methylthiorest und R² einen Methyl- oder 3-Hydroxypropylrest bedeuten und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der N-Oxide der Dibenzofbflthiepinreihe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

in der R¹ und R² die bereits angegebene Bedeutung haben, in Form der Basen mit Wasserstoffperoxid in äquivalenter Menge bis zu 25%igem Überschuß in Äthanol oxidiert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt

3. Pharmazeutische Mittel mit psychotroper Wirkung, bestehend aus zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind neue N-Oxide der Dibenzo[b,f]thiepinreihe der allgemeinen Formel I

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in der R' ein Chloratom oder einen Methylthiorest und R² einen Methyl- oder 3-Hydroxypropylrest bedeuten und deren Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen N-Oxide der allgemeinen Formel I. Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Mittel mit psychotroper Wirkung.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine bedeutende zentraldämpfende und psychotrope Wirksamkeit aus, so daß sie als Mittel zur Behandlung von Geistes- und Nervenerkrankungen dienen können.

Für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Vergleich zu den analogen tertiären Aminen die Verschiebung des Gleichgewichtes »zentraldämpfendekataleptische Aktivität« zu Gunsten der kataleptischen Wirkung besonders typisch, was für die Anwendung zur Behandlung von psychischen Erkrankungen vom Schizophrenietyp als günstig zu betrachten ist.

Die nachfolgende Tabelle gibt für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 neben den LD»-Werten bei der Maus auch die ED₅₀-Werte des Drehstabtests (der als Maßstab für die zentraldämpfende Wirkung angesehen wird) bei der Maus und des Katalepsietests bei der Ratte an. Zum Vergleich werden die entsprechenden Werte für vier ähnlich wirkende, bekannte Verbindungen angegeben. Für die Untersuchungen wurden die betreffenden Salze verwendet; die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Werte sind jedoch auf die Basen umgerechnet Die angegebenen Zahlenwerte sind die jeweiligen Dosen in mg/kg. Bei oberflächlicher Betrachtung der nachstehenden Tabelle hat es den Anschein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 bei beiden Tests eine geringere Wirksamkeit als die Vergleichsprodukte besitzen, so daß der Gedanke an eine Überlegenheit der bekannten Produkte naheliegt. Betrachtet man jedoch das Verhältnis von kataleptischer zu zentraldämpfender Wirksamkeit, das in Spalte 4 der Tabelle angegeben ist, so erkennt man, daß die zentraldämpfende Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen sehr viel geringer ist, während ihre kataleptische Wirksamkeit in der gleichen Größenordnung wie die der Vergieichsverbindungen liegt und diese zum Teil sogar überschreitet Besonders auffallend ist dieser Effekt bei dem erfindungsgemäßen 8-Chlor-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo[b/]thiepin-N-oxid-dihydrochlorid (Verbindung aus Beispiel 3), die beim Drehstabtest bis zu 43mal wirkungsschwächer ist So ergibt sich beim Vergleich mit dem bekannten, neuroleptisch wirksamen Chlorpromazin eine zentraldämpfende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung, die etwa viermal geringer ist, wohingegen die kataleptische Wirkung mehr als viermal höher liegt. Eine ähnliche »Disproportionierung« der beiden Wirkungstypen ergibt sich, wenn man die erfindungsgemäße Verbindung mit 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (Oktoclothepin) vergleicht. Danach ist die erfindungsgemäße Verbindung bei praktisch derselben kataleptischen Wirksamkeit etwa 35mal weniger zentraldämpfend aktiv.

	Tabelle	20	2	Π d 4	Verhältnis Sp. 3/Sp. 2 4
3	Verbindung aus		60 903		2^0 4,46 035
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3	Akute Toxizität bei der Maus (ι. v.) LDm Spalte 1		Katalepsietest bei der Ratte (i. p.) ED» 3	11,85 26,53 1433 40,0
Meperathiepin Oktometotfoepin Chlorpromazin Oktoclothepin	72 60 80	Drehstabtest bei der Maus (i. v.) EDso 2	5,5 3,3 2,0
	54 38	2,5 0,74 2,1	1,6 U 8,6 2,4
0,135 0,049 0,6 0,06

Gemäß der Erfindung stellt man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 her, indem man in an sich bekannter Weise tertiäre Amine der allgemeinen Formel II

N '
R^:

in der R' und R² die bereits angegebene Bedeutung haben, in Form der Basen mit Wasserstoffperoxid in äquivalenter Menge bis zu 25%igem Überschuß in Äthanol oxidiert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist sehr einfach. Die Oxidationsreaktionen verlaufen bereits bei Zimmertemperatur, und man bringt sie durch Erhitzen der Reaktionsmischung auf Siedetemperatur zu Ende. Die erhaltenen basischen Produkte besitzen — im Gegensatz zu den als Ausgansmaterial dienenden tertiären Aminen — einen bedeutenden hydrophilen Charakter und kristallisieren überwiegend in Form von Hydraten. Die durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren erhältlichen Salze können bei der Zubereitung von Darreichungsformen Anwendung finden.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel mit psychotroper Wirkung, bestehend aus zumindest einer der erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstofffen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 3,45 g 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-Base in 18 ml 95%igem Äthanol gibt man 135 ml 25%iges Wasserstoffperoxid. Man läßt die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und erhitzt sie dann 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden, versetzt sie mit 30 ml Wasser und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit weiteren 50 ml Wasser, saugt das auskristallisierte Produkt ab und

2s trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält 3,4 g8-Chlor-l 0-(4-methy!piperazino)-10,11 -dihydrodibenzo[bJ]thiepin-N-oxid in Form des Monohydrats, das sein Kristallwasser auch nach Umkristallisieren aus Aceton oder Benzol behält Das analysenreine Produkt schmilzt bei 129 bis 131° C Durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff in Äthanol liefert die Base das entsprechende Monohydrochlorid mit einem Fp. von 198 bis 200° C (Äthanol).

Beispiel 2

Eine Lösung von 7,6 g 8-Methylthio-10-(4-methytpiperazino)-10,l 1 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin-Base in 40 ml 95%igem Äthanol oxidiert man mit Hilfe von 2,90 ml 25%igem Wasserstoffperoxid in analoger Weise wie im vorstehenden Beispiel. Man erhält das 8-Methylthio-10-(4 -methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo[b,fjthiepin-N-oxid in fast theoretischer Ausbeute in Form des sirupartigen Hydrats, das man in Äthanol löst und mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung neutralisiert Man erhält das kristalline Dihydrochlorid-Dihydrat des genannten Produkts, das bei 176 bis 178° C schmilzt und sich bei einer Temperatur von über 185° C heftig zersetzt

Beispiel 3

Eine Lösung von 3,5 g 8-Chlor-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-Base in 18 ml 95%igem Äthanol wird mit 1,2 ml 25%igem Wasserstoffperoxid in analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen oxidiert Man erhält 2,1 g reines Monohydrat von 8-Chlor-10-[4-(3-hydroxypro-

pyl)-piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo[b,fJthiepin-N-oxid, das bei 156 bis 159° C schmilzt (Benzol). Durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff in Äthanol erhält man aus der Base das entsprechende Dihydrochlorid-Hemihydrat mit einem Fp. von 155 bis 158°C (Äthanol).

Claims

Patentansprüche:

1. N-Oxide der Dibenzo[b/|thiepinreihe der allgemeinen Formel I s

(D

'S

tertiäre Amine der allgemeinen Formel Il