DE2060903A1 - Neue N-Oxide der Dibenzo[b,f]thiepinreihe - Google Patents

Neue N-Oxide der Dibenzo[b,f]thiepinreihe

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DE2060903A1
DE2060903A1 DE19702060903 DE2060903A DE2060903A1 DE 2060903 A1 DE2060903 A1 DE 2060903A1 DE 19702060903 DE19702060903 DE 19702060903 DE 2060903 A DE2060903 A DE 2060903A DE 2060903 A1 DE2060903 A1 DE 2060903A1
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thiepin
dihydrodibenzo
methylpiperazino
chloro
dihydrochloride
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Miroslav Dr Protiva
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed

Description

Patentanwälte Dlpl-lng. R. BEETZsen. Dipl-In^ K. LAMPRECHT
Dr.-lng. R.DEETZJr. 8 München 22, Steinsdorfstr. 1·
233-I6.39OP
IO.I2.I97O
SPOPA Vereinigte Pharmazeutische Werke, PRAO
(Tschechoslowakei)
Neue N-Oxide der Dibenzo-[b,f1-thiepinreihe
Gegenstand der Erfindung sind neue F-Oxide der Difcenzopb,fJ-thiepinreihe der allgemeinen !Formel I
(D
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, H einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
233-(S 6929) NoHe (6)
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oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bia 4 Kohlenstoffatomen und X ein Schwe:
deren Salze,
X ein Schwefelatom, eine SO- oder SO?-Gruppe bedeutet sowie
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen N-Oxide der allgemeinen Formel I0
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine bedeutende zentraldämpfende und psychotrope Wirksamkeit aus, so daß sie als Mittel zur Behandlung von Geistes- und Nervenerkrankungen dienen können0
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Vergleich zu den analogen tertiären Aminen die Verschiebung des Gleichgewichtes "zentraldämpfende-kataleptische Aktivität" zu Gunsten der kataleptisehen Wirkung besonders typisch, was für die Anwendung zur Behandlung von psychischen Erkrankungen vom Schizophrenietyp als günstig zu betrachten ist·
So liegt ZeB. die mittlere wirksame Dosis EDcn des 8-Ohlor-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazinoJ -10,11-dihydrodibenzo-|_b,f J-thiepin-N-oxid-dihydrochlorids (siehe Beispiel 4) beim Drehstab-™ test (der als Maßstab für die zentraldämpfende Wirkung angesehen wird) bei Mäusen nach intravenöser Verabreichung bei 2,1 mg/kg und beim Katalepsietest bei Satten nach intraperitonealer Verabreichung bei 2,0 mg/kg. Die Vergleichswerte für das bekannte neuroleptisch wirksame "Ghlorpromazin" liegen bei 0,6 mg/kg (Drehstabtest) und 8,6 mg/kg (Katalepsietest), Während also die zentraldämpfende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung etwa viermal geringer ist als die des Ohlorpromazins, ist die Wirkung beim Katalepsietest mehr als viermal höher. Diese "Disproportionierung" der beiden Wirkungstypen wird noch deutlicher, wenn man die erfindungsgemäße Verbindung mit 8-Chlor-1O-
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OfUGIMAl INSPECTED
2ÜÜÜJ03
(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-[b,fj- thiepin ("Oktoclothepin1',) vergleicht«, Die EDc0 -Werte dieses Produkts liegen bei den angeführten Testen bei 0,06 mg/kg bzw« 2,4 mg/kg. Danach ist die erfindungsgemäße Verbindung bei praktisch derselben kataleptischen Wirksamkeit etwa 30 mal weniger zentraldämpfend aktive
Gemäß ''Erfindung stellt man die neuen Verbindungen der allgemeinen formel I her, indem man tertiäre Amine der allgemeinen formel II
(II)
12
in der R , E und X die bereits angegebene Bedeutung haben, in form der Basen mit Wasserstoffperoxid in äquivalenter Menge bis zu 25$igem Überschuß in Äthanol oxidiert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführto
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist sehr einfache Die Oxidationsreaktionen verlaufen bereits bei Zimmertemperatur und man bringt sie durch Erhitzen der lieaktionsmischung auf Siedetemperatur zu Ende,, Die erhaltenen basischen Produkte besitzen - im Gegensatz zu den als Au3/iangsmaterial dienenden tertiären Aminen - einen bedeutenden hydrophilen Charakter und kristallisieren überwiegend in form von Hydraten«, Die durch Neutralisieren mit anorganischen oder or-
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2ü6u;jÜ3
ganischen Säuren erhältlichen Salze können bei der Zubereitung von Darreicnungsformen Anwendung finden.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind aus den nachfolgenden Beispielen ersichtlich, die allerdings nur zur Erläuterung dienen sollen, ohne die Erfindung irgendwie zu beschränken,.
Beispiel 1
Zu einer erwärmten Lö.sung von 10,0 g 10-(4-Methylpiperazine) -10, 11-dihydrodibenzo~[b,f] - thiepin-Base in 65 ml 95$igem Äthanol gibt man 6,6 g 25$iges· Wasserstoffperoxid und läßt die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen» Anschließend erhitzt man sie 3 Stunden lang zum Sieden unter Rückfluß und eine weitere Stunde lang mit einem kleinen Platinprisma zwecks Zersetzung des überschüssigen Peroxids» Nach dem Filtrieren versetzt man das FiItrat mit 20 ml Wasser und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ab. Das zurückbleibende kristalline Gemisch verdünnt man mit 60 ml Wasser und läßt es 12 Stunden lang kristallisierend Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 7,4 g (10$) 10-(4-Methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin-N-oxid in Form des Mhydrats, das sein Kristallwasser sogar nach Umkristallisieren aus Benzol behält. Fp 110 - 1120O0 Durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff in einem Äthanol-Äther-Gemisch liefert die Base das entsprechende kristalline Hydrochlorid, das aus Äthanol-Äther in Form des Hemihydrate kristallisiert» Fp 178 - 1820C.
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20öÜ303
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 3,45 g 8~Ghlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin-Base in 18 ml 95$igem Äthanol gibt man 2,0 ml 25$Lges Wasserstoffperoxid. Man läßt die Mischung bei Zimmertemperatur über lacht stehen und erhitzt sie dann 3 Stunden lang zum Sieden unter Rückfluß, ver<setzt sie mit 30 ml Wasser und dampft sie unter vermindertem Druck ein» Den Rückstand versetzt man mit weiteren 50 ml Wasser, saugt das auskristallisierte Produkt ab und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxido Man erhält 3,4 g 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-jj),fj -thiepin-N- -oxid in Form des Monohydrats, das sein Kristallwasser sogar nach Umkristallisieren aus Aceton oder Benzol behält. Das analytisch reine Produkt schmilzt bei 129 - 1310G. Durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff in Äthanol liefert die Base das entsprechende Monohydrochlorid mit Fp 198 - 20O0G (Äthanol).
Beispiel 3
Eine lösung -von 7,6 g 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-[b,fJ-thiepin-Base in 40 ml 95^igem Äthanol oxidiert man mit Hilfe von 3,7 ml 25$igem Wasserstoffperoxid in analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen» Man erhält das 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)-10,11- -dihydrodibenzo-[b,fj~thiepin~li-oxid in fast theoretischer Ausbeute in Form des,,sirupartigen Hydrats, das man in Äthanol löst und mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung neutralisiert» Man erhält das kristalline Dihydrochlorid-Dihydrat des genannten Produktes, das bei 176 - 1780C schmilzt und eich über 1850O heftig zersetzt«
io°9825/223O
INSPECTED
2ÜuÜ .U
Beispiel 4
Sine Lösung von 3,5 g 8-Chlor~10~ [~4-(3-hydroxypro::-/I)-piperazino[]~10,11-dihyärodibenzo-[b,f]-thiepin-Base in 18 ml 95^igem Äthanol wird mit 2 ml 25$igem 7/asserstoff peroxL'i in analoger V/eise wie in den vorstehenden Beispielen oxidiert» Man erhält 2,1 g reines Monohydrat von e-Ohlor-IO-p}--^ hydroxypropyl)-piperazino|-10,11-dihydrodibenzo-QD,fj -thi3pin -N-oxid, das bei 156 - 159°O schmilzt (Benzol). Durch neutralisieren mit Chlorwasserstoff in Äthanol erhält man aus der Base das entsprechende Dihydrochlorid-Hemihydrat mit Fp 155 1580G (Äthanol),
Beispiel 5
Eine Lösung von 4,2 g 8-Chlor-10-(4-methylpiperaz;iao)-10,11-dihydrodibenzo-rb,fT-thiepin-5-oxid-Base in 20 ml 95/^igem Äthanol wird mit 2,5 ml 25$igem Wasserstoffperoxid ähnlich wie in den obigen Beispielen oxidiert. Durch Umkristallisieren desRohprodukts aus 30 ml Aceton erhält man reines 8~0hl'ir-10- -(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo- [b,f j -thieρLn-5»iT~ dioxid in Ροπή des Sesquihydrats in einer Ausbeute von 3,5 g, d.h. 75$ mit ϊρ 150 - 153°O. Beim Aufheizen über den Schmelzpunkt erstarrt der Stoff wieder kristallin und schmilzt von neuem bei 200 - 2970O=, Durch Neutralisieren mit Ohlorw■.< .Tserstoff in Äthanol erhält man das kristalline Dihydrochlnrid mit Fp 203 - 207°0 (wässr. Äthanol).
Beispiel 6
In analoger Weise wie in obigen Beiardele*,. j.cidiert man
109825/2230
!«8P6CTB3
2 Ü b υ U ϋ 3
eine Lösung von 3,5 g 8-Chlor-10~(4-methylpiperazino)-10,11- -dihydrodibenzo-J),^-thiepin~5j5-dioxid-Base in 30 ml Äthanol mit 2,3 ml 25$igem Wasserstoffperoxid» Naoh Umkristallisieren des Rohproduktes aus 5 ml Wasser erhält man 2,5 g (68<>) kristallines 8-0hlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihy&rodibenzo-JDjiL -thiepin-5?5,Ii-trioxid-Monohydrat mit Pp 203 206 0« Durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff in Äthanol gewinnt man das entsprechende Dihydrochlorid, das unscharf unter Zersetzung bei 180 - 1880G schmilzt (wässro Äthanol)»
109825/223 0
OWGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. {ty. Neue IT-Oxide der Dibenzo- jb,f]-thiepinreihe der allgemeinen formel I
    (D
    in der E ein Wasserstoff- oder Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1
    bis 4 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Schwefelatom, eine SO- oder SOp-Gruppe bedeutet und deren Salze«
    2ο 10-(4-Methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo- |b,f]-thiepin-N-oxid, dessen Dihydrat und Dihydroohlorid-Hemihydrat als Verbindungen nach Anspruch 1.
    3. 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo- |b,f}-thiepin-N-oxid, dessen Monohydrat und Hydrochlorid als Verbindungen nach Anspruch 1 *
    4. 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-Jb, fj-thiepin-N-oxid, dessen Hydrat und Dihydrochlorid-Dihydrat als Verbindungen nach Anspruch 1.
    109825/2230
    ORIGINAL JKSPECTEO
    5ο 8-Ghlor-IO- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazinoJ-10,11-dihydrodibenzo-jJ^fj-thiepin-lT-oxid, deasen Monohydrat und Dihydrochlorid-Hemihydrat als Verbindungen nach Anspruch 1-„
    6, 8-Chlor-10- (4-methylpiperazino) -10,11 -dihydrodibenz'o- -jb,fj-thiepin-iilT-dioxid, dessen Sesquihydrat und Dihydroohlorid als Verbindungen nach Anspruch 1„
    7, 8-Ghlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo- -]b,fj-thiepin-SjiiN-trioxid, dessen Monohydrat und Dihydrochlorid als Verbindungen nach Anspruch 1o
    8, Verfahren zur Herstellung der neuen N-Oxide der Dibenzo- - |b,fl-thiepinreihe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man tertiäre Amine der allgemeinen Formel II
    (ID
    1 ?
    in der R , R und X die bereits angegebene Bedeutung haben, in Form der Basen mit Wasserstoffperoxid in äquivalenter Menge bis im 25#igen Überschuß in Äthanol oxidiert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführto
    10 9 8 2 5/223 0
DE19702060903 1969-12-10 1970-12-10 N-oxide der dibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu thiepinreihe, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel Granted DE2060903B2 (de)

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