DE1944468A1 - Perhydro-5-phenyl-cycloalkapolyen-4,1-oxazepine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Perhydro-5-phenyl-cycloalkapolyen-4,1-oxazepine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE1944468A1 DE1944468A1 DE19691944468 DE1944468A DE1944468A1 DE 1944468 A1 DE1944468 A1 DE 1944468A1 DE 19691944468 DE19691944468 DE 19691944468 DE 1944468 A DE1944468 A DE 1944468A DE 1944468 A1 DE1944468 A1 DE 1944468A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cis
- benzoxazepine
- decahydro
- methoxyphenyl
- octahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Sie Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, die
Stimulant!en für das Zentralnerrensystem sind. Bei den erfindungsgemäBen Verbindungen handelt es sich ua Perhydro-5-phenyl-4,1-oxazepine, deren Vorprodukte, H-Oxidei Sätceeanlagerungssalze und quaternären Anmoniunealze. Sie Phenylgruppe
kann sowohl in dem Oxasepin selbst als auch in allen genannten Derivaten ggfs. auch substituiert sein. Sie Erfindung
betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Produkte.
009811/1632
1944458
Die neuen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung ergeben sich sehr Übersicht lieh aus den folgenden Formelschemata, in welchen unter
1· die Herstellung der eis—A Verbindungen,
2. die Herstellung der cis-E Verbindungen,
3. die Herstellung der trane-0 Verbindungen und
4. die Herstellung der trans-D Verbindungen
erläutert ist.
Die cis-B9 trans-C und trans-B Verbindungen werden hergestellt, indem nan den cis-t »^Aminoalkohol (I) durch die
entsprechenden cis-B, trans-C odor trane-D Alkohole ersetzt und entsprechende Arbeitsmethoden anwendet.
009811/1632
Vi?—*
009811/1632
ORSGlNAL INSPECTED
1.NH2-CH2-CH2OH
2.P tO2/H2
Cis-A
(CH2),
Cis-B
XM 009811/1632 O H
Cis-B
Trans-σ Verbindungen
1944488
Cis-A
(C2Hs)3N
Benzol
SiO0
(CHB)n
Trans-D
OH XV NHa
(CHa)n
oder J-<-t?
XIV
a/ LiAVH
NHa
Trans
CH2CI
Trans-C
1944469
NaH
. ι
Vn
ÜT
N-H
<■
XIX
Trane-D
5»
(CH2),
XV
(CH2)
CY^
OH χν X1
(CH2)
OH
R3
R4
XX
NH;
XXII
Trans-D
N-C-CH2Cl
Trans-0
009811/1632
1944463
In den vorstehenden Formeln bedeuten: η eine Zahl τοη 1 bis 4,
. -I
R-, R., Rc Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Alkyl, Alkoxy
oder Aoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
CH, oder
und
0 R8 Alkyl, Pnenylslkyl, -CH^-CH1-CH2-C-
R
5H-C_H„_-
No
eine Alkyl- oder Slalkylamlnogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylte11 oder eine heterocyclische Aminogruppen nämlich eine nicht-substitulerte oder mono- oder polyalkylsubstituierte
Pyrrolidin-, Piperidin-, Horpholln-, Piperasin- oder Hexamethylenlmlnogruppe und m eine Zahl τοη
2 bis 6 sind.
Die bei den Verfahren für die cls-B, trans-C und trans-D Yerbindungen genannten Produkte*sind Endprodukte, nämlich IX,
III, IYIII und III sowie III Und Uli; diese kennen alle am
Stickstoffatom des Perhydrooxaseplnringes weiter substituiert wertem, wie es für die Verbindungen III and IY bei der
Hersteilung der cie-A YerbIndungen angexeigt 1st.
009811/1632
1944469
XX I I I
in welcher q, R,, R., R5 und R6 die angegebene Bedeutung haben
und
R1 Wasserstoff, Alkyl alt 1 bis 16 Kohlenetoffatönern,
Phenylalkyl, Acyl mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen,
I»
-CH2-GH2-CH2-C
-SO2-
oder
- gemäß wei-
tcr Torn gegebener Befinitioa
WD.& -
^^> ©der =0
lio s©m
Formel SIIII weisen
©t@r©®i@©ii@3f©ffi
. ~9~ 1944469
sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Gyclooctyl.
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sind
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Methylpentyl,
3-Methylpentyl u. ä.; Alkylgruppen mit 1 his 16 Kohlenstoffatomen
für R1 und die quaternären Ammoniumhalogenidsalze sind
außer den bereits genannten Alkylgruppen 0,,-C1 g-Alky !gruppen,
und zwar sowohl die n- als auch die i-Pormen.
Das Halogen in den quaternären Ammoniumsalzen kann Jod, Brom oder Chlor sein.
Bei den Phenylalky!gruppen handelt es sich insbesondere um
Benzyl, Phenäthyl, 2- und 3-Phenylpropyl, 2-, 3- und 4-Phenylbutyl,
5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 3-Phenylpentyl u. ä.
Die heterocyclischen Aminoalkylreste entsprechen der Formel -0mH2m-N~Z, in welcher m eine Zahl von 2 bis 6 bedeutet und
-N~Z ein cyclischer Rest mit 5 bis 7 Ringatomen, a.B. eine
Pyrrolidingruppe, 2-Hethyl-, 2-lthyl-, 2,2-Dimethyl-, 2-Isopropyl-
oder 2-sek.-Butylpyrrolidingruppe, Morpholingruppe,
2-lthyl-, 2-A*thyl-5-methyl- oder 3,3-Dimethylmorpholingruppe,
4-Methyl- oder 4-Butylpiperazingruppe, Piperidingruppe, 2-Methyl-,
3-Methyl-, 4-Methyl-, 4-Propyl-, 2-Propyl- oder 4-Isopropylpiperidingruppe,
Hexamethyleniminogruppe, 2-Methyl- oder 3»6-Dimethylhexamethyleniminogruppe oder eine entsprechende
Gruppe ist.
Beispiele für TÜ^""ömH2m" » ^n welcliea wenigstens einer
R10
der beiäsnReste Rg und R10 eine Alkylgruppe bedeutet, sind:
2-(Alkylamino)äthyl (Alkyl β Methyl, Ithyl, Propyl, Butyl,
Pantyl, Hexyl, Isopropyl, sek.-Butyl, Dipropyl, Diisopropyl,
ELbutyl, Plpentyl oder Dihexyl), 3-(Alkylamino)propyl (Ala
Isopropyl, Panty! 9 Dihexyl oder Bipropyl), 5--(Methyl-
5-(Biißobutyl«mino)ptntyl, 6-(Biäthylaaino)hexyl,
§311/1632
-ίο- 1944469
2-(Dimethylamine) )propyl u. ä.
Beispiele für Acylreste mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen sind
die Säurereste der Cj-Cjg-Alkancarbonsäuren, und zwar sowohl
der gerad- als auch der verzweigtkettigen.
Als Halogensubstituenten für R,, R* und Rc kommen fluor, Chlor,
Brom und Jod infrage.
Alkoxy subs tituent en mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die sich
am Phenylring befinden, können z.B. Methoxy, Ithoxy, Propoxy,
Isopropoxy, But oxy, Pentyloxy, Eexyloxy u.a. sein.
Acyloxysubstituauton mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen am Phenylriag
können Acetoxy, Propionoxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Hexanoyloxy
u. ä. sein.
Das Verfahren suv Herstellung von Verbindungen der formel
XOIX in eis-A form besteht in der Behandlung eines cis-A-oc-Phenyl-2-aminocycloalkanmethanols
- die eingesetzte Verbindung kann ggfs. an der Phenylgruppe auch substituiert sein - der
formel I mit Gäloraeetylchlorid zu dem entsprechenden cis-A-2-öhlor~F-(2-(a-lsyäroxybenzyl)cycloalkyl)acetamid
der formel Biese Verbindung ergibt bei Behandlung mit einer starken Base
wie Fatriumhydriö, Hatriumäthoxid o.a. das entsprechedne Ox~
asepia-2-oa (III). Bas letztere wird mit Mthiumaluminiumhjärid
(ii®se Terbindung wird int folgenden mit der Abkürzung
MH bezeichnet) zu dem entsprechenden Oxazepin (IV) reduziert.
Sas Csasepia kann mit geeigneten AcylieruQgsmitteln, z.B. Amei-Itfcylfoirmiat,
lejlhalogealisa; Alkancarbonsäurean'-B3nsojlhalogeüid@at
BenzossäoreanhydriS, Phenylaee-
oder Ph@Bjle@0igsämreanhyärid, au den entspre-(Y)
ecjXiert w*rdea| aus äsa laidsa. kann man
Eeäuktiea mit IAH 1-Alkyl- oder M-Phen^lalkyloxaaeplna
©wis,Eeae J}&& teasapln (!¥} Immi alt AHsyli^ruageiaittela
wl· Älfejllyil@)g©iaiä®a, AlkjIsniasallEjl- oies? MalkylaiilnoAlkyl-- r
halogeniden, heterocyclischen Amlnoalkylhalogeniden, A-Chlor-4*-fluorbutyrophenon, Phenylalkylhalogeniden o. ä. auch H-alkyllert werden. Das Oxasepin-2-on der formel III kann alt
den genannten. Alkylierungemltteln in Gegenwart einer starken
Base wie latriumhydrid behandelt werden und ergibt dann das entsprechende !-substituierte Oxazepin-2-on, welches mit LAH
au den Oxasepin der Formel TI redusiert werden kann.
Sie ois-B Verbindung kann hergestellt werden, indem man ein
2-Benzoylcycloalkanon (711), welches an der Benzoylgruppe auch
substituiert sein kann, mit 2-Aminoäthanol umsetzt und das so gewonnene Snamin in Gegenwart von Platinoxyd zu dem entsprechenden cis-A-2-( (2-Bjrdroxyäthyl)amino)-a-phenylcycloalkanmethanol (VIII) hydriert, welches mit Trifluoressigsäure das
ois-B-Qxazepin der Formel IX ergibt.*
Eine weitere Methode zur Herstellung der cis-B-Qxazepine besteht in der Umlagerung des cis-A-Alkohols der Formel I durch.
Behandlung mit Trifluoressigsäure; man gewinnt dann das entsprechende ciH-B-Methanol (X), welches dann wie der eis-A-Alkohol entsprechend dem Verfahren (1) behandelt wird, d. h.
mit Chloracetyichlorid und dann mit einer Base, so daß man
das entsprechende Oxazepin-2-on (XII) erhält, welches dann
mit LAH su dem entsprechenden cis-B-Oiazepin redusiert wird.
Das cis-B-Oxazepin oder cis-B-Oxazepin-2-on kann in der für
die Verbindungen 111,1V beschriebenen Weise weiter alkyliert
pder substituiert werden.
Das Verfahren (3) für die trans-Verbindungen besteht in der
Oxidation des auch für das !erfahren (1) eingesetzten cie-A-Methanols (I) mit Chromtrioxid, wobei man ims entsprechende
els-Phenyl-2-aminoeToloalkylkaton (XIII) gewinnt, welches
durch Behandlung mit fxiäthjlamin in Benzollöemng und Silizi-
«aiioxld in das eatsprechenä® trans-Isomer (XIV) umgewandelt
wird* Aus diesem irens-Iscmer gewinnt aan iurca Beduktlon mit
MH oder katalytische Induktion über 21*tiaoxid trane-B-a-Phenyl-2-aminocyclcalkaiametliaa.ol (Tf), welches bei Behandlung
Ö09811/1832
-12- τ9A4469 "
mit Srifluoressigsäure das entsprahende trans-C-oc-Phenyl-2-aminocycloalkanmethanol
(XVI) ergibt. Behandelt man die trans- , C- und trans-D-Methanole der Formeln XVI und XV in der für
das cis-A-Hethanol (Verfahren (1)) beschriebenen Welse, so gewinnt
man die entsprechenden trans-C- und trans-D-Oxazepine,
die in der beim cis-A-Oxazepin angezeigten Weise substituiert
werden können.
Die Säureanlagerungssalze der Oxazepine oder der H-Oxide der
Oxazepine der formel XXIII gewinnt man in bekannter Weise, d.
h. dadurch, daß man die Säure direkt mit dem freien Amin, vorzugsweise in einem wässrigen oder wasserfreien Lösungsmittel
wie Wasser, Äther, Methanol, Äthanol, Äthylacetat, umsetzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels liegt das gewünschte
Säureanlagerungesalz Tor.
Sie N-Oxide der tertiären Aminoverbindungen der Formel XXIII
erhält man druch Umsetzung der letzteren bei einer Temperatur zwischen 0 und 300O (zu Beginn der Reaktion vorzugsweise
0 bis 100C), und zwar mit einer Persäure wie Perameisensäure,
Pereseigsäure, Perpropionsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure,
m-Chlorperbenzoesäure o.a. in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Chloroform, Methanol, Äthanol, Äther o.a. Nach dem Terdampfen des Lösungsmittels liegt das gewünschte
I-Oxld vor.
9ie quatemären Alkylammonlumhalogenlde der Verbindungen der
rmel XXIlI erhält man in üblicher Weise, indem man Ane Lögmag
i@s ausgewählten Amins in Gegenwart von Aceton, Methanol,
ittesLdXp Acetonitril o.a. mit einem Überschuß eines geeigneten
ö.pö^|pÄ2I^2,i!alogeaide8j vorzugsweise eines Jodide oder Bro-
ml&rn, wmQt&to lach Beendigung der Reaktion wird das Reaktisur
trockne eingedampft. Bas ao gewonnene Produkt
Ifekristalllßieren aus organischen Lsöungsmitteln,
Ithanoij Äther und/oder SSB (diese Abkürzung ' '
äas Lösmng^ialttel "Skellysolve Bn P welches ein
aus technischen Eexanen darstellt) gereinigt
009 811/1Θ32
-13- · 1944469
Die Amiverbindungen der Formel XlIII einschließlich der Säureanlagerungssalze,
der quaternären Alkylaamoniumhalogenidsalze, der N-Oxiäe and Säureanlagerungssalze der letzteren
sind Stimulation, die auf das Zentralnervensystem wirken. Sie
können infolgedessen zur Stimulierung des Respirations-, Medullar-
und Vaguseentrums sowie des vasomotorischen Zentrums von Säugetieren und Vögeln verwendet werden.
Die Substanzen können den Säugetieren und Vögeln sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Tür die orale Verabreichung
können die neuen Amine der Formel ZZIII einschließlich
der N-Oxide, der Säureanlagerungssalze und der quaternären
Alkylammoniumhalogenide in flüssige und feste Präparate
wie !Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen, Sirupe, Elixiere usw. in geeigneten Mengen eingearbeitet werden. In !Tabletten können
sie zusammen mit Streck- bzw. Bindemitteln wie Stärke, lactose, Kaolin, Calciumphosphat u.a. vorliegen. Die Verbindungen "XTTII
können auch als Pulver in Gelatinekapseln gegeben werden, und zwar mit oder ohne Streckmittel wie Methy!cellulose, Magatsiumstearat,
Calciumstearat, Talkum u.a.; für flüssige Präparate können die Verbindungen in wässrig-alkoholischen Vehikeln gelöst
oder suspendiert werden, wobei man mit oder ohne Puffermittel und Geschmacksstoffe arbeiten kann.
Die so gewonnen pharmazeutischen Präparate können Tieren verabreicht werden, die unter Krankheiten der Atmungswege, z.B.
Pneumonie, Bronchitis, Asthma oder an Herzinsuffizienz leiden. Die Verbindungen sind insbesondere auch als geriatrische Stimulation
für Kleintiere bzw. Schoßtiere verwendbar. Im allgemeinen wendet man Dosierungen zwischen 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht
pro Tag an.
Die Erhöhung der "spontanen motorischen Aktivität" mit cis-A-Deoahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoazepin-Hydroohlorid
(im folgenden «le Verb. A bezeichnet) bei Mäusen (6 Käfige mit J·
2 Mäusen) wurde mit Hilfe eines Aktophotometers - J. Ptiarm,
009811/1632
-η- 1944465
Sei., 57, 613(1968) - gemessen. Sie Durchgänge der Mäuse
durch einen unsichtbaren Lichtstrahl pro Siexpaar pro 10 Minuten
wurden durch das Aktophotometer gezählt:
mg/kg Verb. A O 1 3 10
Burcheohnittl. Zahl
der Durchgänge pro
Mäusepaar während
10 Minuten 178 279 284 483
Bereits 1 mg der aktiven Verbindungen ergab also eine 60^ige
Erhöhung der motorischen Aktivität.
Bei der EE6-£raftspektrnm-Analyee an Katzen erwies sich die
VeA, A vier mal stärker aktiv als Koffein (gemessen im Bereich
von 4 bis 8 mg pro kg, intravenös).
Sie Amine der formel UTII können, wie bereits gesagt, in
Form der Säureanlagerungssalze mit anorganischen oder organ!
sehen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Milch-, Essig-, Zitronen-,
Schwefel—, Wein-, Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure u. a .,verwendet werden. Sie JTuosilikate der Verbindungen
können als Mottenschutzmittel Verwendung findenn. Sie
Thiocyanate der Verbindungen können mit formaldehyd zu harzartigen Polymeren kondensiert werden, die als Ätzinhibitoren
brauchbar sind. Sie Xrlchloracetate der Verbindungen sind als
HerUzide, z.B. gegen Johnson-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz,
Bermuda-Sras und Quecken brauchbar.
Sie quaternär en Alky !ammoniumhalogenide der Aminoverbindungen
IXIII weisen hohe Fetzkraft und Elektroleltfählgkeit auf und
sind infolgedessen zur Herstellung von Gelees für die Blektrokardiographie
geeignet. Bin solches Gelee kann z.B. folgende Zusammensetzung haben:
Glycerin 5 feil©
Stärke 10 '.'"'■■
Quat. HH>-Salz 60 ·
Wasser 100 « .
009811/1632 -
-15- 19.4446η
Sas Gelee wird hergestellt, indem man Stärke, Gl/cerin und
Wasser vermischt und dann das qpratemäre Ammoniumsalz zugibt.
Man läßt die Mischung dann wenigstens ztaL Sage stehen, wobei
man gelegentlich umrührt; dabei bildet sich ein Gel.
Die Herstellung der Auegangsmaterialien der Formel I ist in den
folgenden "Präparaten11 beschrieben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäSen cis-A-Qxazepine setzt
aan ein geeignetes ols-A-Methanol der Formel I mit Chloracetylohlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin, Triäthylamin, Xripropjlamin u. ä. in einem inerten organischen
Lösungsmittel um. Als Lösungsmittel kommen Äther, SHF (diese Abkürzung bezeichnet im vorliegenden.Zusammenhang das Lösungemittel fetrahydrofuran), Bihutyläther u. ä. inirage. Torzugeweise hält man die Temperatur zwischen 20 und -1O0O oder
darunterS das S^Xoraeetylchlorid und das substituierte Methanol werden im Molverhllt&iß 1:1,1 verwendet. Die Zugabe des
Ohloraoetylohlorids, vorzugsweise in Ätherlusung, zu der gekühlten Lösung des substitutes^ . ^-->$!$■ in Sriäthylamin
erfolgt langsam, so daS ein Erwärmen vcj3b1*&.*rvlsfi·'Die temperatur wird unter 109C gehalten. Bei einer temperatur zwischen -10 und +200O ist die Reaktion in 30 Min·- bis 2 Stunden
abgeschlossen· lach Beendigung der Reaktion wird das gewonnene Ohloracetamid der Formel II aus der Mischung durch Extrahieren oder Eindampfen gewonnen und ggfs. durch Umkristallisieren aus Äther, Methanol, ithylacetat u.a. gereinigt·
Das so gewonnene Ohloracetam|.d (II) wird mit einer starken
Base oyclisiert· Man verwendet dazu eine lösung von latrium
in Tiel Äthanol bei 20 bis 500C unter kontinuierlichem Rühren oder «ine lüftung τοη Vatriumhydrid in SHF bei etwa Raumtemperatur. Me Base soll in geringem Überschuß bis zur zweifachen Menge der erforderlichen Squimolekularen Menge verwendet werden. Man kann ein Lösungsmittel verwenden, z. B. Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol, IHF9 Äthyläther, Bibutylather u.a. bei Temperaturen zwischen 20 und 500C und
009811/1632
BAD ORIGINAL
-if- .194UW
Natrium- oder Kaliumätlioxid oder -methoxid oder - am besten-Natriumhydrid
als geeignete Base. Die Reaktionsdauer beträgt
bei Raumtemperatur 6 tie 48 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion
wird das Material abgetrennt und durch Extraktion, Chromatographieren, Umkristallisieren o.a. Haßnahmen gereinigt.
Das so gewonnene Oxazepin-2-on (III) wird in üblicher Weise
mit TiAH in Äther oder - vorzugsweise- THP reduziert. Bei Verwendung
von THP wird öle Verbindung in der Lösung 2 bis 48 zum Rückfluß erhitzt. Nach der Beendigung der Reaktion wird
das gewonnene Oxazepin (IV) isoliert, z.B. durch Extrahieren,
und umkristallisiert.
Soll ein Acylderivat des Oxazepine hergestellt werden, so
setzt man mit einem Acylierungsmittel (vergl. S. JO) um· Aus
der Verbindung (IV) und Äthylformiat kann man das Methylderivat gewinnen, wenn man die Mischung 1 bis 4 Tage zum Rückfluß
erhitzt und dann eindampft. Man gewinnt das entsprechende
cis-A-Perhydro-iJ-phenyloxazepin-i-earboxaläehyd. Verwendet man Säureanhyärlde oder Säurechloride oder -bromide zum
Substituieren, so ist einstündiges Erhitzen auf dem Wasserbad
zur Beendigung der Reaktion erforderlich. Fach der Um-*
setzung wird das überschüssige Anhydrid oder Chlorid abdestilliert
(ggfs. im Vakuum) ; das gewünschte Produkt wird aus
dem vorliegenden Gemisch extahiert. Das Produkt kann durch'
Umkristallisieren, Chromatographieren oder weiteres Extrahieren gereinigt werden. Das so gewonnene N-Acylderivat des Oxazepine (V) wird mit ÜAH in Diäthyl- oder Dibutyläther und/
oder TEP reduziert, und zwar bei Temperaturen zwischen 24
und 260C (Raumtemperatur) bis zur Rückflußtemperatur der Mischung. Die durch die Reduktion entstandenen N-Alkylderivste'
(VI) können wieder durch Extraktion, Chromatographieren oder
Umkristallisieren gereinigt werden.
Soll an das Stickstoffatom des Oxazepine ein Substituent angeefeirzt
werden, so kann man hierzu Alkylhalogenide, Alkyl-
00981 1/1632
-17- T 944468
amino- oder Malkylaminoalkylhalogenide, 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon
oder ein anderes Alkylierungsmittel in Gegenwart
einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid, verwenden. Me Reaktion
läßt sich, mit Oxazepinen oder Oxazepin-2-onen durchführen.
Im Pail von Oxazepin-2-on ist die Base vorzugsweise Natriumhydridj
im Fall von Oxazepin verwendet man Natrium- oder Kaliumcarbonat und ggfs. Kaliumjodidkristalle als Katalysator.
Dialkylformamide oder Dialky!acetamide oder höhere Ketone
o.a. können als Lösungsmittel bei der Umsetzung verwendet werden, die bei !Temperaturen zwischen 2O0C und der Rückflußtemperatur
des Gemisches in 2 bis 72 durchgeführt wird. Anschließend
wird das Produkt isoliert und wie bereits angegeben gereinigt.
Bei der Herstellung der cis-B-Verbindungen werden ein 2-Benzoylcycloalkanon
(YII), 2-Aminoäthanol und Benzol zum Rückfluß
erhitzt; bei der anschließenden Reduktion erhält man cis-A-2-((2-Hydroxyäthyl)amino)-a-phenylcycloalkanmethanol
(YIII).
Das Oycloalkanmethanol (VIII) wird mit Trifluoressigsäure behandelt
und ergibt eis-B-Polyhyäro-5-phenyl-4,1-oxazepin (IX),
welches wie die eis-A-Oxazepine am Stickstoffatom weiter substituiert,
werden kann.
cis-B-Oxazepine können auch hergestellt werden, indem man
ein cis-A-Methanol (I) mit Trifluoressigsäure in das entsprechende cis-B-Methaaol (X) umwandelt, welches dann nach dem Verfahren
(1), d.h. durch Chloraoetylierung zu der Verbindung (XI) umgesetzt wird, aus welcher man durch Behandlung mit einer Base
das cis-B-Oxazepin-2-on (XII) gewinnt, welches schließlich
durch Reduktion mit LAH in cis-B-Oxazepin (IX) übergeht.
Zur Herstellung der trans-Oxazepine setzt man ein ois-A-Methanol (I) mit Chromtrioxid zu dem entsprechenden cis-Phenyl-2-aminooyolohexylketon (XIII) um, ggfs. in Aceton oder Essigsäure als Lösungsmittel und in degenwart von Schwefelsäure.
009811/183 2
194446t
. Die Zugabe von Chromtrioxid la Sehwefelsäurelösung soll zwischen0
und 300C im Verlauf von 5Minuten erfolgen; anschließend
soll 5 bis 30 Minuten gerührt werden. Sie Umsetzung wird
durch Zugabe eines Überschusses an Wasser oder durch Zugabe eines Alkoholes wie Isopropylalkohol oder Äthanol beendet; so
wird eine weitere Oxidation des gewünschten cis-Ketons (ZIII) verhindert. Die Isolierung und Aufarbeitung des Ketone (ZIII)
erfolgt wie bereits mehrfach (bei den anderen produkten) angegeben·
Das eis-Keton (ZIII) wird in das trans-Keton (ZIY) umgewandelt,
indem man es in einer Lösung aus Benzol, Toluol, Xylol " o.a., weiche etwa 1 bis 5 $>
Triäthylamin und 3 bis 10 $>
Me- ■ thanol enthält, und in Gegenwart eines großen Überschusses an
Silikagel gerührt. Das Gewichtsverhältais von cis-Keton au
Kieselsäure soll zwischen. 1:3 bis 1:10 liegen. Das Gemisch,
soll bei 10 bis 35®C 6 bis 48 Stunden gerührt werden. Anschließend
wird das Silikagel abfiltriert; das Flltrat wlrü
im Vakuum destilliert. Bas so gewonnene trans-Phenyl-2-aminocyeloaikylketon
(ZIV) wirä wie üblich isoliert und gereinigt.
Das trans-Keton (ZIV) ergibt bei katalytischer Reduktion oder
Reduktion mit LAH das entsprechende trans-D-2-Amiao-a-phenylcyclöalkanmethanol
(ZV). Die katalytische Reduktion wird am besten in Methanol oder Ithanol mit Platinoxyd als Katalysator
durchgeführt. Der Katalysator wird in einer Menge von 2 bis
10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des trans-Ket ons (ZIV),
verwendet, üir die katalytische Hydrierung sind etwa 12 bis
72 Stunden bei Raumtemperatur erforderlich. Sobald die Reduktion vollständig oder nahezu vollständig ist - was an der
Menge des verbrauchten Wasserstoffes erkannt werden kann -,
wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingeengt und in üblicher
Weise aufgearbeitet.
Wird LAH für die Reduktion verwendet, so gibt man das trans-Keton
in Ither oder XHP gelöst zu einer Äther- oder 2KF-Losung
von LAH. Die Reaktionszeit beträgt 10bis 48 Stunden bei ·
009811/1632
-19- .·.«..* J 94.44 M
Raumtemperatur; grundsätzlich kann die Reaktion bei Temperaturen «wischen 10 bis 3O0C und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktionwird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser und Natriumhydroxid* und filtriert» das ?iltrat wird zur Trockne eingedampft. Das gewünschte trans-D-Methanol (XY) wird in üblicher
Weise isoliert und gereinigt.
Aus demtrans-D-Methanol (XV) kann man das trans-C-Methanol(XVI)
durch Behandlung mit Trifluoressigsäure bei tiefer Temperatur gewinne! Man gibt die Trifluoressigsäure unter kontinuierlichem Rühren zu der trans-D-Verbindung (XY). Nach Beendigung der Zugabe rührt man bei Raumtemperatur etwa 5 bis
60 Minuten und gießt die Mischung dann in Eiswasser. Man
neutralisiert mit wässrigem Natriumhydroxid, welches unter Kühlung zugesetzt wird. Nach dem Neutralisieren extrahiert
man mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äther, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat o.a.. Aus
den Extrakten gewinnt man die trans-C-Verbindung (XVI) durch
Eindampfen und ggfs. Umkristallisieren. Sie trans-C- und
trans-D-Oxazepin-2-one und -Oxazepine (XYIII, XIX, XXI und XXII) erhält man aus der entsprechenden trans-C-Yerbindung
(XYI) sowie der trans-D-Verhindung (XY) in derselben Weise
wie dies bei der cis-A-Yerbindung angezeigt worden ist.
Die 5-(Hydroxyl-subst.-Phenyl)-perhyäro-cyoloalkapolyen-4f1-oxasepine und -oxazepinone lassen sich im allgemeinen aus
den 5-Alkoxyphenylanaloga durch Aufspalten der Ätherbindung
mit Bortrichlorid oder -tribromid nach der Methode von D.
Taub et al., Tetrahedron 2£,* 24-43 (1968) erhalten.
Die Säureanlagerungssalse werden in üblicher Weise hergestellt, d.h. durch direkte Umsetzung der Säure mit de» freien AmIn, vorzugsweise in einem wässrigen oder wasserfreien
Lösungsmittel wie Wasser, Äther, Methanol, Äthanol, Äthylacetat o.a.. Beim Eindampfen der Lösungen erhält man das
00981 1/1632
gewünschte Säureanlagerungssalz. Geeignete Salze sind die
Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphatev" ■■"
Acetate, Lactate, !Partrate, Cyclohexansulfamate, Pamoate,
Zitrate, Benzolsulfonate, Methansulfonate u.a.
Alle cis-A-, cis-B-, trans-C- und trans-D-Oxazepine stellen
racemische Gemische dar; die optisch aktiven Verbindungen der
Formel XXIII gewinnt man mit Hilfe optisch aktiver Säuren, z.B. D- und L-Camphorsulfonsäure, D- und L-Weinsäure, D- und
L-Milchsäure, optisch, aktiver substituierter Weinsäuren, z.B.
Ι-α,α'-Diäthoxyweinsäure, o.a.; die gebildeten diastereoieomeren
Säureanlagerungssalze können durch ihre unterschiedliche Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln getrennt werden.
Aus den getrennten d-iastereoisomeren Salzen gewinnt man durch
Behandlung mit einer Base, z. B. wässrigem Natriumhydroxid, die optisch aktiven Oxazepine.
Die N-Oxide der tertiären Aminoverbindungen der Formel XXIII
gewinnt man, indem man eine ausgewählte Verbindung bei 0 bis 300C (zu Beginn der Reaktion vorzugsweise 0 bis 100C) mit
einer Persäure in.einem geeigneten Lösungsmittel (vergl. S.
12 mitte) umsetzt. Das gewünschte N-Oxid gewinnt man durch
Eindampfen. Die Säureanlagerungssalze der N-Oxide gewinnt man
wiederum durch Umsetzung der letzteren mit der stöchiometrischen
Menge der geeigneten Säure.
Die quaternären Alky!ammoniumhalogenide der Verbindungen der
Formel XXIII erhält man in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in einem Lösungsmittel (vergl. S. 10 unten bis 11 oben). Das Aufarbeiten und
Reinigen der Reaktionsgemische zur Gewinnung der quaternären Ammoniumverbindungen erfolgt wie bereits beschri&en.
Weitere quaternäre Ammoniumsalze der Formel XXIII lassen
sich aus quaternären Ammoniumhalogenlden durch Behandlung mit
einer Base, as. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einer
wässrigen Aufschlämmung von Silberoxid oder -carbonat, gewin-
009811/1632
- 21 - 194446g
neu. Man erhält so das entsprechende quaternäre Ammoniumhydroxid,
welches dann mit der berechneten Menge einer ausgewählten Mineralsäure oder organischen Säure behandelt wird.
In den nun folgenden "Präparaten1 und Beispielen werden der
Einfachheit und besseren Übersichtlichkeit halber für ständig wiederkehrende Bezeichnungen Abkürzungen verwendet.
Die bei der Durchführung der Versuche benutzten lösungsmittel sind mit folgenden Abkürzungen bezeichnet:
Die bei der Durchführung der Versuche benutzten lösungsmittel sind mit folgenden Abkürzungen bezeichnet:
CIf = Chloroform
PA* = Petroläther (Siedebereieh 30 - 600C)
Mecl = Methylenchlorid
SHF = Tetrahydrofuran
SSB = Skellysolve B (Gemisch technischer Hexene)
DMF = Dimethylformamid
Folgende weitere Abkürzungen werden verwendet:
LAH = Lithiumaluminiumhydrid
Pd/G-Katal. = Palladium-auf-Kohle-Katalysator
i.Vk. = im Vakuum
Rt = Baumtemperatur
F. = Schmelzpunkt
h = Stunde
Mgsulfat = wasserfreies Magnesiumsulfat
L max = λ max
Präparat 1 cie-A-α-(p-Methoxyphenyl)-2-aminooyclohexan-
methanöl (PI)
A. 2-(p-Methoxybenzoyl)cyclohexanon (P 1a)
Eine Lösung von 167 g (0,98 Mol) p-Anlsoylohloriä in 480 al
CIf wurde im Verlauf von 1,5 h zu einer Lösung von 371,7 g
(2,46 Mol) destilliertem 1-Pyrrolidino-i-oyolohexen in
1260 ml CIf gegeben.
1260 ml CIf gegeben.
- . 009811/1632
-22- 1544469
Die Temperatur wurde zwischen 5 und 1O0C gehalten, la den
man mit Eis kühlte, ffaohdem etwa 20 h bei Rt gerührt worden
war, wurde die Mischung durch Zugabe 70η 1800 ml 1Obiger
wässriger HOl im Verlauf von 20 Minuten zersetzt. Die Mischung wurde dann swei Stunden gerührt und danach zum
Absetzen abgestellt. Sie organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 250 ml
CIf extrahiert. Die ursprüngliche organische Schicht und die CIf-Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der beim Verdampfen verbleibende
fc Rückstand war ein braunes Öl, welches in 1 1 Äthanol gelöst
wurde. Die Lösung wurde zu einer weiteren Lösung von 344 g Cupriacetat-Monohydrat in 5200 ml Wasser, die auf 650C vorerhitzt worden war, gegeben. Die Mischung wurde 0,5 h gerührt?
auf Rt abgekühlt mnd filtriert. Der entstandene Miederschlag
wurde mit Wasser und danach mit Äther gewaschen. Banae'ii wurde er in 800 ml CIf gelöst; diese Lösung wurde zu 300 ml
konzentrierter HCl in 1100 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde 1 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt
und die wässrige Schicht wurde einmal mit CIf extrahiert. Die ursprüngliche CIf-Schient und die Extrakte wurden vereinigt
und mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen,
über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingedampft*
' Man erhielt so eine feste Substanz, die aus 7 1 Methanol umkristallisiert
wurde. Die Ausbeute betrug 136,5 g (P 1a) mit ?. 115 - 1280C. Eine zweite Ausbeute von 26 g mit P. 116-1270C
wurde aus ier Mutterlauge erhalten; die Gesamtausbeute
betrug 71 $£. Eine aus Methanol ulikristallisierte Probe von
(P 1a) zeigte Ϊ. 117 -1220C.
Anal. Berechnet für O^H^O^; Ct 72,39; H>
6,94
Gefunden : C, 72,30; H, 7,05. ,
009811/1632
194U68
Β« oiB-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(l)taiBylamiiio)cyclohexanmethanol (P 1b)
Eine LoBung aus 23,1O g (0,099 NoI) (P 1a) und 11,Og
(0,103 Hol) Beneylamin in 150 al Benzol wurden 1,5 h zum
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionswasser wurde aufgefangen: 2,2 ml. Bas Reaktionsgemisoh wurde dann i.Vk. eingeengt,
wobei man einen Rückstand erhielt, der in 150 ml Äthanol
aufgenommen und über 1,5 g Platinoxidkatalysator 18 h hydriert wurde. Bas Reaktionsgemisoh wurde filtriert; das PiI-trat wurde i.Vk eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml
1Obiger wässriger Essigsäure und 300 ml Äther aufgenommen.
Biese Misohung wurde 1,5 h gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 20#iger wässriger NaOH-Lösung baeisoh gemacht, wobei· sich ein öliges Material abschied. Dieses öl wurde mit Heel extrahiert. Die Mecl-Extrakte wurden
mit Wasser und gesättigter HatriumchlorldlÖsung gewaschen und
über Mgsülfat getrocknet. Beim Eindampfen des Reaktionsgemi- "
sches blieben 22,8 g eines Öles surück, welches mit HCl in
Äther ein Hydrochlorid ergab, welches aus Äthanol-Äther umkristallislert wurde. Eine Probe dieses Hydrochlorides wurde
mit wässriger HaOH behandelt; man erhielt so (P 1b) als freie
Base mit P. 86 - 870C ·
(PI)
Eine Suspension τοη 8,0 g (0,0221 Mol) des Hydrochlorides τοη
(P 1b) in 150 ml Äthanol wurde über 1 g eines 10xigen. Pd/C-Katal. im*Verlauf τοη 24 h bei einem Druck τοη 1,97 - 3,66
kg/cm hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert, das
Illtrat wurde i.Vk. eingeengt und der Rückstand wurde aus Isopropanoläther umkristallisiert. Man erhielt 4,32 g (72£) des
Hydrochloridee τοη (P 1 ) mit P. 202 - 2O3°C
009811/1632
-24- 1944469
Sas Hydrochlörid wurde mit wässrigem NaOH behandelt; die
Mischung wurde mit Meel extrahiert. Die Meel-Extrakte wurden mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann eingedampft.
Man gewann so die freie Base (P 1 ) mit P. 86-870C.
Präparat 2 cis-A-a-(o-Methox3rphenyl)-2-aminooyclohexanmethanol
(P 2)
Eine Mischung aus 23 g (0,099 Mol) 2-(o-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon
und 11 g ^0,103 Mol) Benzylamin in 150 ml Benzol wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle 1,5 h
zum Rückfluß erhitzt. Es wurden insgesamt 1,5 ml Wasser aufgefangen. Die Mischung wurde dann i.Yk. eingedampft; der
Rückstand wurde in 150 ml Äthanol gelöst und über 1,5 g Platinoxidkatalysator in 24 h bei 1,41 - 3,52 kg/em2 hydriert.
In dieser Zeit wurden etwa 1,6 Moläquivalente Wasserstof^absorbiert.
Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert,
welches dann mit 1,5 g eines 1Obigen Pd/C-Katal.
versetzt wurde. Die Mischung wurde nochmals 24 h bei einem Wasserstoffdruck zwischen 2,81 und 3,52 kg/cm hydriert. Das
Reaktionsgsmisch wurde filtriert; das FiItrat wurde eingedampft.
Der verbleibende ölige Rückstand wurde in einer Mischung aus 400 ml wässriger 1Obiger Essigsäure und 500 ml
Äther-Meel (1:1) aufgenommen. Die Essigsäureschicht wurde
abgetrennt und mit 20^iger wässriger NaOH-Lösung basisch gemacht, worauf sich ein Öl abschied, welches mit Mecl extrahiert
wurde. Die Mecl-Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der Lösung verblieb eine
feste Substanz, die aus ither-SSB mehrere Male umkristallisiert
wurde. Man erhielt so (P 2) mit P. 122-1230C.
Anal. Berechnet für C14H21NO2: C, 71,45; H, 9,00;
*, 5,95
Gefunden :C, 71,59; H, 9,15;
- ■_' ■ ■-; N,: 6^31. ■..-Ü.T.x
L «ax. 216 (8,450); 272 (2.150); 278 (2.000).
009811/1632
1944469
Präparat 3 cis-A-α-(3,4,5-2rimethoxyphenyl)-2~aminocyclohexanmethanol
(P 3)
3 g cis-A-a-(3,4»5-ü}rimethoxyphejayl)-2~('beiizylamino)cyclohexanmethanol
in 150 ml Xthanol wurden über 1 g 10xigen Pd/G-Katal.
in 6,5 α bei 3,23-3,45 kg/cm hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Piltrat wurde i.Yk. eingedampft,
der Rückstand wurde in Xtner gelöst und filtriert und das
Piltrat wurde mit einer ätherischen HCl-Lösung Termiscfet.
Der HGl-ITieäersehlag wurde abfiltriert und aus Methanol-lther
UBJkristallisiert. !fen erhielt 1,47 g des Hydrocblorides von
(P 3) mit ]?. 2340G. Die freie Base (P 3) wurde gewonnen, in
dem man das Hydrocliloriü mit wässriger laOH-lösung behandelte
und die Lösung mit Mecl extrahiert© imd den Extrakt eindampfte.
Anal. Berechnet für G^gHgc
G, 57,91? Hs 7,9Oi I8 4,22j Gl, 10,69.
Gefunden: O9 58P11; H, 8,24; H, 4,24j Gl, 10,76
U.V.: L max sh 232 (7.250)ι 268 (790)? 278 (604).
In den folgenden Präparates. 4 bis 13 wurde Jeweils in der bei
Präparat 2 beschrislienea Weise ein .Benzaylcycloalkanon mit
Benzylamin umgesetzt; das so gewonnene !^©elukt wurde nacheinander
zuerst über Platinoxid und dann über Pd/C-Katal. hydriert.
Man erhielt so in:
Präparat 4 a-(p-Äthoxyphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol (P 4)
aus 2-(p-Äthoxybenzoyl)-cyclohexanon;
Präparat 5 cc-( 3,4,5-3?rimethoxyphenyl )-2-aminocyolopentan-
methanol (P 5) .
aus 2-(3,4,5-Srimethoxybenzoyl)cyclopentanon;
Präparat 6 a-(3,4,5-Irimethoxyphenyl)-2-aminooycloheptan-
methanol (P 6)
aus 2-(3,4,5-TriHethoxybenzoyl)cycloheptanon;
009811/1832
1144461
aus 2-(p-Mathoxybenzoyl)cyclop@ataaoBj
Präparat 8 α- (2-Meth.oxy-4-methylph.8nyl )-2-amia©eycl0hexa
methanol (P 8)
aus 2·° ( 2-E© th.oxy-4"m®thylbeazoyl) cyclohexanon j
et- C 3 ο 5-Bim©tbjl»4-E®tho3cyph.enjl)-2-amiaocyßlo-
I-parat 10 e*
li©o.2fl)-2=®aj
2- ( 2 ρ 5 5 4<E°Ssis©t
009811/163
194446?
Aufierdea lassen sich so noch folgende a-Phenyl-2-amino-
cycloalkanemethanolβ (allein der cis-A Form) gewinnen:
ct-(2,4-D imethylphenyi )-2-amfnocyclohexan-Tiethanol ;
a-(p-Bromophenyl)-2-aminocyclohexan-methanol; a-(p-Jodophenyl)-2
--am!nocyclohexan-fliethanol ; a-(p-Fluorophenyl )-2-aminocyclohexan-methanol;
a-(2,5-Dijodophenyl)-2-aminocyclohexan-methanol;
α-(p-Isopropoxypheny1)-2-ami nocyc1öhexan-methano1; α-(p-Penty1 phenyl)-2-aminocyclohexan-methanol;
a-(2,4-Diäthoxyphenyl)-2-aminocyclohexan-methanol
; o.-(o-BromophenylI) -2-aminocyclohexan methanol;
α-(p-Hexylphenyl)-2-amlnocyclopentan-methanol;
α-(p-Butoxyphenyl)r2-aminocyclopentan-m3thanol; a-(p-Isopropy 1 phenyl)-2-am
inocyclopentan-methanol; α-(m-fr i f? uoromethylphenyl)·
2-am! nocy c I open tan-me thanol ; a-(2,4-D i lodophenyl )-2-am!nocyel
opentan-methanol; a-(p-yluorophenyl)-2-aminocyclopentan—
methanol; a-(p-Bromophenyl)-2-aminocyclopentan-methanol;
a-(p-Bromophenyl )-2-amlno-5#5-cl imethylcyclopentan-methanol ;
ci"(2,5-D I iodophenyl )-2-aminocycloheptan-methanol.; a-(>,^-Dipropy
phenyl)-2-amInocyeloheptannmethanol; α-(3i^iS-Triethoxyphenyl) 2
--amlnocycloheptan-fnethanol ; a-(2-Chlorophenyl )-2-am rnocycloheptan-methanol;
α-(3»^*5-Triethoxyphenyl)-2-amino-3,3-dlmethylcycioheptan-inethanol
; a-(3*^,5-Trlmethoxyphenyl )-2-amino-3j3-dlmtthylcycloheptan-methanol;*a-(2,4-Dichlorophenyl)-2-amlnocyc1ohept«n-methanol;
α-(ρ-TrIfluoromethy!phenyl)-2-
00^611/1632
BAD ORiGINAL
aminocycloheptan-methanol; a-(p-Jodophenyl)-2-aminocycloheptan-methanol;
a-(m-Me thy I phenyl)-2 - am inocyclooctan-methanol ;
ot- (p-Ä thoxyphenyl) -2-am inocyclooctarr-methanol ; a- (p-B romopheny I )"* '
2-aminocyclooctan-methanol; a-(2,4-Diethoxyphenyl)-2-aminocyclooctaru-methanol
; a-(o-Fl uoropheny 1 J-S-aminocyclooctan-methanol ;
a-(o-P1uoropheny1)-2-ami no-5,5-d imethylcyclooctan-methanol;
α-(ρ-Methoxyphenyl)-2-am inocyclooctan-methanol;a-(p-Ä thoxypheny I)-2
* amino-8,8-d imethylcyclooctan-methanol; a-(p-Butoxypheny1)-2-aminocyclooctan-methanol;
a- (J5j 5-DiP ropy 1 phenyl)-2-aminocyclooctan-methanol
u. a..
1 oie-A-2-Chlor-lf- [2-(a-hydroxy-p-aethoxyT)eazyl)-cjclehexyIj acetamid (1)
Βίαβ LSeuag von 90,5 g (0,8 Mol) Chloraoetylohlorid in 2,3 1
Äther wurde in 2 h zu «liier gekühlten Lösung τοπ 201 g
(0,855 Mel) (P 1) uad 173 g (1,71 Mol) Triäthylaain in 7,5 1
Äther gegeben. Während der Zugabe wwrde die Teeperatur xinter
50C gehalten. Die Miiohung wtlrie dann bei 50C 1 h gerührt. "
Aaeohließend warden 600 »1 Wasser und 1 1 Meol zugegeben.
Sie organlsohe Schicht wurde abgetrennt uni alt 500 ml Wasser,
danach Tieraal Bit je 200 ■! 1Obiger wäeerlg*r EOl, 500 ml
Wasser und 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, dann
über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml Äther verrieben. Man erhielt 148,1 g (59^ige
Ausbeute) eines Rohproduktes, welches einmal aus Äther umkrletallieitrVwHxi«. Man erhielt (1) mit ?. 138-1390C
U.T.x L max 224 (11.450)? 274 U.500); 281 (1.250).
Αη>1.
Berechnet für C^H^CUO,:
C, €1,63,· H, 7,11; Cl, 11,37; M, 4,49.
«•fulni 0, 61,54i B, 6,92f 01, 11,46; I, 4,44.
009811/1632 BADOR.GINAL.
- 1944469
Beispiel 2. cis-A-0ctahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on
(2)
Eine Lösung von 13,6 g (0,0437 Mol) (1) in 150 ml Äthanol
wurde in 10 Minuten zu einer lösung von 1,1 g (0,048 Mol) Natrium in 125 ml Äthanol bei 4Q0C gegeben. Die Zugabe erfolgte
in einer Stickstoff-Atmosphäre unter Rühren, Die Mischung
wurde dann 1 h zum Rückfluß erhitzt und über Nacht abgestellt. Danach wurde eingedampft. Der Rückstand wurde
mit je 100 ml Wasser und Mecl versetzt. Die Mischung wurde
gerührt, bis alle Substanz in Lösung gegangen war. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Mecl extrahiert; der
Mecl-Extrakt wurde mit der ursprünglichen Mecl-Schieht vereinigt.
Die vereinigten Mecl-Lösungen wurden mit gesättigter
Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 13,8 g eines Produktes, welches aus
ml Äthanol umkristallisiert wurde. Nach nochmaligem Umkristallisieren
aus Äthanol lag (2) mit i1. 245-2470C vor.
U.V.: L max 224 (12.800); 275 (1.500); 282 (1.270). Anal. Berechnet für C16H21NO5: C, 69,79; H, 7,69; N, 5,09.
Gefunden : C, 69,63; H, 7,80; N, 5,25.
Alternativ-Methode B Cyclisierung von (1) mit Natriumhydrid
Eine Lösung von 35,1 g (0,113 Mol) (1) in 165 ml !THP wurde
zu einer Suspension von 10 g Natriumhydrid in Mineralöl (53$ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl) gegeben,
welche mit 1100 ml SEE1 versetzt worden war. Die Mischung wurde
24 h gerührt und dann i.Vk. eingedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser versetzt und die Mischung wurde gerührt
bis eine Suspension vorlag. Diese wurde dann filtriert; die feste Substanz wurde mit Wasser und Äther gewaschen und
aus 400 ml Äthanol umkristallisiert. Man gewann 24,1· (2).
009611/1031
1944461
4,1-benzoxazepin-2(3H)-on (3)
21,8 g (0,0795 MoI) (2) wurden unter Erwärmen in 840 ml
DKP auf einem Dampfbad gelöst . Die Lösung wurde dann auf 400C abgekühlt und mit 7,55 g einer ifatriumhydrid-Suspension
wie beschrieben versetzt. Die Mischung wurde bei Rt 4 h gerührt und dann mit 35,2 g (0,248 Mol) Methyljodid
in 160 ml DMF im Verlauf von 70 Minuten versetzt. Fach Beendigung der Zugabe wurde über Nacht weitergerührt und dann
i.Vk. eingedampft. Die verbleibende feste Substanz wurde mit
w 300 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde gerührt, bis eine
gleichmäßige Suspension vorlag, welche filtriert wurde. Die feste Substanz wurde mit Wasser und dann mit Äther gewaschen
und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 18,8 g (82$) (3) mit F. 142-143,5°0. Nach nochmaligem Umkristallisieren
aus Äther lag eine analysenreine Probe mit F. 142,5 1440O
vor.
U.V.i L max 224 (13.550); 276 (1,550),· 283 (1.300).
Anal. Berechnet für C17E25NO-! G, 70,56; H, 8,0.1; N, 4,84
Gefunden : C, 70,51? H1 7,96; N, 5,05.
Be1JS1P1JeI1 A cis-A-Decahyäro-5-(p-methoxyphenyl)-»4,1-benzoxa-'
zepin (4)
(2) (30,3 gj 0,11 Mol) wurde portionsweise in 5 Minuten zu
einer Lösung von 30,3 g LAH in 1 1 IHF gegeben. Die Mischung wurde 23 h zum Rückfluß erhitzt, dann in Eis gekühlt und durch
aufeinanderfolgende Zugabe von 31 ml Wasser, 31 ml 15#iger
wässriger NaOH-Lösung und 93 ml Wasser zersetzt. Die entstandene Suspension wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde
zweimal mit je 100 ml THF gewaschen. Die Filtrate wurden
über Mgsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 400 ml siedendem SSB aufgenommen; die
Lösung wurde mit Eis gekühlt. Man erhielt insgesamt 25 g (4)
mit F. 77-78,50C
00981171632
U.V.: L max 224 (10.100)? 275 (1.450); 282 (1.200).
Anal. Berechnet für ci6H23HO2i C>
7^,53; H, 8,87;
N, 5,36.
Gefunden : 0, 73,35; H, 8,98;
N, 5,36.
Beispiel 5 Hydrochlorid und Solvate von (4)
Zu einer Lösung von 41,5 g (4) in 1200 ml Äther gat>
man 290 ml einer 1 η ätherischen HCl-LÖsung, Der Niederschlag
wurde atfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhielt so
das rohe (4)-Hydrochlörid. Beim Umkristallisieren des rohen Hydrochlorides aus einer Misohung von Methanol und Äther gewinnt
man das (4)-Bydrochlorid-Methanolsolvat mit F. 174 1760C.
Kristallisiert man das rohe Hydrochlorid aus Äthanol um, so erhält man das Äthanolsolvat mit F. 170-1730O.
Erhitzt man das rohe Hydrochlorid mit Äthylacetat etwa 5 Minuten zum Rückfluß, so erhält man das lösungsmittelfreie
(4)-Hyäroohlorid mit F. 232-2330C
Ü.Y.: Imax 225 (11.600); 275,5 (1.700); 282 (1.350).
Anal. Berechnet für C16H2-HO2-HCl:
C, 64,52; H, 8,12; Cl, 11,91; N, 4,70.
Gefunden:
C, 64,31; H, 7,93} Cl, 11,85; N, 4,44.
Beispiel 6 cis-A-Octahydro-S-ip-methoxyphenyl)-4,1-
benzoxasepin-1(5H)-carl)oxaldehyd (6)
Sine Mischung aus 14,5 g (0,056 Mol) (4) und 460 ml Äthylformiat
wurde 72 h zua Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus 50 al Äthanol umkristallieiert.
Man erhielt 13,2 g (82^) (6) mit P. 125,5 1270C.
000611/1632
U.V.: L max 223 (14.700),· 274 (1.550); 282 (1.350).
Anal. Berechnet für O17H25NO5: C, 70,56; H, 8,01; IS, 4,84.
Gefunden : C, 70,32; H, 7,90; Np5,21.
Beispiel 7 cis-A-Decahydro-S-ip-methoxyphenylJ-i-methyl-4,1-benzoxazepin
(7)
Eine lösung von 12,1 g (0,042 Mol) (6) in 400 ml THP gab man in 25Minuten zu e|ner Suspension von 12,1 g LAH in
400 ml Äther. Die Mischung wurde 20 h zum Rückfluß erhitzt, dann in Eis gekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe
von 12 ml Wasser, 12 ml 15#iger wässriger NaOH-Lösung und
36 ml Wasser zersetzt. Die Suspension wurde filtriert, der filterkuchen wurde mit THF gewaschen. Die Waschlösungen und
das Piltrat wurden vereinigt, über Mgsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml PÄ gelöst und bei
-700G zum Kristallisieren abgestellt. Man erhielt 9,2 g
(79Jt) (7) mit P. 41-420C.
U.V.: 1 max 224 (11.750); 274 (1.550); 282 (1.300).
Anal. Berechnet für C17H25NO2: C, 74,14; H, 9,15; N, 5jO9.
Gefunden : G, 73,90; H, 9,15; N, 5,30.
Beispiel 8 cis-Ä-Decahydro-S-ip-methoxyphenyl-i-acetyl^,!-
benzoxazepin (8)
Eine Mischung aus 15,1 g (0,058 Mol) (4) und. 50 ml Essigsäureanhydrid
wurde auf einem Dampfbad 1 h erhitzt. Danach
wurde i.Vk. eingedampft und mit 100 ml Wasser versetzt. Die
Mischung wurde auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt*, dann
abgekühlt und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther-Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriunbicarbonatlösung
(zweimal mit je 25 ml) und gesättigter
Salzlösung gewaschen, dann über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert.
Man erhielt 12,3 g (8) mit P. 104-1050C. Einschließlich einer 'zweiten Ernte von 1,7g betrug die Gesamtausbeute 8O56.
009Ö11/16 32
. " rr: 13U468
U.V.: L max 223 (14.100); 274 (t.540); 281 (L30Q).
Anais. Berechnet für Q^gBg 5K%: G, 71,25; H1 8,31; N>
4,62. Gefunden : G, 71,06; H, 8,25; N, 4,49
Diese Verbindung existiert auch in polymorpher iorm mit P.
131-1320O.
Beispiel 9 cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-äthyl-4,1 benzoxazepin
(9) und Äthersolvat
Eine Lösung von (8) (8,5 g; 0,028 Mol) in 50 ml THl wurde
in 5 Minuten zu einer Lösung von 8,5 g LAH in 350 ml THF
gegeben. Die Mischung wurde 4 h zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde mit Eis gekühlt, durch aufeinanderfolgende Zugabe von
8,5 ml Wasser, 8,5 ml 15$iger wässriger NaOH-Lösung und 25,5 ■ml Wasser zersetzt, 30 Minuten bei Rt gerührt und filtriert.
Der Filterkuchen wurde mit THF gewaschen; das Filtrat wurde über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 30 ml Äther bei -180C zur Kristallisation gebracht.
Man erhielt so 4 g (9)-Äthersolvat mit F. 75-760O.
U.V.: L max 224 (12.900); 275 (1.640); 282 (Ί.39Ο).
Anal^ Berechnet für O18H27IfO2-1/4(C2H5)20:
G, 74,10; Ht 9,65i N, 4,55.
Gefunden:
Cf 74,03, 74,09; H, 9,49, 9,53; IT, 4»89.
Dieses Äthersolvat wurde 72 h bei einem verminderten Druck von: 10-12 mm Hg bei Schmelztemperatur gehalten. Man erhielt
so das lösungsmittelfreie (9).
Beispiel 10 cis-A-Octahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1- [3-(di-
methylamino)propyll-4,1—benzoxasepin-2(3H)-on (10)
Durch Erhitzen auf dem Dampfbad stellte man eine Lösung von 1
DMF und 27,5 g (0,1 Mol) (2) her. Die Lösung wutde mx£ 35^
geküfilt und dann mit 4,53 g einer .53#igen Dfcapersion mm -
" ' 1B4446S
Natriumhydrid in Mineralöl (0,1 Mol) versetzt. Die Mischung
wurde 2 h bei Rt gerührt und dann mit 12,1 g (0,1 Mol)
3-(Dirnethylamino)propylchlorid, welches in 12,1 g Xylol gelöst war, versetzt. Die Zugabe erfolgte im Verlaufe von 45
Minuten. Die Mischung wurde anschließend 20 h gerührt. Danach wurde auf dem Dampfbad i.Vk. eingedampft. Der Rückstand
wurde mit 300 ml Äther und 150 ml 1Öliger HCl versetzt. Die
entstandene Suspension wurde 30 Minuten gerührt und filtriert.
Die feste Substanz wurde mit Wasser und dann mit Äther gewaschen. Man erhielt so 20 g des Ausgangsmateriales. Das FiI-
w trat trennte sich in Schichten. Die wässrige saure Schicht
wurde abgekühlt, mit wässriger HaOH basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde mit gesättigter
Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Äther gelöst, filtriert,
um etwa 0,5 g unlösliches Material zu entfernen, auf 20 ml .
eingeengt und dann zur Kristallisation abgestellt. Man erhielt drei Ernten von insgesamt 4,04 g (1.1 $ Ausbeute) (10)
mit F. 104-1050C.
U.V.: Ir max 224 (13.430)? 275 (1.490)* 282 (1,250).
, Anal. Berechnet für C^H^gN^Oji O, 69,9Ti H, 8,95? N» 7,77·
Gefunden - : C, 70,13; H, 8,86? N, 7*57.
Beispiel 11 ois-A-Decahydro-5'-(p-methoxyphenyl)rt- p-(dimethylamiao)propyl]-4,1-benzoxazepin
(11), Dihydrochlorid und Methanolsolvat
Eine Lösung von 2,8 g (7fÖ mMol) (10) in 25 ml THP wurde im
Verlauf von 5 Minuten zu einer lösung von 2,8 g MH in 120ml
THF gegeben· Die Mischung wurde 7 h zum Rückfluß erhitzt und
dann über Nacht abgestellt. Danach wurde mit Eis gekühlt und
durch aufeinanderfolgende Zugabe von 2,8 ml Wasser, 2,8 ml 15#iger wässriger NaOH-Lösung und 8,4 ml Wasser zersetzt. Die
Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit THF
gewaschen. Dae FiItrat und die Wasohlösungen wurden vereinigt,
00981171
über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde in Äther gelöst und mit .ätherischer HCl in das Dihydrochlorid umgewandelt. Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,1 g (11)-Dihydrochlorid-Methanolsolvat mit F. 259-2600C nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther.
U.V.: L max 224 (12.400); 274 (1.590); 281 (1.350).
Anal^ Berechnet für C21H,/H2O2*2HCl'0,5CH^OH:
C, 59,29; H, 8,66; Cl, 16,91; N, 6,68.
* Gefunden:
C, 59,40, 59,42; H, 8,59, 8,73; Cl, 16,72; N, 6,66.
Erhitst man das Solvat 4 Tage hei Hausvakuum (15 mm Hg) auf
1000C, so gewinnt man das nichtsolvatisierte (11)-Dihydroohlorid.
Beispiel 12 cis-A-Octahydr0-5-(p-methoxyphenyl)-1- [2-(dimethylamino)äthyl] -4,1-benzoxazepine(3H)-on
(12), Hydrochlorid-Methanolsolvat
In der in Beispiel 10 beschriebenen Weise wurden 27,5 g (2)
mit 2-(Diaethylanino)äthylchlorid in Gegenwart von Hatriumhydrid in DMF umgesetzt. Man erhielt (12), welches als Hydrochlorid-Methanolsolvat mit F. 213-214,50C in Fora farbloser
Prismen isoliert wurde.
U.V.: L max 224 (13.200); 276 (1.580); 282 (1.320).
Anal..Berechnet für C20HJ0N2O5-HCIOjSCH5OH:
C, 61,71? H, 8,34! Cl, 8,89; N, 7,02.
Gefunden:
C, 61,95; H, 8,02; Cl, 9,39; N, 7,20.
Behandelt man das solvatisierte Säureanlagerungssalz mit einer Base, so erhält man die freie Base (12).
0090t1/16 32
"1944469.
Beispiel 13 cie-A-Decahyäro-5-(p-methoxyphenyl)~1-(2-(dimethylamino)äthylj-4,1-benzoxazepin
(13)» Dihydrochlorid-Hemihydrat
Ia der la-Beispiel 11 beschriebenen Weise wurden 6,5 g (12)
als freie Base (ein öliges Material) nach dem Lösen in 500 mg THF zu einer Lösung von LAH in THF gegeben. Man erhielt
so (13)-Dihydrochlorid-Hemihydrat mit I1. 237-2380C, nachdem
aus Methanol-Äther umkristallisiert worden war.
U.V.: L max 224- (12.000); 275 (1.570); 282 (1.370).
Am&l^ Berechnet für C20H52N2O2*2HGl-0,5H2O:
C, 57,96; H, 8,51;,Cl, 17,11; N, 6,76.
Gefunden:
G, 57,56; H, 8,54; Cl, 17,14; N, 6,73.
Behandelt man dieses Dihydrochlorid-Hemihydrat mit einer
Base, z.B. wässrigem Natriumhydroxid, so erhält man (13).
Beispiel 14 ciB-A-0ctahydro-5-(p-methoxyphen.yl)-1 -propyl-4,1-benzöxazepin-2(3H)-on
(14)
Man stellte eine Lösung aus 13,7 g (0,05 Mol) (2.) in 375 ml
warmem DMF her. Die Lösung wurde auf 400G abgekühlt und
dann mit 4,55 g Natriumhydrid (53/^ige Dispersion in Mineralöl) auf einmal versetzt, Die Mischung wurde 5 h gerührt.
Danach wurde' die Mischung zu einer Lösung von Propylbromid (18,5 g; 0,15 Mol) in 250 ml DMF im Verlauf von 1,5 h gegeben. Die Mischung wurde 20 h gerührt, I.Vk. auf dem Dampfbad
eingedampft und dann mit 100 ml Wasser und 200 ml Äther
versetzt. The Ätherlösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Mgsulf at getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wurde aus ither-PA umkristallisiert. Man erhielt
8,13 g (52$) (14), welches nach nochmaligem Umkristallisieren aus lther-PÄ F. 115-116,50C aufwies.
009811/1632
U.V.: L max 223 (14.000); 276 (1.550); 282 (1.300). Anal. Berechnet für O19H27UO,: 0, 71,89; H, 8,57; If, 4,41.
Gefunden: C, 71,86; H, 8,55; N, 4,41
Beispiel·15 cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-propyl-4,1-benzoxazepin
(15)
Zu einer Lösung von 0,7 g MH in 60 ml THF gab man 0,7 g
(2,2 mMol) cis-A-Octahydro-S-ip-methoxyphenylJ-i-propyl-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on.
Die Mischung wurde 24 h zum Rückfluß erhitzt, in Eis gekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe
von 0,7 ml Wasser, 0,7 ml 15$iger wässriger UaOH-Lösung
und 2,1 ml Wasser zersetzt. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit IHF gewaschen. Die Filtrate
und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt so 0,6 g eines gelben Öles, welches aus Pi bei -700C
zur Kristallisation gebracht wurde. Man erhielt 0,36 g (54$)
(15) mit F. 44-470O. Nach Umkristallisieren aus dem gleichen
lösungsmittel besaß die Verbindung F. 46,5-47,50O.
U.V.: I max 224 (12.250); 275 (1.550); 282 (1.300). Anal. Berechnet für O19H29ITO2: C, 75,20; H, 9,63; Mi, 4,62
Gefunden : 0, 75,57; H, 9,77; N, 4,79.
Beispiel 16 cis-A-Octahydro-S-ip-methoxyphenyl)-1-butyl-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on
(16)
(2) in DIiF-Lösung wurde gemäß Beispiel 3 mit Hatriumhydrid
und dann mit Butylbromid behandelt. Man erhielt so (16) als ölige Substanz.
U.V.: L max 224 (13.600); 275 (1.500); 282 (1.250).
Beispiel 17 cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-butyl-4,1-benzoxazepin
(17)
In der in Beispiel 15 beschriebenen Weise wurde (16) mit LAH
in SHF reduziert, injlem man 23 h zum Rückfluß erhitzte. Man
009811/1632
erhielt (17) mit F. 49-5O0C.
U.V.i L max 224 (12.400); 275 (1.500); 282 (1.300). Anal. Berechnet für C20H51NO2J C, 75,67; H, 9,84; N, 4,41.
Gefunden : C, 75,22; H, 9,79; N, 4,37.
Beispiel 18 cie-A-Decahyäro-5-(p-methoxyph.enyl)-1-hexadecanoyl-4,1-benzoxazepin
(18)
Zu einer lösung von 3,91 g (15 mMol) (4) und 3,03 g /30 mMol)
Triäthylamin in 60 ml Meel in einem Bisbad gab man tropfenweise
im Verlauf von 2 h. eine lösung von 15 mMol Hexadecanoylchlorid
in 15 ml Meel. !Das Reaktionsgemisch wurde 2 1/2 h bei 50C gerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt.
Die Mischung wurde geschüttelt und das Wasser wurde verworfen. Pie organische Schicht wurde mit weiteren 60 ml Wasser,
viermal mit je 30 ml kalter wässriger 10#iger HCl, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde über Mgsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das gewonnen® Material
wurde aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt (18) mit F.
91-92,50C. Ausbeute: 82,5#.
Anal. Berechnet für C32H55NO5! C, 76,91; H, 10,69,* N, 2,80.
Gefunden ι C, 76,52; H, 10,53; Nj 3,20.
Verwendet man bei Beispiel 18 (a) Benzoyl- bzw. (b) Phenylacetylchlorid
für die Umsetzung, so gewinnt man im Falle (a) das Benzoylderivat (4) mit P. 147,5-1490C nach dem Umkristallisieren
aus Äthylacetat;
Anal. Berechnet für C25H2^NO5: C, 75,59; H, 7,45ϊ N, 3,^3.
Gefunden : C, 75,44; H, 7,41; N, 3,68.
bzw. im Falle (b) das Phenylacty!derivat mit F. 110,5-112°C
nach dem Umkristallisieren aus Aceton.
00981171632
Anal. Berechnet für C24H29HO5: C, 75,96; H, 7,70; H, 3,69.
Gefunden : C, 76,25; H, 7,78; H, 3,72
• ■ *
Beispiel 19 ciB-A-Decahydro-S-ip-methoxyphenylJ-i-hexadecyl-4,1-benzoxazepin (19)
Zu 50 ml trockenem peroxidfreien THF gibt man in einer Stickstoff-Atmosphäre 1,38 g LAH portionsweise unter Rühren. Zu
der Lösung gibt man dann 5 mMol (18), ebenfalls portionsweise im Verlauf von 5 Minuten. Die Mischung wird 20 h zum
Rückfluß erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und anschließend durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,5 ml Wasser, 1,5
ml 15#Lger wässriger HaOH-Lösung und 4,5 ml Wasser zersetzt.
Die feste Substanz wurde abfiltriert und mit THF gewaschen.
Die THF-Waechlösunge'n und das Filtrat wurden vereinigt, über
Mgsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingeengt, der ame Aceton zur Kristallisation gebracht wurde. Man erhielt (19) mit F. 60,5-61,50C
Anal. Berechnet für C52H55HO2: 0, 79,12; H, 11,41; H, 2,88.
Gefunden : C, 78,89; H, 11,26; H, 2,93.
Verwendet man'bei der soeben beschriebenen Arbeitsweise die
entsprechenden 1-Benzoyl- bzw. 1-Phenylacetylalaloga, so erhält man (a) cis-A-Decahydro-S-ip-methoxyphenylJ-i-benzyl-4,1-bensoxazepin mit F. 84-85,50C nach dem Umkristallisieren
aus Methanol,
Anal. Berechnet für C25H29HO2: C, 78,60; H, 8,32; H, 3,98.
Gefunden : C, 78,09; H, 8,28; H, 4,50.
b«w.·(b) cis-A-Decahyfiro-5-(p-methoxyphenyl)-1-phenethyl-4,1-bensoxasepln als Hyärochlorid mit F. 230-2310C nach dem Umkristallisieren aus Isopropy!alkohol,
H, 3,48.
H, 3,15.
0 0981171632
4,l-benzoxazepln-l(5H)-y1]-butyrophenon
ICH3 QCH3
line Mischung aus 5,22 g (20 *Mol) (4), 5,62 g (28 nMol)
4-Chl«r-4!<-flnorVatyrophenon, 6,42 g Natriumcarbonat und
einige Kristalle Kaliumiodid in 250 b3 4-Methyl-2-petttsnon
vurdd 24 h unter Stioketöff iua HticirJTluß orhitsst. Die LÜ~
■Bad «Tird· dasuBt abgekühlt uni dreiaal mit ^t 200 ml Ather
•strahiert ι iie Ttreinigtea Äther-Extrakt» word^a alt gesättigter Hatriuaehl&rid-X'ösung gowaeohen. Die Äthereohicht
vuräe dann über wasserfreiem latrluaeulfat getrocknet, filtriert turf rar Treokne eiageda^ft. Ber Büokstaad wurde
über 500 g Silikagel ohroBategraphiert, wobei man 150 al
Traktionen alt eimer tfisohiurg4 aus Ithylaoetat-Cyclohexan
ia TolBaearerhftltnie 111 aboaiui. Die Traktionen 22 bis
wurden ▼·reinigt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
bestand nach des Umkristallisieren aoa Aceton aus 310 sg
(20) alt.1. 112,5-1140C.
Anal, !«reoluiet fftr C26H32IIO5I 0, 73,38,· H, 7958; I, 3,29.
.»•fuaieii % C, 72,52? H, 7,67? 1» 3,52.
009 81 1/1632 '; ■ - -.
BAD ORIGINAL
Beispiel 21 ciB-A-Decahydro^-ip-methoxyphenylJ-i-isopropyl-4,1-benzoxazepin
(21)
Eine Mischung aus 5,22 g (20 mMol) (4), 6,89 g (56 mMol)
Isopropylbromid, 6,42 g Natriumkarbonat und einigen Kristallen
Kaliumjodid wurde 41 h zum Rückfluß erhitzt· Danach wurden weitere 6,89 g Isopropylbromid zugesetzt; die Mischung
wurde dann weitere 22 h zum Rückfluß erhitzt. Diese Arbeitsweise wurde solange wiederholt, daß die Mischung für
weitere 3 lage am Rückfluß gehalten wurde. Das Reaictionsgemisch
wurde dann auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert.
Die Ätherschichten wurden mit gesättigter Natriumehloridlösung geschüttelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die gewonnene Lösung wurde eingeengt. Der Rückstand
wurde über 450 g Silikagel chromatographiert, wobei man 100 ml Fraktionen mit einer Mischung (V/Y) aus 25$
Äthylacetat und 75$ SSB abnahm. Die Fraktionen 7 bis 10
wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 1,25 g der öligen Verbindung (21).
Anal. Berechnet für C1QH29HO2J C, 75,20; H, 9,63; N, 4,62.
Gefunden 1 C, 75,67; H, 9,65; N, 4,64.
Beispiel 22 Ois-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-butyl-
4,1-benzoxazepin (22) und Hydrochlorid
A. cis-A-Decahydro-S-ip-methoxyphenylJ-i-butyryl-4,1-benzoxazepin
(22a)
Eine Mischung aus (4) (24,2 g; 0,0927 Mol) und 72,6 g (0,46 Mol) Buttersäureanhydrid wurde auf einem Dampfbad 2 h
erhitzt. Zu der Mischung gab man dann 1800 ml Wasser und rührte weitere 2 h bei 950C. Das Gemisch wurde dann abgekühlt
und dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte
wurden vereinigt, mit 5$iger wässriger NaOH (dreimal mit je
50 ml) und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus
Äther-PÄ umkristallieiert. Man erhielt 25,4 g (80$) (22a),
009811/1632
1944A68
welches nach, dem Umristallisieren aus Äther-PÄ F. 82-8.30O
aufwies. ·
U.V.ϊ L max 223 (15.200); 275,5 (1.550); 282 (1
Anal. Berechnet für O20H29NO5: C, 72,47; H, 8,82? N, 4,23.
Gefunden j C, 72,47; H, 8,61; H, 4,30.
B. (22)-Hydrochlorid
Eine Lösung aus (22a) (22,3 g; 0,0674 Mol) in 200 ml THP
wurde im Verlauf von 10 Minuten zu einer Lösung von 22,3 g LAH in 720 ml THF gegeben. Die Mischung wurde 20 h zum Rückfluß
erhitzt, dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 22,3 ml Wasser, 22,3 ml einer 15/^igen wässrigen HaOH-Lösung und
70 ml Wasser bei einstündigem Rühren zersetzt und filtriert. Das Piltrat wurde über Mgsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand bestand nach zweimaligem Umkristallisieren aus Pi, zunächst bei -7O0O und dann bei -180O, aus 5 g (24$)
(22) mit P. 49-510O.
Ein Teil der freien Base wurde mit ätherischem HCl behandelt· Die gewonnene feste Substanz wies nach Umkristallisieren aus
Methanol-Äther P. 129-13O0C auf;- Es lag das (22)-Hvdroehlorid·
Methanolsolvat vor.
Anal. Berechnet für C20H51ITO2·Η01·0,5
C, 66,55; H, 9,26; Gl, 9,58; U, 3,79. Gefundenϊ
0, 66,73; H, 9,63; Cl, 9,78; H, 3,99.
Erhitzt man das Solvat 4 Tage bei Hausvakuum (15 mm Hg) auf
1000C, so gewinnt man das nicht solvatisierte (22)-Hydrochlorid.
009811/1632
Beispiel 23 olB-A-Deoahyäro-5-(o-iiethox3rphenyl)-4f 1-benzoxazepin (23)
A. cis-A^-Chlor-N-L^-fa-hydroxy-o-methoxyphenyl)
cyclohexyl]acetamid (23a)
Eine Lösung aus 8,25 g (0,073 Mol) Chloracetylohlorid in
250 ml Äther wurde im Verlauf von 2 h zu einer Lösung des o-Serivates gemäß Präparat 2 (P 2) (17,1 g; 0,073 Mol) und
14,8 g (0,146 Mol) Triäthylamin in 1100 ml Äther gegeben,
wobei man die Temperatur bei 50C hielt. Zu dieser Mischung
gab man 250 ml Wasser und 500 ml Meol. Sie organische Schicht
wurde abgetrennt, mit 100 ml Wasser, dann mit 1Obiger HCl
(dreimal mit je 100 ml) und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und schließlich über Mgeulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt so 21,4 g (23a)
B. ol8-A-Octahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepine 3H) -on (23b)
Sine Lösung aus (23a) (21,3 g; 0,0686 Mol) in 280 ml THF
wurde im Verlauf von 10 Minuten zu 6,24 g einer 53#igen Natrlumhydrid-Suspension in Mineralöl in 280 ml THF gegeben.
Sie Mischung wurde über Sacht gerührt und dann zur Trockne
eingedampft. Ser Rückstand wurde mit 150 ml Wasser und 200
ml Äther aufgenommen. Sie Mischung 1 h gerührt und filtriert.
Sie gewonnene feste Substanz wurde mit Wasser und dann mit
Äther gewaschen. Man erhielt.15,1 g einer festen Substanz,
die nach dem Umkristallisieren aus Methanol (23b) mit F.
246-2470C war.
U,T.: sh 218 (10.500); L max 270 (2.560); 276 (2.350).
Anal.; Berechnet für C16H21HG5: C, 69,79; H, 7,69; N, 5,09.
Gefunden ϊ C, 69,92; H, 7,69; K, 5f34.
009811/1632
G. (23)
Eine Lösung aus (23b) (10,8 g; 0,0394 Mol) in 650ml
TEP wurde im Verlauf von 10 Minuten zu einer Lösung aus 10,8 g LAH in 400 ml TEP gegeben. Die Mischung wurde 18 h
zum Rückfluß erhitzt, dann in Eis abgekühlt und durch aufeinanderfolgende
Zugabe von 10,8 ml Wasser, 10,8 ml 15#iger
wässriger IfaOH-Lösung und 32,4 ml Wasser zersetzt. Die Mischung
wurde 1h bei Rt gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit TEP gewaschen; TEP-Waschiösungen wurden
mit dem Filtrat vereinigt, welches anschließend über Mgsulfat
getrocknet und dann eingedampft wurde. Man erhielt einen öligen Rückstand, der sich beim Stehen verfestigte.
Dieser Rückstand wurde auä Äther umkristallisiert. Man erhielt in drei Ernten 6,85 g (23), welches nach dem Umkristallisieren
aus Äther F. 115-1160C aufwies. Ausbeute:
U.V.: L max 216 (8.450); sh 220 (8.100); 270 (2.350);
277 (2.250).
Anal. Berechnet für C16Hg5NO2: C, 73,53; H, 8,87; N, 5,36*
Anal. Berechnet für C16Hg5NO2: C, 73,53; H, 8,87; N, 5,36*
Gefunden · : C, 73,31; H, 9,00; IT, 5,35.
Beispiel 24 cis-A-Decahyäro-5-(o-methoxyphenyl)-1-äthyl-
4,1-benzoxQ.zepin (24) - >
A. cis-A-Decahyäro-S-io-methoxyphenyl)"=^«^!-
4,1-benzoxazepin (24a)
In der in Beispiel 8 beschriebenen Weise wurde (23)mit Essigsäureanhydrid
zu (24a) acetyliert.
U.V.: sh 215 (11.200); L max 269,5 (2.000); 276 (1.900).
B. (24)
(24a) wurde wie bei Beispiel 9 mit LAH in THE zu (24) reduziert;
P. nach dem Umkristallisieren aus PÄ 113 - 1140C
U.V.: L max 215 (9.300); sh 220 (8.850); 269,5 (2.350);
276,5 (2.250).
009811/1632
1344468
Anal. Berechnet für O18H27NO2: C, 74,70; H, 9,40; N, 4,84
Gefunden : C, 74,74; H, 9,47; N, 4,88
Beispiel 25 cis-A-Decahvdro-5-(o-methoxyphenyl)-1-me thy1-4,1-benzoxazepin
(25)
A. cis-A-octahydro-5-(o-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin-1(5H)-earboxaldehyd
(25 a)
Eine Lösung von (23) (2,5 g; 0,0095 Mol) in 45 ml Ä'thylformiat
wurde 20 h zum Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Man erhielt 28 g (25 a).
U.V.: sh 215 (11.550); L max 269 (2,000); 276 (1.900).
B. (25) ·
Eine Lösung von (25 a) (2,7g; 0,00935 Mol) in 25 ml THF wurde im Verlauf von 5 Minuten zu einer Lösung von 2,7 g
LAH in 200 ml EHF gegeben. Die Mischung wurde 20 h zum Rückfluß
erhitzt, dann in Eis abgekühlt und anschließend durch aufeinanderfolgende Zugabe von 2,7 ml Wasser, 2,7 ml 15$iger
wässriger NaOH und 8,1 ml Wasser zersetzt. Die entstandene Suspension wurde filtriert; der Filterkuchen wurde mit THF
gewaschen. Die Waschlösungen und die Filtrate wurden vereinigt und über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt
so 2,3 g eines farblosen Öles, welches sich beim Stehen verfestigte. Dieses Material wurde aus PÄ umkristallisiert·
Man erhielt 1,6 g (62$) (25), welches nach dem Umkristallisieren
aus PÄ F. 73 - 74,50O aufwies.
U.V.: L max 215 (9.150); sh 220 (8.700); 269,5 (2.350);
276 (2.200).
Anal. Berechnet für C17H25NO2: C, 74,14; H, 9,15; N, 5,09.
Gefunden : C, 73,95; H, 9,27; N, 4,93.
009811/1632
Beispiel 26 cis-A-0ctahyäro-5-(pHG^thoxyphenyl)-7,7-dimethyl-4»1-benzQxajsepin-2(3H)-on
(26)
A. 2-(p-Anisoyl)-4,4-Dimethylcyclohexanon (26a)
Eine Mischung aus 189 g (1,5 Mol) 4»4-Dimethylcyclohexanon,
157 g (1,8 Mol) Morpholin, 1,5 g p-Toluolsulfonsäure und
300 ml Toluol wurde 18 h in einer Vorrichtung, die mit einem
Azeotropabsoheider ausgerüstet war, zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Man erhielt
300 g rohes öliges 4-(4»4-Dimethyl-1-eyclohexen-1-yl)morphoiin.
Eine lösung aus 255 g (1,5 Mol) Anisoylchlorid in 780 ml CIf wurde im Verlauf von 2 h zu einer Lösung des vorstehenden
Enamins (1,5 Mol) und 152 g (1,5 Mol) Triäthylamin
in 1800 ml Olf bei einer Temperatur von -50C gegeben.
Die Mischung wurde dann zunächst 1 h bei -50C und dann über
Sacht bei Rt gerührt. Anschließend wurde mit 3 1 wässriger HCl zersetzt und 1 h gerührt. Sie organische
Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Mgsülfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt
434 g Rohprodukt. Eine Lösung aus 50 g des öligen Rohproduktes
in 300 ml Äthanol wurde zu einer Lösung von 80 g Cupriacetat-Monohydrat in 1200 ml Wasser, welche auf 600C vorerwärmt
worden war, gegeben. Die Mischung wurde dann bei Rt 2 h gerührt und filtriert, so daß man 25 g feste Substanz erhielt.
Eine Lösung der festen Substanz in 125 ml CIf wurde mit einer Lösung von 36 ml konzentrierter ECl in 110 ml
Wasser behandelt. Diese Mischung wurde 1 h gerührt. Danach ■ wurde die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter
wässriger Salzlösung gewaschen, über Mgsülfat getrocknet und
eingedampft. Man erhielt 15 g eines Materiales, welches aus kaltem Methanol zweimal umkristallisiert wurde. Danach lag
(26 a) mit P. 101-1020C vor.
U.V.? L max 220 (5.950),· sh 273 (6.200); 324 (16.200).
Anal. Berechnet für Ö^^Ai C, 73,82j H, 7,74.
Gefunden : C, 73,76; E9 8,00 :
009811/1632
1944459
B. oie-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-amino-5,5-dimethyleyclohexanmethanol
(26 b)
Bine Mischung aus 56,9 g (0,219 Mol) (26 a), 21,4 g (0,22
Mol) Benzylamin und Benzol wurde unter Stickstoff 5 h bei Verwendung eines Azeotropabseheiders zum Rückfluß erhitzt.
Nachdem 3,9 ml Wasser aufgefangen worden waren, wurde das
Reaktionsgemisch zur Eroekne eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Äthanol gelöst und in 2Teilen hydriert, und
zwar jeder Teil in Gegenwart von 2,5 g Platinoxidkatalysator
bei einem Anfänge-Wasserstoffdruck von 3,66 kg/cm . Fach 14h
wurde jedes Gemisch filtriert und weiterhydriert, wobei 4,5 g eines 1Oxigen Pd/C-Katal. verwendet wurden. Nach 21 h wurden
die vereinigten Mischungen unter Verwendung einer Filterhilfe
filtriert; das Piltrat wurde eingedampft. Der gewonnene Rückstand wurde mit 380 ml 10£iger wässriger Essigsäure und
ml Äther 1 h gerührt. Die Säureschicht wurde dann abgetrennt,* in Sie gekühlt, basisch gemacht und mit Mecl extrahiert. Die
organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt
43 g eiaes Öles, welches sich verfestigte. Beim Umkristallisieren aus PA erhielt man 33,9 g (59 $) (26 b),
welches nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äther-PÄ F. 84-850C aufwies.
U.V.: L max 224,5, (11.300); 274,5 (1.550); 282 (1.300). Anal. Berechnet für C16H25NO2S C, 72,96; H, 9,57; N, 5,32.
Gefunden v : C, 72,95; H, 9,58; N, 5,42.
C. cis-A-2-Chlor-N- [2-(a-hydroxy-p-methoxybenzyl)-4,4-dimethylcyclohexyl/
acetamid (26 c)
Sine Lösung von 12,1 g (0,107 Mol) Chloracetylchlorid in
300 ml Äther wurde im Verlauf Von 2 h zu einer Lösung von
28 g (0,107 Mol) (26 b) und 21,6 g (0,214 Mol) Sriäthylamin
0Q981 1/16 3 2
■.-. 19U46I
"-■■■ " 48.- '■■ ' '
in 1500 ml Äther gegeben. Die Temperatur bei der Zugabe lag
bei 50C; das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei 50O 2 h
gerührt. Anschließend wurden 350 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, dreimal mit
je 100 ml 1Obiger wässriger HCl und gesättigter Salzlösung
gewaschen und über Mgsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und ergab 36 g rohes (26 c).
U.V.: L max 224,5 (11.200); 274,5 (1.500); 282 (.1.300).
D, (26)
Eine Lösung aus 36 g (0,109 Mol) (26 c) in 450 ml THF wurde
in 15 Minuten zu einer Natriumhydrid-Suspension (9,9 g einer 53 #igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl) gegeben.
Die Mischung wurde über Nacht bei Rt gerührt. Danach
wurde eingedampft und der Rückstand, wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml Äther versetzt. Diese Mischung wurde 30 Minuten
gerührt und dann filtriert. Der entstandene Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen und
aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 14,5 g (26) mit F. 224,5 - 2260G.
U.V.: L max 224 (12.700); 274,5 (1.550); 282 (1.300).
Anal. Berechnet für G18H25NO5: C, 71,25; H, 8,31; N, 4,62.
Gefunden : G, 71,33; H, 8,42; N, 4,83.
Beispiel 27 cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-7,7-dimethyl-4,1-benzoxazepin
(27)
Zu einer Lösung von 13,2 g LAH in 550 ml THP gab man 13,2 g
(0,0435 Mol) (26), und zwar portionsweise im Verlauf von 5
Minuten. Die erhaltene Mischung wurde 20 h zum Rückfluß erhitzt, dann in Eis abgekühlt und schließlich durch aufeinanderfolgende
Zugabe von 13 ml Wasser, 13 ml 15/^iger wässriger
NaOH und 39 ml Wasser zersetzt. Die entstandene Suspension
009811/1632
wurde 1 h bei Rt gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit IDHF gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen
wurden vereinigt, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 13g Rückstand, der aus PÄ umkristallisiert wurde.
In zwei Ernten ergab sich eine Gesamtausbeute von 10,5 g (27) mit F. 91-920C.
U.V.: I max 224,5 (11.250); 275,5 (1.550); 282 (1.300).
Anal. Berechnet für C18H27NO2S C, 74,70; H, 9,40; N, 4,84.
Gefunden s C, 74,91; H, 9,40; N, 5,12.
Beispiel 28 cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-äthyl-7,7-dimethyl-4,1-benzoxazepin
(28)
Eine lösung aus 4,4 g (0,0152 Mol) (27) in 20 ml Essigsäureanhydrid
wurde auf einem Dampfbad in einer Stickstoffatmosphäre 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft,
der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt und das Gemisch wurde auf dem Dampfbad eine halbe Stunde erhitzt, dann
abgekühlt und mehrere Male mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter
Natriumbikarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man gewann so 4,6 g
des rohen N-Acetylderivates des Ausgangsmateriales (27).
U.V.; 1 max 223 (13.000); 275,5 (1.500); 282 (1.300).
Eine lösung der so erhaltenen N-Acetylverbindung in 50 ml THF
wurde im Verlauf von 5 Minuten zu einer Lösung von 4,7 g LAH in 300 ml THF gegeben; die Mischung wurde 20 h zum Rückfluß
erhitzt. Danach wurde abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4,4 ml Wasser, 4,4 ml 15#iger wässriger NaOH und
13,2 ml Wasser zersetzt. Die gewonnene Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit THF gewaschen. Das
Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt. Über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Der gewonnene Rückstand wurde bei
Ö09811/1S32
-700C aus Pl umkristallisiert. Man eauelt so 4g (28),
welches nach nochmaligem Umkristallisieren aus Pl P. 59-600G
aufwies.
U.V.? L max 223 (14.250); 274,5 (1.550); 282 (1.300>
Anal. Berechnet für C20H51KO2S C, 75*67; H, 9,84; N, 4,41.
Gefunden % C, 75,40; H, 9,90; N, 4,51.
Beispiel 29 eis-A-Decahydro-5-(p-meth.oxyphenyl)-1 ,7S7-trimethyl-4,1-benzoxazepin
(29) und Hydrochlorid
Eine lösung von 4,4 g (0,0152 Mol) (27) in 90 ml Ithylformiat
wurde 20 Ii zum Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Manerhielt so cis-A-Octahydro-S-ip-methoxyphenylJ-T^-dimethyl-4,1-benzoxazepin-1(5H)-earboxaldehyd
als Öl, d.h. das N-Formy!derivat
des Ausgangsmateriales.
U.V.: L max 223 (12.150); 274,5 (1.400); 282 (1.200).
Eine Lösung dieser N-Pormylverbindung in 50 ml TEP wurde in
5 Minuten zu einer Lösung von 4,5 g LAH in 300 ml THP gegeben;
die Mischung wurde 20 ta. zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde abgekühlt und mit 4,4 ml Wasser, 4,4 ml 15#iger HaOH
und 13,2 ml Wasser zersetzt. Die gewonnene Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit THP gewaschen. Das
Piltrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, über Mgsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit ätherischer HCl behandelt. Das so gewonnene
Hydrochlorid wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert. Nach
nochmaligem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch lagen 3 g (58#) (29)-Hydrochlorid mit P. 247-2480C'vor.
U.V.s L max 225 (11.750); 275 (1.550); 282 (1.300).
Anal. Berechnet für C^HggliOg.HCls
C, 67,13; H, 8,90; Cl, 10,43; N, 4,12.
Gefunden:
C, 66,98i H, 8,90; Cl, 10,39? N, 4,12.
009811/1632
1944469
Behandelt man das Hydrochlorid mit wässriger NaOH und ex-■
trahiert das Gemisch mit Heel, so gewinnt man nach dem
Eindampfen der Meel-Extrakte (29).
Beispiel 30 cis-A-Octahydro-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on
(30)
A. cis-A-a-(3f4,5-Trimethoxyphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol
(30 a)
Eine Mischung aus 2-(3»4,5-Trimethoxybenzoyl)cyclohexanon
(83 g; 0,287 Mol), 31 g (0,29 Mol) Benzylamin und 500 ml Benzol wurde 3 h unter Verwendung eines AzeotropabBcheiders
zum Rückfluß erhitzt. Nachdem 4,6 ml Wasser aufgefangen worden
waren, wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Äthanol gelöst und in 2 Teilen hydriert,
und zwar jeweils über 3 g eines Platinoxidkatalysators
bei einem Anfangs-Waseerstoffdruck von 3,45 kg/cm . Nach 25,5
h wurden beide Mischungen filtriert und das Hydrieren 22 h
über 6 g eines 1Obigen Pd/C-Katal. fortgesetzt. Die vereinigten
Mischungen wurden filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde 1 h mit 600 ml Äther und 600 ml 1Obiger wässriger
HCl gerührt. Danach wurden noch 500 ml Wasser zugesetzt, um
etwa vorhandene feste Substanz aufzulösen. Die saure Schicht
wurde abgetrennt, abgekühlt, mit 2Q#iger wässriger NaOH basisch gemacht und gut mit Äther extrahiert. Der organische
Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat
getrocknet und eingedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 43 g (51£) (30a)
mit F. 119-12O0C.
Ü.V,: Bh 223 (8.050); L aax 268 (765); sh 277 (588).
Anal. Berechnet für CIgH25NO.: C, 65,06; H, 8,53; N, 4,74.
Gefunden : C, 65,20; H, 8,54; N, 4,46
098Π/1632
- 52 - ■■■■;■.
B. cis-A-2-Chlor-N-[2-(a-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)cyclohexyl]acetamid
(30 b)
Eine lösung aus 10,7 g (0,0945 Mol) Chloracetylehlorid in
320 ml Äther wurde im Verlauf von 1 1/2 h zu einer Lösung
von 27,9 g (0,0945 Mol) (30 a) und 19,1 g (0,189 Mol) Triäthylamin in 400 ml Äther gegeben. Die Zugabe erfolgte bei
einer Temperatur von 60C unter Rühren. Das Gemisch wurde dann
weitere 2 h bei 50C gerührt, worauf 300 ml Wasser und 500 ml
Mecl zugesetzt wurden. Die organische Schicht wurde abgetrennt,
dreimal mit je 100 ml 10#iger wässriger HCl und gesättigter
Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 32,8 g Rohprodukt, welches direkt
für die nächste Stufe, d.h. die Cyclisierung verwendet wurde.
Das Rohprodukt aus einem weiteren Versuch wurde aus Äther umkristallisiert.
Man erhielt (30 b) mit F. 161-1620C.
U.V.: L max 204 (49.200); sh 235 (6.850); 268 (773);
sh 278 (595).
Anal. Berechnet für C18H26ClNO5J
Anal. Berechnet für C18H26ClNO5J
C, 58,13; H, 7,05; Cl, 9,54; N, 3,77.
Gefunden:
C, 58,13; H, 7,05; Cl, 9,69; N, 3,66.
C (30)
Eine Lösung von 32,8 g (0,0884 Mol) (30 b) in 365 ml THE wurde
im Verlauf von 5 Minuten zu 8,1 g einer 53fiig@tL Hatriumhydrid-Dispersion
in Mineralöl gegeben; die Mischung wurde über Facht gerührt. Danach wurde eingedampft und der Rückstand wurde 30 Minuten mit 200 ml Wasser und 200 ml Äther gerührt. Die entstandene Suspension wurde filtriert und die
feste Substanz wurde mit Wasser und dann mit Äther gewaschen
und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 13 g
(30); mit F. -.190.-1910C; nach nochmaligem Umkristallisieren
aus Äthanol lag F. bei 193-1940C
0 0 96 11/16 32
1944469
U.V.: L max 205 (53.000); eh 235 (6.770); 268 (805);
sh 277 (625).
Anal. Berechnet für C18H25NO5: C, 64,46; H, 7,51; N, 4,18.
Anal. Berechnet für C18H25NO5: C, 64,46; H, 7,51; N, 4,18.
Gefunden :C, 64,08; H, 7,79; N, 3,95.
Beispiel 31 cis-A-Decahydro-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin
(31) und Hydrat
Eine Lösung von (30) (1,6 g; 0,0048 Mol) in 50 ml THf wurde
in einer Minute zu einer lösung von 1,6 g LAH in 50 ml THP
gegeben. Die Mischung wurde 18 h zum Rückfluß erhitzt und dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,6 ml Wasser,
1,6 ml 15$iger wässriger NaOH und 4,8 ml Wasser zersetzt. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde
mit THF gewaschen. Das FiItrat und die THF-Waschlösungen
wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 1,3 g eines öligen Rohproduktes, welches sich verfestigte. Dieses Produkt
wurde mit Äther verrieben und ergab 0,4 g hydratisiertes (31) mit F. 180-1810C.
U.V.: L max 206 (47.500); sh 235 (7.100); 271 (1.230);
sh 278 (I.OO4).
Anal. Berechnet für C18H27NO4*1/3HgO: C, 66,02; H, 8,52;
Anal. Berechnet für C18H27NO4*1/3HgO: C, 66,02; H, 8,52;
N, 4,28.
Gefunden : C, 65,81; H, 8,27;
N, 4,43.
Erhitzt man dieses Produkt bei 10-15 mm Hg 3 Tage auf 1100C,
so gewinnt man das wasserfreie (31).
Beispiel 32 cis-A-Decahydro-S-phenylH-ji-benzoxAZepin (32)
A. 2-Benzoylcyclohexanon (32 ä)
Eine Lösung aus 80,5 g (0,575 Mol) Benzoylchlorid in 300 ml
CIf wurde in 2 h und 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung
von 96 g (0,575 Mol) Morpholin-i-oyclohexen (Organic Syntheses,
Bd 41, S. 65, John Wiley and Sons, Inc., New York) und 58 g
0 0 9811/1632
19U468
(0,575 Mol) Triäthylamin in 700 ml CIf unter einer Stickstoff-Atmosphäre und bei einer Temperatur zwischen -7 und
-100C gegeben. Die Mischung wurde dann zunächst 1 h und
dann noch bei Rt über Nacht gerührt. Danach gab man zu der
Mischung 11 10#ige wässrige HCl und setzte das Rühren für
weitere 2 h fort. Die wässrige Schicht wurde dann mit 200 ml
CIf extrahiert. Die vereinigten Clf-Lösungen wurden mit gesättigter
Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand von 12,7 g wurde aus 100 ml Methanol umkristallisiert. Man erhielt in zwei Ernten 52,2 g (45$)
(32 a) mit P. 91-920C.
B. cis-A-a-Phenyl-2-aminocyciohexanmethanol (32 b)
Eine Mischung aus 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzoylcyclohexanon,
11,1 g Benzylamin und 150 ml Benzol wurde 4 h unter Stickstoff
und unter Verwendung eines Azeotropabscheiders zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Äthanol aufgenommen
und über 1 g Platinoxidkatalysator bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3»26 kg/cm hydrierte Haahdem 0,2 Mol Wasserstoff
aufgenommen worden waren, wurde die Mischung filtriert
und mit 5 g 10#Lgem Pd/C-Katal. versetzt, worauf die Hydrierung
fortgesetzt wurde, bis 0,1 Mol Wasserstoff absorbiert worden waren. Die Mischung wurde dann filtriert und
das filtrat wurde eingedampft· Man erhielt einen Rückstand,
der aus Äther-PA* umkristallisiert wurde. Man gewann in zwei
Ernten 12,7 g (32 b) mit F. 110-1110C.
Ü.V.i sh 242 (92); sh 248 (125); L max 252 (164)J
257 (199); sh 260 (148),· 263 (158); sh 267 (94).
Anal» Berechnet fürC^H^lfO; C. 76,05; H, 9,33; B", 6,82*
Gefunden ι C, 75,97; H, 9,21; IT, 6,74-
009611/1632
C. ois-A-2-Chlor-H- [2-(tt-hyäroxybenzyl)cyelohexyl]-acetamid (32 c)
Eine Lösung axis 4,66* g (0,0413 Hol) Chloracetylohlorid in
115 ml Äther wurde unter Stickstoff in 75 Minuten unter
Rühren zu einer gekühlten Lösung von (32 b) und 8,35 g (0,0826 Hol) Triäthylamin in 325 ml Äther gegeben. Die Zugabe erfolgte bei 50C; anschließend wurde die Mischung 1 h
bei derselben Temperatur gerührt. Danach wurden 100 ml Wasser
und 100 ml Mecl zugesetzt. Sie organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, zweimal mit je 50 ml 10biger HCl,
Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, danach über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man gewann so 11,5 g (32c).
D. cis-A-Octahydro-5-phenyl-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on
(32 d)-Hydrat
Zu einer Lösung von (32 c) (11,5 g; 0,041 Mol) gab man 3,7 g
Natriumhydrid (als 53#ige Dispersion in Mineralöl) in 100 ml
TH?. Die Mischung wurde 18 h gerührt und dann auf einem Dampfbad i.Vk. eingedampft. Danach wurden 100 ml Wasser und 100 ml
Äther zugesetzt und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt.
Die entstandene Suspension wurde filtriert. Man erhielt so das (32 d)-Hydrat, welches nach demQikristalllsieren aus Äthanol P. 246,5 - 247,50C aufwies.
U.V.: L max 204 (15.400); sh 245 (191); 251 (194);
256 (314); 263 (164); sh 166 (91).
Anal. Berechnet für C1 ^gNOg· 1/6H2O: C, 72,55; H, 7,71;
F, 5,64.
Gefunden : C, 72,51; H, 7,84;
" '--"'* ■'■' V;k, 5,70. ■""-■"
Erhitzt nan das hydratisierte Material bei 15 um Hg 3 Tage auf
11O0C, so erhält man das wasserfreie (32 d).
0 9 810/16 3 2
1944469
E. cis-l-Becahydro-S-ph.enyl-iii-ben.zoxazepia (32),
Hyärochlorid und Hydrochlorid-Methanolsolvat
Zu einer Lösung von 5 g MH in 200 ml 5HF wurden 5 g
(0,0204 Mol) (32 d)-Hyärat gegeben. Die Mischung wurde 24 h
zum Rückfluß erhitzt, dann in Eis gekühlt und schließlich durch aufeinanderfolgende Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml 15$i
wässriger NaOH und 15 ml Wasser zersetzt. Die entstandene Suspension
wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit OJHF gewaschen. Das Piltrat und die Waschlösungen wurden vereinigt
und eingedampft. Man gewann 4,4 g (32) in Form eines gelben Öles.
U.V.: sh 205 (9.750); sh 2G9 (8.950); sh 215 (6.250);
sh 242 (123)? L max 247 (153); 251 (194); 257 (234);
259 (183); 263 (187); 267 (136); sh 270 (62); 282 (46).
Das Öl wurde in Äther gelöst und mit ätherischer HCl behandelt. Auf diese Weise erhielt man das (32)-Hydrochlorid, welches
nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther Solvat-Methanol enthielt und F. 194-1950O aufwies. Die Ausbeute betrug
3,5 g (53 #).
U.Y.: L max 205 (9.000); 208 (8.850); sh 236 (49);
242 (77); 246 (113); 251 (160); 256 (210); 259 (143);
263(158); sh 266 (90).
Anal. Berechnet für C^^H21 IiO-HCl'1/4CHsOHs C, 66,41; H, 8,40; Cl, 12,86; N, 5,08. Gefunden;
Anal. Berechnet für C^^H21 IiO-HCl'1/4CHsOHs C, 66,41; H, 8,40; Cl, 12,86; N, 5,08. Gefunden;
C, 66,58; H, 8,61; Cl, 13,05; F, 5,01.
Erhitzt man das Solvat bei 10 mm Hg 24 h auf 1200C, so gewinnt
man das lösungsmittelfreie (32)-Hydrochlorid.
Beispiel 33 cis-A-Oetahydro-5--phenyl-4,1-benzoxazepin-1(5H)-carboxaldehyd
(33)
Eine Mischung aus 11,6 g (0,05 Mol) (32) und 250 ml Äthyl-
009811/1 63 2
1944469
formiat wurde 24 h in einer Stickstoff-Atmosphäre zum Rückfluß
erhitzt. Die Mischung wurde dann eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert. Man erhielt (33)
in einer Gesamtausbeute von 8,2 g (64$)I F. 144-1450O.
U.V.: L max 246 (135); 251 (169); 256 (207)j Bh 259,5 (145);
263 (158); 266- (91); sh 271 (21). Anal. Berechnet für G16H21FO2! C, 74,10; H, 8,16; N, 5,40.
Gefunden : C, 73,70; H, 8,03i F, 5,25.
Beispiel 34 Gis-A-Decahydro-S-phenyl-T-methyl^,1-benzoxazepin
(34) und Hydroehlorid
Zu einer Lösung von 6,4 g (0,0247 Mol) (33) in 100 ml wurde eine Lösung von 6,4 g LAH in 260 ml THl gegeben. Die
Mischung wurde in einer Stickstoff-Atmosphäre 20 h zum Rückfluß
erhitzt. Danach wurde in Eis gekühlt und durch aufeinanderfolgende
Zugabe von 6f4ml Wasser, 6,4 ml 15$iger wässriger
NaOH und 19,2 ml Wasser zersetzt. Die gewonnene Suspension
wurde bei Rt 1 h gerührt und filtriert. Das Piltrat wurde über
Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt so 6,1 g eines
Rückstandes, der in Äther gelöst und mit ätherischer HCl
behandelt wurde. Das rohe Hydroehlorid wurde aus Methanol-Äther
umkristallisiert j danach lagen 4,2 g (61$) (34)-Hydrochlorid
mit E. 243-2440C vor·
U.V.: sh 236 (54); sh 242 (76)j L max 246 (113); 251 (158);
256 (20Cf); sh 260; 263 (159); sh 266 (85). Anal. Berechnet für C16H2-FO*HCIs ■
C, 68,20; Hf 8,58; Cl, 12,58; JSi, 4,97.
Gefunden;
C, 67,83; H, 8,70; Gl, 12S59; I, 4,69»
Beispiel 35 cis-A-Decahydro-5-phenyl-i-acetyl-4,1-benzoxazepin
(35)
Bine Lösung von 12 g (0,052 Mol) (32) in 52 ml Essigsäureanhydxid
wurde auf dem Dampfbad 2 h ©r&itzt. Danach wurde einge-
1944469
dampfts mit 100 ml Wasser versetzt und erneut 30 Minuten
auf dem Dampfbad erhitzt« Die Mischung wurde dann abgekühlt,
die entstandene Suspension wurde filtriert und die feste Substanz wurde mit Wasser gewaschen. Die feste Substanz wurde
dann aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 9,8 g (35) mit F. 126-1270C.
U.Y.: L max 246 (137); 252 (172),· 257 (210);
259,5 (148)j 263 (159); sh 266 (90). Anal. Berechnet für G17H25HO2S 0, 74,69; H, 8,48; N, 5,12.
Gefunden ! G, 74,49; H, 8,26; Ii, 4,99.
Beispiel 36 cia-A-Decah.vdro-5-TPhen.7l-1-äthyl-4»1-benzoxazepin
(36) und Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 9,3 g MII in 900 ml THP gab man 9,3 g (0,034 Mol) (35). Diese Mischung wurde 20 h zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe
von 9,3 ml Wasser, 9,3 ml I5#iger wässriger NaOH-Lösung und
28 ml Wasser zersetzt. Die so entstandene Suspension wurde filtriert, der filterkuchen wurde mit IHF gewaschen und das
Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt, über Mgsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhielt 7,2 g (36) in Form
eine® Öles« Dieses Öl wurde iait einer ätherischen HGl-lösung
behandelt. Das danach vorliegende Hydrochlorid wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Es lagen nach dem Umkristallisieren
7 g (69$) (36)-Hydrochlorid mit F. 232-2330CvOr.
U.Y.s sh 236; sh 242 (74)? 1 max 246 (109); 252 (157);
257 (198)| eh 260 (133)? 263 (154)I 267 (83).
Anglj^ Berechnet für O^HgpHO-HGls .
Gf 69.,015 E$ 8,86; Gl,11,99; H5, 4*74.
Gefunden s
G? 68,46; H8 9,03rGl, 11,98; I, 4,47
Das freie Anin , (36), erhielt man ©us dem Hydroohlorii durch
Behandlung mit wässriger laOH-LösuEg, Extraktion dee freien
Amins mit Äther und Einiampfen der Ätherlösung.
1811/16 3 2 '.■"■■"■
19U468
In den folgenden Beispielen 37 bis 56 wurden die in den
Titeln genannten Verbindungen jeweils über die unter A.
und B. genannten Zwischenprodukte hergestellt. Zur Ge-
winnung der Zwischenprodukte A wurde jeweils das entsprechende
phenylsubstituierte 2-Aminoeycloalkanmethanol mit
Chloracetylchlorid in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise
umgesetzt; aus dem jeweiligen Zwischenprodukt A entstand durch Umsetzung mit Batriumhydrid in THF in. der in Beispiel
2 beschriebenen Weise das entsprechende Zwischenprodukt B, aus welchem durch Reduktion mit LAE in SHF in der in
Beispiel 4 beschriebenen Weise die entsprechende Titelverbindung gewonnen wurde.
Man gewann gemäß - '
Beispiel 57 cis-A-I)ecahyäro-5-(2-methoxy-4-methylphenyl)-
4t1-benzoxazepin
über A. cis-A-2-Chlor-N-(2-(a-hydroxy-2-methoxy-4-
über A. cis-A-2-Chlor-N-(2-(a-hydroxy-2-methoxy-4-
methy!benzyl)cyclohexyl)acetamid
und B. eis-A-Octahydro-5-(2-methoxy-4-methylphenyl)-
4t1-benzoxasepin-2(3H)-on;
Beispiel 38 cis-A-Decahydro-5-(p-äthoxyphenyl)-4,1-
bensarsBepin
über A. cie-A-2-Chlor-N-(2-(a-hydroxy-p-äthoxybenzyl)-
cyclohexyl)acetamiä
und B. cie-A-Octahydro-5-(p-äthoxyphenyl)-4i1-benz-
und B. cie-A-Octahydro-5-(p-äthoxyphenyl)-4i1-benz-
oxazepin-2(3H)-oni
4.11-benzoxazepin
über A. cis-A-2-Chlor-ir-(2-(a-hydroxy-3,5-äimethyl-4-
über A. cis-A-2-Chlor-ir-(2-(a-hydroxy-3,5-äimethyl-4-
methoxybenzyl)cyclohexyl)acetaHid
uad B. cis-A-Octahydro-S-CStS-diaethyl^-aethoxyphenyl)·
4f1-bensQxasepin-2(3H)-oii;
003811/1832
Beispiel 4-0 cis-A-Deeahydro-S-Cp-trifluomethy !phenyl)-
4?1-benzoxazepin
über A. ciB-A-2-Ghlor-B-(2-(a-hyüTOJcy--p-tri£luor-
über A. ciB-A-2-Ghlor-B-(2-(a-hyüTOJcy--p-tri£luor-
methylbenzyl)cyclohexyl)acetamid
und B. cis-A-0ctahydro-5-(p-trifluormethylpheayl)-
4,1-benzoxazepin-2(3H)-onj
Beispiel 41 cis-A-Decahydro-5-(p-chlorphenyl)-4,1-·
benzoxazepin
über A., cis-A-2-Ckilor-li-(2-(a-hyäroxy-p-chlorbeQzyl)
über A., cis-A-2-Ckilor-li-(2-(a-hyäroxy-p-chlorbeQzyl)
cyclohexyl)acetamid und B. cis-A-Octahydro-S-Cp-ehlorphsnyl)^,!-
benzoxazepin-2(3H)-on;
Beispiel 42 cis-A-Decahyäro-5-(m-fluorpheayl)-4,1-beQZoxa-
sepin
über A. cis-A-2-Chlor-N-(2-(a-hydroxy-m-fluorbenzyl)
über A. cis-A-2-Chlor-N-(2-(a-hydroxy-m-fluorbenzyl)
cyclohexyl)acetamid
und B. ciß-A-Octahydro-5-(m-fluorphenyl)-4t1-benzoxa-
und B. ciß-A-Octahydro-5-(m-fluorphenyl)-4t1-benzoxa-
zepin-2(3H)-onj
Beispiel 45 cis-A~Decahydro-5-(o-jodphenyl)-4»i--benzoxa-
zepin
über A. cis-A-2-Chlor-li-(2-(a»hydroxy-o-joäbenzyl)
über A. cis-A-2-Chlor-li-(2-(a»hydroxy-o-joäbenzyl)
cyclohexyl)-acetamid
und B. cis-A-Octahydro-S-Co-JodphenylO^ii-benzoxa-
und B. cis-A-Octahydro-S-Co-JodphenylO^ii-benzoxa-
zepin-2(3H)-onj
Beispiel 44 cis-A-Decahydro-5-(2-methyl-4-bronrphenyl)-4i 1-
benzoxazepin
über A. cis-A-2-Chlor-N-(2-(a-hydroxy-2-methyl-4-
über A. cis-A-2-Chlor-N-(2-(a-hydroxy-2-methyl-4-
brombenzyl)cyclohexyl)acetamid
und B, cis~A-0ctahydro-5-(2-iaethyl-4-bronrphenyl)-4s1-
benzoxazepin-2(3H)-on|
1944469
Beispiel 45 eis-A-Decahyäro-5-(p-broinphenyl )-4>
1 -
benzoxazepin
über A. cis-A^-Chlör-N-C^-Ca-hydroxy-p-brombenzyl)
über A. cis-A^-Chlör-N-C^-Ca-hydroxy-p-brombenzyl)
cyclohexyl)acetamid
und B. eis~A-Octab^dro-5-(p-bromphenyl)-4,1-
und B. eis~A-Octab^dro-5-(p-bromphenyl)-4,1-
benzoxazepin-2(3H)-onj
Beispiel 46 cis-A-Decahydro-5-(p~t-butylphenyl)-4»1-
benzoxazepin
über Ä. cis-A-a-Chlor-K-ia-Ca-hydroxy-p-t-butylbeiizyl)
über Ä. cis-A-a-Chlor-K-ia-Ca-hydroxy-p-t-butylbeiizyl)
cyclohexyl )acetamicl
und B. cis-A-Octahydro-S-Cp-t-buty!phenyl)-4,1-
und B. cis-A-Octahydro-S-Cp-t-buty!phenyl)-4,1-
benzoxazepia-2(3H)-on,j
Beispiel 47 cis-A-Octahydro-5~(3f4,5-trim©thoxyphenyl)-1H-
cyolopenta(e)(1,4)oxazepin
über A. cis-A-2-Ghlor-H~(2-(a-.hydroxy-3,4,5-trimethoxy-
benzyl)cyclopentyl)acetamid
und B, cis-A-Hexahydro-5-(3,4i5-trimethoxyphenyl)-'1H-
cyclopenta(e)(t>4)oxazepin-2(3H)-onj
Beispiel 48 cis-A-Octahydro-5~(p~nietho3cyphenyl)-1H-cyclo-
penta(e)(1 ,^)OXaSePIn
über A. cis-A-2-0hlor-li-(2-(a-hydroxy-p-methoxybenzyl)-
über A. cis-A-2-0hlor-li-(2-(a-hydroxy-p-methoxybenzyl)-
cyclopentyl)acetamid
und B. cis-A-Hexahydro-5-(p~inethoxypiienyl)-1H-cyclo-
und B. cis-A-Hexahydro-5-(p~inethoxypiienyl)-1H-cyclo-
penta(e)(1,4)oxagepin-2(3H)-oai
Beispiel 49 cis-A-Octahydro-S-Cm-trifluormethy!phenyl)-1H-
cyclopenta(e)(1,4)oxazepin über A. cis-A-2-0hlor~li™(2--(e-hyär©3Ey--m-trifluorittethyl·-
benzyl)cyclopentyl)aoetamiö
und B· c is~A-Hexahydro-5-(m-trifluormethylphenyl)-1H-
cyclopenta(e){1,4)oxazepin-2(3H)-on|
OOdd-1 "1/163.2
194 Λ 4SQ
Beispiel 50 cis-Ä-0ctahydro-5-(p-brompheiiyl)-6,6-dimetbyl-1H-cyclopeata(e)(1,4)oxazepin
über A. ci0-A-2-Chlor-ff-(2-(oc-hydroxy-p-l3rombenzyl)-5,5-dimethylcyclopentyl)acetainid
;
und B. cis-A-Herahydro-5-(p-brompiienyl)-6,6-dimethyl-1H-cyclopenta(e)(1,4)oxazepin-2(3H)-oii;
Beispiel .51 cis-A-Decahydro-5-(5,4/5-trimethoxyphenyl)-1H-
cyclohepta(e)(1,4)oxazepin
über A. cis-A-2-Chlor-li-(2-(oc-hydroxy-3}l4i5--trimethoxy-
benayl)cycloheptyl)acetamid
und B. ois-A-0ctahydro-5-(3,4f5-trimethoxypheayl)-1H-
cyclohepta(e)(1?4)oxazepiQ~2(3H)-on;
(oder das eatsprechende 10,10-DimethylderiTOt bei Terweaäung
von ois-A-a-(3,4f5-!Brimethosyphenyl-2-amino-3,3-äimethyleycloheptanmethanol
als Ausgangsmaterial).
Beistaiel 52
über A.
B.
cis-A-Decahydro-?-(p-isopropo^)henyl)-1H-cyclo-
h'epta(e)(1,4)oxazepin
ois-A-2-Ohlor^ir- (2- (a-hydroxy-p-isopropoxybenzyl) ·
eycloh.eptyl)aeetamid
cis-A-0ctahydro-5-(p-isopropoxyph.eiiyl)-1H-
eyclo&epta(e)(1,4)oxazepin-2(3H)-on;
Beispiel 53 eis-A-J)odeeahyäro-5-(p-äthoxyph.enyl)cycloocta—
(e)(i.g4)oxazepin -... J;.. :■■-.. ■■'.■-.-.-·,.;·:■:
über A. cis-A^2-Chlor»F-(2-(a-)bydroxy-p-äthoxybenzyl)^i;
cyolooctyl)acetamid ί ^p*
und B. ei0-A-I)ecahyäro-5-(p-ät!ioxyph.enyl)cycloocta '
'(e)(194>oxaeepia-2C3H)-o&;: ■■'■*«■ ■-■-'■ '■;.. ". ,..';,- ' ι
(bzw. aus eis-A~a-(p-lthoxypherayl)-2-amino-8,8-dimethylcyclooctanmethanol
das eis»A~I)odeoanydro-5~(p-ätkoxypaeayl)-6,6-
-d-imethyloyolQocta(.ei.)(-tf4)oxazepin)·
1944459
Beispiel 54 über A. und B.
ciB-A-Dodecahyäro-5-( 2,3 1 4-trimethoxypheayl )
cycloocta(e)(1,4)oxaz8pia
eis-A-2-Chloi^-lM 2-(<x-hydroxy-2,3,4-trimethoxybeneyl)
cyclooctyl )acetaniel cis-A-i)ecahydro-5- (2,3t 4-trimethoxypheayl)
cycloocta(e)(1,4)oxazepia-2(3H)-on5
Beispiel 55 cis-A-Doäecahydro-5-(o-fluorpheayl)cycloocta-
über A, cis-A-2-Chlor-Ii-(2-(a-hyäroxy-o-£luorbeazyl)
cyclooctyl)acetamld
UQd B. ois-A-Decahyäro-5-(o-fluorpheayl)cycloocta
UQd B. ois-A-Decahyäro-5-(o-fluorpheayl)cycloocta
(e)(1,4)oxazepia-2(3H)-OQ sowie
cis-A-Dodeoahydro-5-(2,4-diäthoxypheayl)cyclooctane)
(1 t4)oxazepia
cis-A-2-Ohlor-H- ( 2- (cc-hydroxy-2,4-d iät hoxybeazyl)cyclooctyl)acetamid
cis-A-Decahydro-S-(2,4-diäthoxypheayl)cycloocta(e)(1,4)oxazepla-2(3H)-oa.
cis-A-Decahydro-S-(2,4-diäthoxypheayl)cycloocta(e)(1,4)oxazepla-2(3H)-oa.
Beispiel 56 über A. und B.
cis-A-Deoahydro-5-( 2-methoxy-4-methy !phenyl )-1 -butyl-4s1-beazoxazepiii (57)
In der la Beispiel 8 beschriebenen Weise wird cis-A-Secahydro·
5-(2-methoacy-4-Methylphenyl)-4,1-benzoxazepiii mit Buttersäureaahydrid au cis-A-Deoahydro-5-(2-methoxy-4-methylpheny 1)-1-butyryl-4 t 1-beazoxazepia umgesetzt; letzteres ergibt bei der
Reduktion ait LAH gemäß Beispiel 9 (57).
Beispiel 58 cie-A-D®cahydro-5-(o-jodphenyl)-1-phenäthyl-
4»1-beasoxasepia (58)
In der la Beispiel 8 beschriebenen Weise wird cis-A-Becahydro-5-(o-jodpheayl)-4,1-beazoxazepia
mit Pheaylessigsäureaaaydrid eu cle-A-Decaaydro-S-(o-j odpheayl)-1-pkeaylacetyl-4»1-beazoxazepia
umgesetzt, welches daan bei der Reduktion mit LAH ge-
maß Beispiel 9 (58) ergibt.
Beispiel 59 cie-A-Octahydro-5-(3,4»5-trimethoxyphenyl)-1-
hexadecyl-1H-cyelopenta(e)(1,4)oxazepin (59)
In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise wird das der Verbindung (59) entsprechende in 1-Stellung nicht substituierte
Derivat mit Hexadecanoylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin erhitzt. Das gebildetei-Hexadecanoylderivat ergibt
bei der Reduktion mit LAH (59).
Beispiel 60 4l-Fluor-4-cis-A-(decahyäro-5-(3,4,5-trimethoxy-™
phenyl)-1H-cyclohepta(e)(1,4)oxazepin-1-yl)-
butyrophenon (60)
In der in Beispiel 20 beschriebenen Weise wird cis-A-Deeahyäro-5-(3,4,5-trimetta.oxyphenyl)-1H-cyclohepta(e)(1,4)oxazepin
mit 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon, Natriumkarbonat und einigen Kristallen Natriumiodid in4-Methyl-2-pentanon erhitzt.
Man erhält so (60).
Beispiel 61 cis-A-Dodecahydro-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-(2-(dimethylamino)äthyl)cycloocta(e)(194)-ozazepin
(61)
In der in Beispiel 12 beschriebenen Weise wird cis-A-Decahydro-5-(293»4-trimethoxyphenyl)cycloocta(e)(1,4)oxazepin-2
(3H)-on mit 2-(Dimethylamino)äthylchlorid in Gegenwart von Natriumhydrid in DMF zu dem entsprechenden 1-(2-(Dimethylamine
)äthyl) -derivat umgesetzt. Dieses wird in der in Beispiel
13 beschriebenen Weise mit LAH zu (61) reduziert.
Beispiel 62 cis-A-Dodecahydrö-5-(2,3 1 4-trimethoxyphenyl)-1-(2-piperidinoäthyl)cycloocta(e)(1,4)oxazepin
(62)
In der in Beispiel 12 beschriebenen Weise wird cis-A-Decahydro-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)cycloocta(e)(1,4)oxazepin-2(3H)-on
mit 2-Piperidinoäthylchlorid in Gegenwart von Natriuahydrid
009811/16 3 2
in DMP zu dem 1-(2-Piperidinoäthyl)-derivat umgesetzt. Dieses
wirdmit IAH zu (62) reduziert.
Beispiel 63 cis-A-Decahydro-S-ip-methoxyphenyl)-1-
sulfanilyl-4,1-benzoxazepin (63)
Zu 2,61 g (10 mMol) cis-A-Deeahydro-5-(pHmethoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin(4)
in 3 ml trockenem Pyridin wurden "bei O0C
tropfenweise 2,21 g (10 mMol) p-Nitrobenzoisulfonylchlorid
in 8 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Rt gerührt. Danach wurden Eiswasser und CIf (je
100 ml) zugesetzt und die Mischung wurde geschüttelt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit kalter 10biger HCl, dann mit Wasser und schließlich mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene organische Lösung
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingeengt. Der letztere wurde über
320 g Silikagel chromatographiert, wobei man eine Mischung aus 30 io Äthylacetat und 70 $>
Cyclohexanon (Vol.. #) benutzte und 200 ml Fraktionen auffing. Die Fraktionen 4,5 und 6 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde
aus Benzol-SSS umkristallisiert· Man erhielt 0,5 g des
1-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-derivates (63a) mit F. 151-1520O.
Anal. Berechnet für G22H26K2°6S: ®* 6»27>
s» ^»18.
Gefunden ; N, 6,25l S, 7,33.
Eine Mischung aus 0,5 g (63a), 1,0 ml Raney-Hickel-Katalysator
und 20 ml absolutem Methanol wurde unter Wasserstoff 2 1/3 h geschüttelt. Die Mischung wurde dann filtriert und das FiI-trat
wurde zu einem Sirup eingeengt, welcher aus einer kleinen
Menge Methanol zur Kristallisation gebracht wurde. Man erhielt so 0,24 g (63) mit F. 171,5-1730C
Anal. Berechnet für ^22n28^2OA-Si 0, 63,44,· H, 6,78; N, 6,72.
Gefunden ? 0, 63,19; J* 6,54; N, 6,61.
1944469
- 66 - : - ν.: ■■■,. -■- -ι.,-
In der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise
lassen sich auch andere cis-A-Verbindungen der Formeln III, IV, Y und VI herstellen, z.B. folgende:
003811/1632
19U468 -if-
C is-AΊ) ecahydro-5-(p- isopropy 1 pheny 1) -1 - [ 3- (4-methy! ρ ϊperaz ino) -
butyl I -4,1-benzoxazepin ;
Cis-A-0ctahydro-5-(o-methy1 phenyl)-lH-cyclohepta[e][lJ4ioxazepin·
2(JH)-On ;
CIs-AO ctahydro-5-(2,4-dichlorophenyl)-l-benzoyl-lH-cyclohepta-
[e][l,4]oxazepin-2(3H)-on ;
C is-A-Decahydro-5-(o-;jodopheny 1 )-l-dodecyl -lH-cyciohepta[ e] -
[l,4]oxazepin ;
[e][l,4]oxazepin ;
cyclohepta[e][l,4]oxazepin ; ·
butylJ-lH-cyc1ohepta[e][l,4]oxazepin ;
propyl)-lH-cyclohepta[e][l,4]cxazepin ;
C is-A-Decahydro-5-phenyi -l-(2-hexamethylen_iminoäthy 1 ) -IH-
cyclohepta[e][l,4]oxazepin ;
Cis-A-Decahydro-S-ip-äthoxyphenyl)-l-isobutyl-6,6-d imethyl-
cycloocta[e][l,Jl]oxazepin-2(3H)-on ;
Cis-A-Decahydro-S-ip-tri fluoromethylphenyl)-l-hexanoylcycloocta-
[e][l**]oxazepin-2(3H)on ;
Cis-A-Decahydro-5-(2,4-d jhlorophenyl )-l-[2-(diithylatTiino)ethy 1 }·
cycloocta[e][l,4]oxazepin-2(3H)-on ;
Cls-A-Decahydro-5-(2-jodo-4-butylphenyl)-l-phenylacetyIcycloocta·
[e][l,4]oxazepin-2(5H)-on ;
009811/1632
-es-
: -
Cis-A-J)odecahydro-5- (JJ^clthyl -5-o-thoxypheny 1)-1-benzylcycloocta[e][l,4]oxazepin
;
C is-A-I)odecahydro-5-(p-hexylphenyl )-l-sul fan ί Iy! cycloocta
[e][l,4]oxazepin ;
4'-Fluoro-cis-A-[dodeca^ydro-5-(p-propoxyphenyl)cycloocta[e]-[Ij4]oxazepin-l-yl]-butyrophenon
;
P C is-A-Dodecahydro-5"(m-jodopheny1)-1-(3~pyrrolidi nopropy1)-
cyclooctafejfl^ joxazep in ;'
Cίs-A-Dodecahydro-5-f2-bromo-4-methyl phenyl)-l-[2-(2-isopropyl
piper idino)o-thyl ] cyc!oocta[ e] fl, ^joxazep in ;
C is-A-I)odecahydro-5-(3i5-d ijodopheny 1 )-1-[ 3~(2,2-d imethy 1 pyrrol
id !no )buty I jcyc looc.taf e] f1 ,^ ]oxa^ep in '-ajl. cL
Balaplel 6| ois-A-Decehjäro-5-(p-methoxjphenj'l)-4>1-
(64) und Oxalet
A. cie-A-2-((2-Hydroxyäthjl)aMlQo)—«-(p-methozyphenjl)cyclohexaaBiethaüol
(64a)
Eine Mi a c hung aus 6.9 f 5 g (0,3 MoI) 2-(p-Methoxybenzoyl)-oyclohezanon,
19,2 g (0,31 Mol) 2-AaiaoäthÄnöl und 450 ml
Benzol wurden 2,5 h In einer Stickstoff-Atmosphäre sum Rüokfla£
erhitzt. Saehdem 6 ml tfaeser in einem AseotropftbacheΙα
er aufgefangen worden waren, wurde die Lösung eingedampft. Man erhielt so eine gelbe feste Substanz mit folgendem Ultra-Tiolettspektrumi
U.V.j (abs. Äthanol)j sh 217 (a=36,21)j L max 258 (20,78);
347 (70,01). '
00981 1 /1632
- 69- 194446a
Eine Lösung dieser festen Substanz in 600 ml Äthanol wurde
über 5 g eines Platinoxidkatalysators bei einem Anfangswasserstoffdruck
von 3,45 kg/cm hydriert. Nach Aufnahme von 2 Moläquivalent Wasserstoff wurde das Gemisch filtriert und
eingedampft. Die so gewonnene feste Substanz wurde 2 h mit 600 ml 1Obiger Essigsäure und 900 ml Äther gerührt. Die Ätherschicht
wurde dann mit 100 ml Wasser extrahiert, worauf der Äther verworfen wurde. Die vereinigten wässrigen Schichten
wurden nochmals mit Äther extrahiert, der wieder verworfen wurde. Die wässrige lösung wurde in Eis gekühlt und mit 250
ml 20$iger wässriger NaOH basisch gemacht. Die so gewonnene Suspension wurde zweimal mit Meel extrahiert. Die organische
Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt so 85,9 g ei-r
ner festen Substanz. Diese wurde aus 300 ml Benzol und 350 ml PÄ umkristallisiert. Ausbeute? 17,1 g (84#)(64a) mit F.
110-1120C.
B. (64)-0xalat
Zu 54,7 g (0,196 Mol) der cis-A-Verbindung (64a) gab man unter
Kühlung 200"ml Trifluoressigsäure. Die Mischung wurde bei
Rt 40 Minuten gerührt. Die dabei entstandene grünliche Lösung wurde in Eis gekühlt, mit 500 ml Wasser und 560 ml
20$iger wässriger NaOH versetzt und bei Rt 30 Minuten gerührt.
Danach wurde die Mischung fünfmal mit je 200 ml Mecl extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über Mgsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhielt 52 g eines Öles. Eine Lösung dieses
Öles in 200 ml Isopropylalkohol wurde zu einer Lösung von 18g (0,2 Mol) Oxalsäure in 400 ml Isopropylalkohol gegeben.
Die entstandene Suspension wurde filtriert; die feste Substanz wurde mit 500 ml heißem Methanol verrieben. Man gewann
so 27 g der cis-B-Verbindung, d.h. das (64)-Oxalat mit P.
235-2370G, Der Schmelzpunkt stieg nach nochmaligem Umkristallisieren
auB Methanol auf 239-2410C.
009811/1632
1944469
U.V.! L max 225 (24.900),« 273 (3.150); 280 (2.670).
Anal. Berechnet für G1 gi^NOg)^(COOH)2J 0, 66,64;
H, 7,90; K, 4,57.
befunden : G, 66,50; H, 7,87; N, 4,74.
0. (64)
27 g des wie vor hergestellten Oxalates wurden zu 300 ml
10biger wässriger NaQH-Xosung gegeben, worauf die Mischung
mit Xther extrahiert wurde. Die Itherlösung wurde/gesättigter
Salzlösung gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt so 20 g eines Öles, welches aus PÄ
bei -7O0G umkristallisiert wurde. Ausbeute: 9,5 g kristallines
(64) mit 'S, 59-6O0G. Eine zweite Ernte von 5,6 g konnte
ebenfalls gewonnen werden. Eine sorgfältig hergestellte Analysenprobe, die aus PÄ umkristallisiert worden war, wies J.
61-620C auf.
U.V.: L max 225 (12.200); 274 (1.500); 281 (1.300). Anal. Berechnet für C16H25NO2I C, 73»53; H, 8,87; S9 5,36»
Gefunden : C, 73,09; H, 8,70; S, 5,31.
Beispiel 65 cis-B-Decahydro—5-(p-methoxyphenyl)-1-methyl-4,1-benzoxazepin
(65)
Eine Mischung aus 5 g (0,0192 Mol) der eis-B-Verbindung (64)
und 250 ml Äthylformiat wurde über Nacht in einer Stickstoff-Atmosphäre
zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft, wobei man cis-B-Octahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin~1(5H)-carboxaldehyd
in Form eines farblosen Öles gewann. Das Öl zeigte im Infrarot einen Peak
bei 1725 cm""1.
Eine lösung des farblosen Öles in 250 ml Äther wurde zu einer
lösung von 5 g IAH In 500 ml Äther gegeben. Die Mischung
wurde danach zum Rückfluß erhitzt und dann durch aufeinanderfolgende
Zugaben von 5 ml Wasser, 5 ml 15#igem wässrigen NaOH
009811/16 32
1944465
und 15 ml Wasser zersetzt. Die gewonnene Suspension wurde
filtriert und der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen. '
Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, über
Mgeulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 5 g eines
Öles, welches in 50 ml einer Mischung aus 2Oj6 Aceton
und 80 $> Benzol (Yol.£) gelöst und über 500 g Silikagel
mit demselben Lösungsmittelsystem chromatographiert wurde. Beim Eluieren mit vier 250 ml Portionen konnte kein Material
gewonnen werden. Beim Eluieren mit weiteren drei Portionen su je 250 ml erhielt man 0,415 g eines Öles, welches
aus Pl bei -700C umkristallisiert wurde. Man erhielt so (65)
mit P. 44,5 - 460C.
Ü.Y.: 1 max 224,5 (12.300); 274 (K49O); 281 (1.240).
Anal. Berechnet für C17H25NQ2J C, 74,H; jfe 9»151 N, 5,09.
Gefunden : C, 74,31J H, 9,34; N, 5,00.
Beispiel 66 eia-B-Decahydro-S-ip-methoxyphenylJ-i-äthyl-4,1-benzoxazepin
(66) und Hydrochlorid
A. cis-B-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-acetyl-4,1-benzoxazepin
(66a)
Eine Mischung aus 5 g (0,0192 Mol) cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin(4)
und 20 ml Essigsäureanhydrid wurde auf einem Dampfbad 75 Minuten erhitzt. Die
Lösung wurde eingedampft, mit 40 ml Wasser versetzt und erneut 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt; danach ließ man
über Nacht stehen. Anschließend wurde dreimal mit je 50 ml
Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte wurden vereinigt, nacheinander
mit 50 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Mgsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhielt 4,9 g einer festen Substanz, die aus Äther mehrere Male umkristallisiert wurde.
Man erhielt so das reine (66a) mit F. 125-1260C. Ausbeute:
4,4 g (78*).
0Ö9811/1632
- 72 - 1944469
U.V.: I max 224 (14.350); 274 (1.500),· 281 (1.300).
Anal. Berechnet für Ο^Η^ΝΟ^: G, 71,25; H, 8,31; N, 4,62.
Gefunden . : C, 71,60; H, 8,40; If, 4,49.
Eine Lösung aus 3 g (0,01 Mol ) (66a) in 20 ml IHF wurde im
Verlauf von 2 Minuten zu einer Lösung von 3 g LAH in 130 ml
THF gegeben. Die Mischung wurde 6 1/2 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 3 ml
Wasser, 3 ml 15$iger wässriger NaOH-Lösung und 9 ml Wasser
zersetzt. Die entstandene Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit THP gewaschen. Die Filtrate und Waschlösungen
wurden vereinigt, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhielt 2,8 g eines farblosen Öles, welches über 280 g Silikagel chromatographiert wurde. Dabei verwendete
man eine Mischung aus 10$ Aceton und 90 fo Benzol (Vol.$)
welcheM> Triethylamin enthielt. Es wurden 150 ml Fraktionen
aufgefangen. Die Fraktionen 10-13 ergaben 1,996 g eines Öles,
welches als (66) identifiziert werden konnte.
U.V.i L max 225 (a=42,79); 274 (a=5,12); 281 (a=4,39).
Das Öl wurde in Äther gelöst und mit ätherischer HCl behandelt. Die so gewonnene feste Substanz wurde mit Äther gewaschen
und aus Aceton-Äther umkrietallieiert. Man erhielt
1,3 g (66)-Hydrochlorid mit F. 191.-192°C.:
U.V.: L max 225,5 (12.650); 273 (1.450); 281 (1.250).
AnaU_ Berechnet für G18H27NO2-HCl
C, 66,34. H, 8,66; Cl, 10,88;. F, 4,30.
Gefunden:
C, 65,93; H5 8,89; Cl, 11,01; N, 4,19 '
In dea folgenden Beispielen wird ein Alternativ-Verfahren
zur Herstellung der Verbindungen der Formel XXIII in den cis-B-Reihen beschrieben.
/113t
194446a
Beispiel 67 cis-B-a-(p-Methoxypheny!)~2-aminocyclohexaiimethanol
(67)
Zu 47 g (0,02 MoI) cis-A-a~(p-Methoxypheayl)-2-aminocyclohexanmethanol
(Präp, P 1), welches in Sis gekühlt worden war,
gab man, auf einmal 400 ml Trifluoressigsäure. Die Mischung
wurde 20 Minuten bei Rt gerührt und dann in Eis gekühlt. Anschließend gab man 400 g Sis und 1 1 Wasser und dann noch 1 1
20$ige wässrige HaOH-LÖsung zu, wobei man die !Temperatur unter
1O0O hielt. Die entstandene Suspension wurde filtriert und die
feste Substanz wurde gut mit Wasser gewaschen. Die feste Substanz wurde dann in 2 1 Äther gelöst und die Ätherlösung wurde
über Mgsulfat getrocknet, auf etwa 200 ml eingedampft und geimpft. Man erhielt so 12,5 g (67) mit F. 84 -860G. Eine
zweite und eine dritte Ernte ergaben zusätzliche 23,1 g.
Beispiel 68 cis-B-Qctahydro-^-ip-methoxyphenyl)^, 1-benzoxazepine
3H)-on (68)
A. cis-B-2-Chlor-U-(2-(iX~hydroxy-p-methoxybenzyl)cyclohexyl)
acetamid (68a)
Eien Lösung aus 5,65 g (0,05 Mol) Chloracetylchlorid in 100 ml Äther wurde im Verlauf von 30 Minuten zu einer lösung von
12,5 g (0,0532 Mol) (67) und 10,7 g (0,106 Mol) Triäthylamin in 1 1 Äther gegeben, wobei man die Temperatur bei 3-50O
hielt. Die Mischung wurde dann 1 h bei derselben Temperatur gerührt. Man setzte 100 ml Wasser zu, trennte die Ätherschicht
ab und wusch letztere dreimal mit je 50 ml 10$iger HGl, dann
mit Wasser und gesättigter Salzlösung, trocknete über Mgsulfat und dampfte zur Trockne ein* Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert
und ergab insgesamt 12,1 g (68a) mit P. 127-1280G.
U.V.: L max 224 (12.650); 274 (-1.500); 281 (1.300).
Anal. Berechnet für C1^EL0GIiTO,,,:
- ID ac. O
C, 61,63; H, 7,11; Gl, 11,37; N, 4,49.
Gefundens
/C, 61,57; H9 7,07} Cl, 11,72; N, 4,27.
00981171632
B.
Eine lösuag aus 11,6 g (0,0573 Mol) (68a) in 50 ml THP
wurde im Verlauf von. 10 Minuten zu einer Natriumhydrid-Suspension
(3,4 g Natriumhydrid in einer 53#igen Dispersion
in Mineralöl) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Rt gerührt. Danach wurde eingedampft, mit 100 ml
Wasser versetzt und zweimal mit Mecl extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Mgsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhielt so 10,5 g eines Rückstandes, der aus Äthanol und dann aus Clf-Äthanol umkristallisiert
würde. Man erhielt so das Äthanolsolvat von
(68) mit P. 252-2540C.
ϋ.Υ.ϊ 1 max 226 (11.350); 274 (1.300); 281 (1.100).
Anal» Berechnet für C16H21WO^O,5O2H^OH: C, 68,43; H, 8,11;
N, 4,70. Gefunden j C, 68,43; H, 7,81;
N, 5,08.
Erhitzt man das Solvat bei 1200C und 10 mm Hg 24 h, so erhält man das nicht solvatisierte (68). Bei der Reduktion von
(68) mit LAH gewinnt man cis-B-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin,
welches mit dem Produkt von Beispiel 64 C identisch ist.
Beispiel 69 Trans-D-0etshydrQ-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-
benzoxazepin-2(3H)-on (69)
A8 cis-2~iiaiD.ocyclohexyl-p-methoa:yphenylketon (69a)
Zu einer Lösung von 12,0 g (0,051 Mol) des cis-A-Methanol (P1)
in 200 ml Aceton gab ma& 19 ml (0,076 Äqu.) 8n Chromtrioxid
in, wässriger Schwefelsäure. Die Zugabe erfolgte unter Rühren
im Verlauf von 20 Minuten. Anschließend wurde noch weitere 5 Minuten bei 250G gerührt und ebenfalls unter Rühren mit
20 ml Isopropylalkohol versetzt, Danach wurde noch 30 Minuten
gerührt, worauf das Reaktionsgemisch filtriert und das PiI-trat
eingeengt wurde. Der auf dem Pilter verbliebene Nieder- ·
009811/1632
ftr,; -...:,-.* -75 τ 194446a
schlag mid der beim Eindampfen, gewonnene Rückstand wurden
zu einer Mischung aus 450 ml Wasser und 50 ml 50#iger wässriger
NaOH gegeben. Sie wässrige Phase wurde mehrere Haie mit Heel extrahiert, worauf die vereinigten organischen
Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels lagen
etwa 12g (69a) vor.
B. Trans-Z-Aminocyclohexyl-p-methoxyphenyl-keton (69b)
und Hydrochlorid
Zu einer lösung von 7|8 g (0,034 Mol) der rohen Verbindung
(69a) in 250 ml einer Mischung aus 2# Triethylamin, 3$
Methanol und 95$ Benzol gab man 50 g Silikagel (Brinkmann).
Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 250C gerührt und dann
filtriert. Das Silikagel wurde mit Methanol-Triäthylamin gewaschen
und das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und i.Vk. destilliert. Man erhielt so einen Rückstand
von 7f8 g der rohen Verbindung (69b). Dieses Keton wurde mit
HCl in Äther behandelt. Das entstandene Hydrochlorid wies
nach dem Umkristallisieren aus Methanol F. 198-198,50C auf.
Anal. Berechnet für C14H292
C, 62,53; H, 7,47; N, 5,19; Cl, 13,14.
Gefunden:
C, 62,34; H, 7,55; N, 5,17; Cl, 13,07.
C. Tratts-D-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyelohexanmethanol
(69c) durch katalytische Hydrierung
Zu einer Suspension aus Fiatin in 150 ml Äthanol (das Fiatin
war durch Reduktion von 500 ml Platinorid mit Wasserstoff hergestellt worden) gab man 7 g (0,03 Mol) der rohen Verbindung
(69b). Das Gemisch wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung in
30 h reduziert, wobei 805ε der berechneten Wasserstoffmenge
verbraucht wurden. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei man ein dickes gelbes Öl
erhielt, welches mit 100 ml 1Obiger wässriger Essigsäure
009811/1632
- 76 - 194446?
behandelt und mit Mecl extrahiert wurde. Die farblose
wässrige Phase wurde mit 20#iger wässriger HaOH basisch
gemacht; der ausfallende weiße kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dieses Material wurde
dann dreimal aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt (69c) in Form eines weißen Pulvers mit P. 108-1120C.
Anal. Berechnet für C1-H21NO2: C, 71,45,° H, 9,00; N, 5,95.
Gefunden : C, 71,4-2; H, 9,17; N, 5,86.
^ D. Trans-D-a-(p-methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan-
methanol (69d) durch LAH-Reduktion
Eine lösung aus 29,3 g der rohen Verbindung (69b) in 300 ml
Äther wurde zu 30 g (3,16 Äqu.) LAH in 2500 ml Äther im Verlauf
von 30 Minuten gegeben. Die Mischung wurde dann 20 h bei 250C gerührt, danach durch aufeinanderfolgende Zugabe von
30 ml Wasser, 30 ml 15#iger wässriger FaOH und 90 ml Wasser
zersetzt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen
und die Filtrate und die Waschlösungen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhielt so einen Rückstand,
der mit 200 ml 1Obiger wässriger Essigsäure behandelt
und dann mit Mecl extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit wässriger NaOH, 1Obiger Essigsäure und schließlich
mit Wasser gewaschen. Die beiden Essigsäureschichten wurden vereinigt, mit 20#iger wässriger NaOH basisch gemacht und abgekühlt.
Man erhielt so 21 g eines festen Rohproduktes, welches auf einem Filter aufgefangen wurde. Dieses Rohprodukt
wurde aus Benzol umkristallisiert und erwies sich als die
Verbindung (69d) mit F. 108-1120C. Die Verbindung (69d) ist
mit der Verbindung (69c) identisch. :
E. Trans-C-a-(p-Methoxvphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol
(69e)
Zu 5,2 g (0,02 Mol) (69c) oder (69d) gab man unter Kühlung in
einem Eisbad und unter Rühren tropfenweise 4-0 ml Trifluor-
00901t/163 2
-77 - 1944461
essigsäure. Fach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung noch 20 Minuten "bei 250O gerührt und dann mit 50 ml Eiswasser und - unter Kühlung - 150 ml etwa 20$iger wässriger
MaOH-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere
20 Minuten "bei 250C gerührt und dann mit Mecl extrahiert.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Hatriumsulfat
getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels lagen etwa 5 g eines dicken Öles vor, welches sich "beim Stehen verfestigte. Dieses Material wurde dreimal aus SSB umkristalltsiert,
wobei man 3,3 g (69e) mit F. 79-810C gewann.
Anal. Berechnet für Cj Ja21UO2: C, 71,4-5;-H, 9,00; N, 5,45.
Gefunden : C, 70,99; H, 9,00; IT, 5,63.
]?. Trans-C-2-Chlor-lT-(2-(a-hydroxy-p-methQxybenzyl)-cyclohexyl)acetamid
(69f)
Zu einer Lösung von 2,5 "g (0,011 Mol) (69e) in 75 ml Mecl, die auf O0C gekühlt war, gab man 2,15 g (0,021 Mol) Triäthylamin
und danach tropfenweise 1,2 g (0,011 Mol) Chloracetylchlorid
in 25 ml Mecl. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während der Zugabe unter 50C und dawinoch 1 h nach Beendigung
der Zugabe bei O0C gehalten.. Das Reaktionsgemisch
wurde dann nacheinander mit 25 ml Wasser, viermal je 25 ml
10biger HCl, 25 ml Wasser und 25 ml Salzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde über Mgsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt so 2,9 g (90$) (69e)
in Form eines Öles,
G. Trans-C-Oetahyäro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepine
3H)-on. (69g)
In einen Kolben, der mit Rührer, Stickstoffeinlaßrohr und
Trockenrohr ausgerüstet war, gab man 783 mg (0,019 Mol)
Natriumhydrid (als 53#ige Dispersion in Mineralöl) in 75 ml
trockenem Tetrahydrofuran sowie anschließend tropfenweise
2,9 g (0,009 Mol) (69e) in 25 ml THP,
- . 009811/1632
19-4 4 4 6-9
Das Reaktionsgemisch vrurde bei 250G in einer Stickstoff-Atmosphäre
22 h gerührt. Die Mischung -wurde dann eingedampft und mit 60 ml Wasser versetzt. Der entstehende "braune
Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Material wurde zweimal aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert. Danach
lag in etwa 61$iger Ausbeute (69g) mit F. 262-2630C vor.
Anal. Berechnet für O16H21NO5: C, 69,79; H, 7,69; N, 5,09.
Gefunden : 0, 69,45; H, 7,84; N, 4,71.
Beispiel 70 !Drans-C-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin
(70)
Zu einer Suspension von 900 mg LAH in 500 ml TEE gab man
827 mg (0,003 Mol) (69g) portionsweise im Verlauf von 2 Mi7'
nuten. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren 23 h zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und durch aufeinanderfolgende
Zugabe von 1 ml Wasser, 1 ml 15#iger wässriger NaOH und 3 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten
gerührt. Danach wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit THF gewaschen. Die Filtrate und die Wasehlösungen wurden
vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus SSB umkfistallisiert
und ergab (70) mit F. 102-1060C.
Anal. Berechnet für C16H25NO2: C, 73,53; H, 8,87; N, 5,36.
Gefunden : C, 73,32; H, 8,93; N, 5,39.
Beispiel 71 Trans-C-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-äthyl-4,1-benzoxazepin
(71)
Eine Mischung aus 1,8 g (0,007 Mol) (70) und 20 ml Essigsäureanhydrid
wurde auf einem Dampfbad 1 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann i.Vk. entfernt. Der Rückstand wurde
mit 20 ml Wasser versetzt; die Mischung wurde 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit Äther extrahiert.
Die Ither-Extrakte wurden vereinigt, dreimal mit
je 25 ml wässriger Natriumbikarbonat-iösung und Salzlösung
0Ö9Ö11/1632
gewaschen, über Mgsulfat getrocknet und i.Vk. eingedampft.
Man erhielt 1,9 g einer festen Substanz, die aus Äther umlcristallisiert
wurde. Danach lagen 400 mg des 1-Acetyl-Derivates
von (70) mit F. 146-1470C vor. Dieses Material
wurde in der in Beispiel 9 beschriebenen Weise in THF-Lösung
mit einer Lösung von LAH in THP 4 h zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser und mit NaOH-Lösung
■ersetzt. Man erhielt so die Verbindung (71)·
Beispiel 72 Trans-D-Octahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on
(72)
Zu einer Suspension von 970 mg (0,023 Mol) Natriumhydrid (auch wie beschrieben) in 75 ml THF in einem Kolben, der
mit Rückflußkühler, Rührer und Stickstoffeinlaßrohr ausgerüstet war, gab man 5,0 g (0,021 Mol) Irans-D-oc-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohezanmethanol.
Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung gab man 3,0 g Äthylchloracetat in
25 ml THF zu, und zwar im Verlauf von etwa 40 Minuten. Man
ließ die Reaktion 3 h bei 250C in einer Stickstoff-Atmosphäre
fortschreiten. Das Reaktionsgemisch wurde dann destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit
100 ml Wasser versetzt. Die wässrige Suspension wurde mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte wurden über Mgsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhielt so 5,7 g eines Rückstandes, der über 500 g Silikagel chromatographiert wurde,
wobei man ein Lösungsmittelgemisch aus 3# Triäthylamin, 7#
Methanol und 9Oj6 Benzol benutzte. Bs wurden Fraktionen von
150 ml abgenommen. Die Fraktionen 5 und 6 wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt so 4,3 g eines Materiales, welches
in Benzol aufgenommen wurde. Bei Zugabe von SSB fiel ein weißer fester Niederschlag aus. Dieses Material wurde aus
Benzol umkristallisiert und stellte (72) mit F. 243-2450C dar.
Anal. Berechnet für C16H21NO-: C, 69,79; H, 7,69.
Gefunden : C, 69,25; H, 7,77.
009811/1632
- so - 194446?
Beispiel 73 Trans-D-Decahydro-5-(p-metho2cyphenyl)-4,1-benzoxäzepin
(73)
In der in Beispiel 70 beschriebenen Weise wurde Trans-D-Octahydro-5-(p-metlioxyphenyl)-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on
mit LAH in THF behandelt; nach der Zersetzung mit Wasser und NaOH lag die Verbindung (73) vor.
Die in den folgenden Beispielen 74 bis 78 genannten Verbindungen wurden jeweils'aus dem entsprechenden cis-A-Polyhydro-5-(subst.-phenyl)-1H-cycloalka(e)(1,4)-oxazepin
gewonnen; dieses wurde zunächst mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid
in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise in 1-Stellung
acyliert; aus dem Acylierungsprodukt erhielt man wie in
Beispiel 9 durch Reduktion mit LAH in THP und Zersetzung des entstandenen Reaktionsgemisches mit Wasser und NaOH das gewünschte
Produkt. Die jeweils in Klammern angegebene Verbindung ist das benutzte Acylierungsmittel.
Beispiel 74 cis-A-Octahydro-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-decyl-1H-cyclopenta(e)(1,4)-oxazepin
(Decancarbonsäureanhydrid)
Beispiel 75 cis-A-0ctahydro-5-(m-trifluormethy!phenyl)-1-decyl-1H-cyclopenta
(e)(1,4)-oxazepin (Decancarbonsäureanhydrid)
Beispiel 76 cis-A-0ctahydro-5-(p-fluorphenyl)-1-benzyl-1H-cyclopenta
(e)(1f4)-oxazepin (Benzoesäureanhydrid)
Beispiel 77 cis-A-0ctahydro-5-(o-jodphenyl)-1-heptyl-1H-cyclopenta(e)(1,4)-oxazepin
(Heptancarbonsäureanhydrid)
0 0 9 8 11/16 3 2
194446a
Beispiel 78 cis-A-0ctahydro-5-(3,5-diäthy!phenyl)-1-undecyl-1H-cyclopen.ta(e)(1,4)-oxazepin
(Undecancarbonsäureanhydrid)
Beispiel 79 4'-Fluor^-cis-A-ihexahydro-S-tp-methoxyphenyl)-1H-cyclopenta(e)(1,4)-oxazepin~1(5H)-yl)butyrophenon
Diese Verbindung vrurde wie "bei Beispiel 20 beschrieben aus
cis-A-0otahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1H-cyclopeiita(e) (1,4)
oxazepin durch Umsetzung mit 4-0hlor-4t-fluorbutyrophenon
hergestellt.
Für die folgenden Beispiele 80 bis 82 gilt ebenfalls das für die Beispiele 74 bis 78 Gesagte.
Beispiel 80 cis-A-Decabydro-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-phenäthyl-1H-cyclohepta(e)(1,4)oxazepin
(Phenylessigsäureanhydrid)
Beispiel 81 cis-A-Dodecahydro-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-pentylcycloocta(e)(1,4)oxazepin
(Valeriansäureanhydrid)
Beispiel 82 cis-B-Octahydro-ii5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-cyclopenta(e)(1,4)oxazepin
(82)
2-(3,4,5-Irimethoxybenzoyl)cyclopentanon wurde gemäß Beispiel
64A mit 2-Aminoäthanol kondensiert; das gewonnene Enamin wurde
mit Hilfe eines Platinoxidkatalysators hydriert. Aus dem entstandenen eis-A-Methanol erhielt man mit Srifluoressigsäure
(wie in Beispiel 64B) (82).
Verwendet man in Beispiel 64 anstelle des 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanons
andere 2-Benzoyl- oder substituierte Benzoylcyoloalkanone,
so erhält man die entsprechenden cis-B-Polyhydro-5-phenyloxazepine,
z.B. folgende:
009811/1632
-sz-
Cis-B-0ctahydro-5-(m-isobutylphenyl)-lH-cyclopenta[e][l,^]-
oxazepin ;
Cis-B-Octahydro-5-(p-methoxyphenyl)-lH-cyclopenta[e][l,4]-
oxazepin :
Cis-B-0ctahydro-5-(m-tr·fIuoromethy1 phenyl)-IH-eye!openta-
[e][l,4]oxazepin ;
Cis-B-öctahydro-5-(p-bromophenyl)-IH-eye 1 openta[e][1,4]oxazepin
Cis-B-i?ctahydro-5-(2,4-dibromophenyl )-lH-cyclopenta[e][l,4]-
oxazepin :
Cis-B-Octahydro-S-Cp-bromophenyl)-6,6-dimethy1-IH-cyclopenta-
[e][l,4]oxazepin ;
Cis-B-0ctahydro-5-(o-fltthoxyphenyi)-lH-cyclopenta[e][l,4]oxazepin
Cis-B-octahydro-5-(p-chlorophenyl)-IH-eye1 openta[e][1,4]-
oxazepin ;
Cis-B-octahydro-5-(p-butoxyphenyl)-lH-cyclopenta[e][1,4]-
oxazepin ;
Cis-B-l)ecahydro-5-(m-trif 1 uoromethyl phenyl )-4,l-benzoxazepin ;
Cis-B-Decahydro-5-(2,4-dichlorophenyl)-4,l-benzoxazepin ;
Cis-B-Decahydro-5-(2-chloro-3j4-didthylphenyl)-4,l-benzoxazepin ;
Cis-B-Decahydro-5-(2,4-dijodo-5-athylphenyl)-4,l-benzoxazepin ;
Cis-B-Decahydro-5-(p-fluorophenyl)-4,l-benzoxazepin ;
Cis-B-Decahydro-5-(p-isopropylphenyl)-4,l-benzoxazepin ;
ι C is-B-Decahydro-5"(o-jodophenyl)-lH-cyclohepta[e][l,4]oxazepin ;
Cis-B-Decahydro-5-(2,4-difluorophenyl)-lH-cyclopenta[e][l,4]-oxazepin
;
009811/1632
C is-B-Decahydro-5-(2-dthyl-3-bromophenyl)-lH-cyclohepta[e][l,4]
oxazepin ;
Cls-B-Decahydro-S-im-Isopropoxyphenyl)-lH-cycIohepta[e][l,4]-
oxazepfn ;
Cis-B-Decahydro-5-(3,4,5-triäthoxyphenyl)-lH-cycloheptaLe][1,4]-
oxazepin ;
Cis-B-Decahydro-5-(3,4,5-triäthoxyphenyl)-10,10-d imethy]-IH-
cyclohepta[e][l,4]oxazepin ;
Cis-B-Decahydro-5-phenyl-lH-cyclohepta[e][1,4]oxazepin ;
C?s-B-Dodecahydro-5-(3-Ähyl-5~&thoxyphenyl)cyc1oocta[e][l,4]-
oxazepin ;
4 *-FIuoro-4-c i s-B-[ dodecahydro-5-(p-propoxypheny1)eye1ooc ta-
[e][l,4]oxazepin-l-yl]butyrophenon ;
Cis-B-Dodecahydro-S-im-jodophenyl)eye 1oocta[e][1,4]oxazepin ;
Cis-B-Dodecahydro*5-(2-bromo-4-methylphenyl)-l-(2-piperidinoäthyl
)cyc1oocta[e][l,4]oxazej^in ;
Cis-B-0odecahydro-5-(p- thoxyphenyl)-6,6-dlmethy1cycloocta-[e][l,4]oxazepin
;'
009811/1632
cis-B-Doäecahydro-5-(o-fluoropheayl)-9,9-äimethylycloocta(e)(1,4)oxazepin;
cis-B-Dodecahydro-5-(3,5-di;jodophenyl)cycloocta(e)(1,4)-oxazepin
u.a.
Trans-C-Octahydro-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-äthyl-iH-cyclopenta(e)(1,4)oxaaepin
(83)
Trans-C-Decahydro-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-äthyl-1 H-cycloheptane)(1,4)oxazepin
(84)
^-i^,3,4-trimethoxyphenyl)-1-butylcycloocta(e)(1
,4)oxazepin (85)
Die Herstellung der Verbindungen erfolgte wie in Beispiel beschrieben über die Stufen 69A, 69B, 69D, 69E, 69F und 69G.
Das Ausgangsmaterial für die Stufe A war das jeweils entsprechende cis-A-a-(subst.-phenyl)-2-aminocycloalkanmethanol. Aus
diesem gewann man in Stufe A durch Oxidation mit Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure das entsprechende cis-2-Aminocycloalky!keton.
Dieses wurde wie in 69B in das trans-Keton und dieses wiederum gemäß 69 D durch Hydrierung über Platinoxid
in das entsprechende trans-D-Methanol umgewandelt. Gemäß 69E
stellte man dann das trans-C-Methanol her und wandelte dieses
gemäß 697 in das trans-C-Acetamid um, aus welchem man
dann gemäß 69G das trans-C-Oxazepinon herstellte. Gemäß
Beispielen 70 und 71 erhielt man dann das trans-C-Oxazepin
bzw. das 1-Alkylderivat des letzteren.
009811/1632
-85- 1944469
!Dräns-D-Octahydro-5-( 3,4,5-trimethoxyphenyl )-1 propyl-1H-cyclopenta(e)(1,4)oxazepin
(86)
!Erans-D-Decahydro-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl )-1 hexadecyl-1H-cycloh.epta(e)(1,4)oxaaepin
(87)
Trans-D-Dodecahydro-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-phenäthylcycloocta(e)(1,4)oxazepin
(88)
In der in Beispiel 691? beschriebenen Weise wurde das jeweils
betreffende trans-D-oc-Methanol mit Ohloraeetylchlorid
zu dem trans-D-Acetamid umgesetzt. Dieses wurde gemäß
Beispiel 69G mit Natriumhydrid behandelt, worauf das gewonnene
Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 70 mit LAH zu dem trans-D-Oxazepin reduziert wurde. Dieses Oxazepin wurde dann
in der in Beispiel 71 beschriebenen Weise zunächst mit uinem Carbonsäureanhydrid acyliert und danach durch Reduktion mit
LAH in das gewünschte 1-Alkyloxazepin umgewandelt.
In der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise können auch weitere Verbindungen der Formel XXIII (siehe weiter
vorn) gewonnen werden, z.B. folgende:
00Ö811/1632
cis-B-Decahydro- -i-methyl-5-phenyl- 4,1-benzoxazepin,
" -5-phenyl-1-(2-dihexylaminoäthyl)- " u -5-(2-methoxy-4-methylphenyl)- "
* -5-(p-äthoxyphenyl)- M
w -5-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)- "
"■ -5-(p-trifluormethy!phenyl)- "
n -5-(p-chlorphenyl)- w
" -5-(m-fluorphenyl)-1-dodecyl- u
» -5-(2,4-di3odphenyl)-1-l>enzoyl- "
cis-B-Octahydro- -5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-pen.tyl- -4,1-l3enzoxazepin-2(3H)-on ω
» -5-(2,4-diäthyl-5-'bromphenyl)-1-phenäthyl- " ' ,
cis-B-Octahydro- -5-phenyl- -1H-cyclopenta(e)(1,4)oxazepin
M n -5-(p-methoxyphenyl)-1-äthyl- "
" - -5-(p-fluorphenyl)-1-dodecyl- "
η _5_ (m-trif luormethylphenyl )-1-ben.zoyl- M
cis-B-Hexahydro- -S-io-chlorphenylJ-i-hexadecaaoyl- -1H-cyclopenta(e)(1,4)oxazepin-2(3H)on
" -5-(p-hexy!phenyl)-1-benzyl- "
n
η
η η
O O CO OO Cis-B-Oetahydro-
5-phenyl-
5- (p-me thoxyphenyl) -1 -äthyl-
5-(p-fluorphenyl)-1-dodecyl)-5-(p-trifluormethylphenyl)-1-benzoyl-
5-(o-chlorphenyl)-1-hexadecanoyl-5-(p-buty!phenyl)-1-benzyl-
1H-cyclohepta(e)(1,4)oxazepin
5-(p-propylphenyl)-1-butyl-
5-(2,4-dijodphenyl)-1-äthyl-
5-(p-äthoxyphenyl)-1-butyl-H-cy clohepta- (e)(1,4)-oxazepin-2(3H)on.
ti
It Ii Il
5-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)- cycloocta(e)(1,4)ocazepin
5-(p-trifluormethylphenyl)-1-'butJrl- "
5-(p-trifluormethylphenyl)-1-'butJrl- "
5-(p-chlorphenyl)-1-isopropyl- w
5-(m-fluorphenyl)-1-äecyl- "
5-(2,4-dibromphenyl)--1-beazoyl- "
5- (3,4,5-trimethoxyph.enyl )-1 -butylcycloocta( e) (1,4) oxazepin-
2(3Η)-οη
5-( 2,4-äiäthyl-5-bromphenyl)-1-phenäthyl-
einschließlich der trans-C- und trans-D-Isomere
u.a.
Beispiel 89 cis-A-Decahydro-5-(p-methoxypheny:i)-1-methyl-4,1-benzoxazepin-N
-Oxid (89) und Hydrochlorid
. Zu einer eisgekühlten lösung von 7 mMol cis-A-Decahydro-5-(p-methpxyphenyl-1-methyl-4,1--benzoxazepin
ia 50 ml Methanol gab man 14 mMol m-Chlorperbenzoesäure. Die so gewonnene
farblose Lösung ließ man in Eis 6 h und dann bei Rt etwa 18 h stehen. Danach wurde bei 350C eingedampft, wobei man
einen öligen Rückstand erhielt. Dieser Rückstand wurde mit 25 ml Wasser und dann mit 25 ml 5$iger wässriger NaOH versetzt.
Das Gemisch wurde dreimal mit insgesamt 100 ml Mecl extrahiert. Die Mecl-Bxtrakte wurden vereinigt, zweimal mit
gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde
in 25 ml heißem Äthylacetat gelöst; die trübe Lösung wurde durch einen Sintertrichter filtriert. Die entstandene klare
Lösung wurde auf etwa 8 ml eingedampft und dann abgekühlt. Die gewonnenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther
gewaschen. Man erhielt so (89).
In der in Beispiel 89 beschriebenen Weise lassen sich auch die N-Oxide anderer tertiärer Amino-Verbindungen gemäß der
Erfindung herstellen, in dem man diese mit einer Persäure, vorzugsweise m-Ohlorperbenzoesäure in Lösung umsetzt. Diese
Umsetzung ist bei den Verbindungen aller geometrischen Konfigurationen, Cis-A-, cis-B, trans-C und trans-D möglich.
Eine Lösung von 0,01 Mol (89) in Äther wurde mit einer ätherischen
Lösung von 0,01 Mol gasförmigem HCl in der Kälte vermischt. Diese Mischung wurde dann bei Rt und vermindertem
Druck eingedampft. Man erhielt so das Hydrochlorid von (89).
Beispiel 90 cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-4,1-benzoxazepinium;Jodiä
(90)
009811/1632
"90" 1944ΛΜ.
Eine Lösung aus 0,1 Mol Methyljodid und 0,01 Mol cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-methyl-4,1-benzoxazepin
in 100 ml Äthanol ließ man 48 h bei Rt stehen. Sie Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft. Man erhielt so (90)
als feste Substanz.
Beispiel 91 cis-B-Octahyäro-S-O^S-trimethoxyphenyl)-! ,1-diäthyl-1H-eyclopenta(e)(1
,4)oxazepiniumbromid (91)
Eine Mischung aus 0,1 Mol Äthylbromid, 0,01 Mol cis-B-Octahydro-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-cyelopenta(e)(1,4)oxazepin,
0,01 Mol Natriumbicarbonat und 100 ml Methanol wurde 6 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann zur Trockne
eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt so
(91).
Beispiel 92 cis-B-Octahydro-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl-1,1-diäthyl-1H-cyclopenta(e)(1,4)oxazepiniumsulfat
(92)
Eine Suspension von 1 Moläquivalent des Oxazepiniumbromids (91) und 3 Moläquivalent wässrigem Silberoxid wurde 20 Minuten
gerührt und dann mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte, die die genannte Oxazepiniumverbindung als quaternäres Hydroxid
enthielten, wurden eingedampft und der Rückstand wurde langsam zu einer 1Obigen wässrigen Schwefelsäurelösung gegeben.
Beim Verdampfen des Wassers und Umkristallisieren aus Wasser erhielt man (92).
In der in den Beispielen 90 oder 91 beschriebenen Weise
lassen sich andere quaternäre Ammoniumhalogenide (Oxazepiniumhalogenide) durch umsetzung mit Alkylchloriden, -bromiden
oder -jodiden herstellen.
In der in Beispiel 92 beschriebenen Weise können auch andere quaternäre Ammoniumsalze als die Halogenide hergestellt werden,
009811/1632
-91- 1944469
in dem man. ein Oxazepiniumhalogenid mit einer Base wie
Silberoxid oder Silbercarbonat in wässriger Suspension umsetzt, so daß man da.s entsprechende Oxazepiniumhydroxid gewinnt, welches dann mit einer geeigneten organischen Säure
oder Mineralsäure umgesetzt wird.
Die Säureanlagerungssalze der basischen Verbindungen der
Formel XOII können hergestellt werden, in dem stöchiometrische Mengen des betreffenden Amins in der weiter vorn beschriebenen Weise mit einer Säure umsetzt.
Beispiel 93 cis-A-Decahyäro-S-ip-hydroxyphenylJ-i-äthyl-4-,1-benzoxazepin (93)
Eine Suspension aus 28,9 g (0,1 Mol) cis-A-Secahydro-5- .
(p-aethoxyphenyl)-1-äthyl-4,1-benzoxazepin in 100 ml Mecl
wurde bei O0O mit 23,4 g (0,2 Mol) Bortrichlorid vermischt.
Das Reaktionsgemisch wurde sofort auf zerstoßenes Eis gegossen und mit 25 g Natriumbicarbonat und anschließend mit
200 mg Mecl versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Der gewonnene Rückstand wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert; danach lag
reines (93) vor.
Beispiel 94 cis-A-Decahydro-S-ip-hydroxyphenylJ-i-acetyl-4,1-benzoxazepin (94)
In der in Beispiel 93 beschriebenen Weise wurde eine Suspension aus 0,1 Mol cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-acetyl-4,1-benzoxazepin in 100 ml Mecl mit 0,1 Mol Bortrichlorid behandelt. Man erhielt »o (94) mit F. 243-2450C.
. Berechnet für C17H25NO5: C, 70,56; H, 8,01; H, 4,84.
Gefunden : C, 70,73; Hf 8,18; N, 4,96.
In der in den Beispielen 93 und 94 beschriebenen Weise lassen sich auch andere Polybydro-5-(alkoxyphenvl)-cyeloalkan-
009811/1632
-92- "■ 1944488
oxazepine und -oxazepinone in die entsprechenden PoIyhyäro-5-(hydroxyphenyl)-eycloalkan-oxazepine
und -oxazepinone durch Behandlung mit Bortrichlorid oder Bortribromid bei niedrigen Temperatüren umwandeln. Zu diesen anderen
Verbindungen gehörens
cis-B-Decahydro-5-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-4,1-benzoxazepine
cis-A-Decahydro-5-(p-hydroxyphenyl)-4,1-benzoxazepin;
c is-B-Decahydro-5-(3,5-d imethyl-4-hydroxyphenyl)-4,1-benzoxazepin;
t
cis-B-0ctahydro-5-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-1-pentyl-4,1-fe
benzoxazepin-2(3H)-on;
cis-B-Octahyäro-5-(p-hydroxyphenyl)-1-äthyl-1H-cyclo-
penta(e)(1,4)oxazepin;
trans-G-Decahydro-S-ip-hydroxyphenylJ-i-äthyl-IH-cyclo-
hepta(e)(1,4)oxazepin;
trans-D-Decahydro-5-(o-hydroxyphenyl)-1-valeryl-1H-cyclo-
hepta(e)(1,4)oxazepinj
trans-G-Dodecahydro-S-C 3 f 4,5-trihydroxyphenyl)-1-hexa-
decanoyl-cycloocta(e)(1,4)oxazepinj
trans-D-Decahydro-5~(m-hydroxyphenyl)-1-butylcycloocta(e)-
(1,4)oxazepin-2(3H)-on u.a.
Beispiel 95 cis-A-Decahyäro-5-(p-aeetoxyphenyl)-1-acetyl-4,1-benzoxazepin
(95)
Zu 0,15 Mol Essigsäureanhydrid gab man 0,1 Mol cis-A-Decahydro-5-(p-hydroxyphenyl)-1-acetyl-4f1-benzoxazepin.
Diese Mischung wurde bei 950C 1 h erhitzt. Danach gab man Wasser
zu und erhitzte nochmal 1 h bei 950C. Das Reaktionsgemisch
wurde dann mit Mecl extrahiert; die Extrakte wurden mit wässriger tfatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt so
(95).
0 09811/1632
Beispiel 96 cis-A-Deeahydro-5-(p-propionyloxyphenyl)-1-äthyl-4»1-benzoxazepin
(96)
Eine Suspension von 0,1 Mol Hatriumhydrid und 0,1 Mol
. eis-A-Decahydro-5-(p-hydroxyphenyl)-1-äthyl-4,1-benzoxazepin
in, 100 ml DMF wurde 1 h bei Rt gerührt. Danach wurden 0,1 Mol Propionsäureanhydrid zugesetzt, worauf die Mischung
1 h auf 950C erhitzt wurde. Dann wurde Wasser zugesetzt
und die wässrige Mischung wurde nochmals 1 h erhitzt und anschließend mit Mecl extrahiert. Die Mecl-Extrakte
wurden über Mgsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt
so (96).
In derselben Weise wie in den Beispielen 95 und 96 beschrieben,
können phenolische Verbindungen, die gemäß Beispielen 93 und 94 hergestellt worden sind, mit Säureanhydriden zu
den entsprechenden Polyhydro-S-iacyloxyphenylJ-cycloalkanoxazepinen
und-oxazepinonen verestert werden. Diese Verbindungen
können in der beschriebenen Weise auch in die Säureanlagerungssalze, quaternären Ammoniumhalogenide und
quaternären Ammoniumsalze sowie in die U-Oxide und deren
Säureanlagerungssalze umgewandelt werden. Folgende Beispiele konnten hergestellt werden:
009811/163 2
194446a
Cis-B-Decahydro-S-iS-butyryioxy-U-methyiphenyl)-4,l-oxa?epln ;
Cis-A-Decahydro-S-io-hexanoyloxyphenyl)-4,l-oxazepin ;
Cis-B-Decahydro-5-(3,5-dimethyl-4-hexanoyloxyphenyl)-4,loxazepin ;
benzoxa2epIn-2(3H)-on ;
[e][l,4]oxazepin ;
lH-cyclopenta[e][l,4]oxazepin ;
[e][l,4]oxazepin ;
1 hepta[e][l,4]oxazepin ;
Trans-C-2bdecahydro-5-(3,4,5-trivaleryloxyphenyl)-l-hexadecän^yt
lH-cyclohepta[e][l,4]oxazepin ;
Trans-D-3tecahydro-5-(m-acetoxyphenyl)-1-butylcycloocta[e][1,4]-oxazepln-2(3H)-on ; .
Trans-D-lbdecahydro-S-ip-propionyloxyptienyl )-l-hexyr-8,8-dimethyl-cyclopcta[e][l,4]oxazepln λλ*. «υ.
009811/1632
Claims (1)
- PatentansprücheIn welchereine Zahl τοη 1 bis 4-, 'Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl, Aoyl mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, Bensoyl, Phenylaoetyl, 0-OH2-CH2-CH2-CVf,-ΈΕ9 oder- leteine Alkyl- oier Dlalkylamlnogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Im Alkylte11 oder eine heterocyclische Amlnogruppe, nämlich eine aloht-substltulerte oder mono- oder polyalkylenetituierte Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholln-, Piperasln- oder Hexamethylenlmlnogmppe and m eine Zahl τοη 2 bit 600981 1 /1632194416aR2 T^ oder «0 ,Rat Rj. Rc ¥«ieer«toff, Hydroxyl, Halogen, Alkyl, Alkoxyoder Aoyloxy alt 1 bli 6 Iohl«netoffatoeen oderOH, oder <bedeuten, einechlieBlloh der Säureanlageruageialse, der quaternftren AnaonlumealEe und der N-Oxide und deren S&nreenlagerungsealzen.009811/1632Cis-A-üctahydro-5-(p-i sopropy 1phenyI)-LH-cyclopen ta[e]f1,4]-oxazepin ;C is-A-Hexahydro-5-(m-at hy I phenyl)-IH-cyclopen ta[e] [ 1,4 ] *■oxazep Jn^S(JH)-On ;C is-A-Octahydro-3-(m-isobuty 1pheny1 , -1-dodecyl-IH-eye 1 openta-[e][l,4]oxazepin ;C is-A-Octahydro-5-(2, 4-d ibromopheny 1) -1- (2- piperidinoäthyl)-lH-cyelopentafe][l,4]oxazepin ;C is-A-Octahydro-5-(p-bromophenyl)-l-propyl-6,6-d imethyI-IH-eyclopenta[e][1,4]oxazepin ;Cis-A-Octahydro-5-(o-athoxyphenyl)-1-f2-(d ί äthy 1 ami no)ethyl J-IH-cyclopenta[e][1,4]oxazepin ;C is-A-0ctahydro-5-(p-chloropheny 1 ) -1 -f ?- ( but y 1 an j no ^.ethyl ] -IH-cyclopenta[e][l^^Joxazepin ;C is-A-0ctahydro-5-(p-butoxypheny1)-1-su!fan i.y1 -IH-cyclopenta-Cis-A-Decahydro-5"(m-tr i fluoromethy1 phenyl)-1-octy1-4,1-benzoxazepin ;Cis-A-Octahydro-5-(3,5-d iäthy1 phenyl)-l-decyl-4,1-benzoxazepin2(3H)-on ;Cis-A- D3cahydro-5~(2i 4-dichlorophenyl)-l-(3-pyrrol id inohexyl)-4,1-benzoxazepin ;Cis-A-Decahydro-5-l2-chloro-3,it-di äthy I phenyl )-1- isobu ty 1 - 4,1-benzoxazepin ;Cis-A-Decahydro-5-(2,4-d ij odo-^)-äthyi phenyl )-!-[ 3-(dibuty 1 amino)propyl]-4,1-benzoxazepin ;Cis-A-Decahydro-S-ip-fluorophenyl)-l-(2-morpho1inofithyl)-4jlbenzoxazepin ;811/16 3 2 BAD 0RIGINAL19444612 ρ eif»ArrI)@paJ^)ifpr-S^lp-mgithLpxypheayl )-4i 1 -benzpxazjepin,3. 39as Hyjrpphlprid der ygi»biridung gemäß Anspruch. 2.4. piß-A~!3eea,]^i|rp~5^p^iseth^5, qJ.s^A^D-!?- (p^methpxypbjenyl )-1--£3-( d imethyl^7, pisr-A^IleGahydrp^5-(p-inethpxyphenyl)-1 -(2«·(dimei?l^rlamlnp]ilthyl)^4f 1-n.9, cigr-A^Pgeabfdrp^S-(p-methpxyph.enyl )-1 i-10, pigwA^Sepabjpdrp^^^^p^netlipxyphgQyiy^i-b^ 11, ^^-^IWf^^SiS^A-Cff^tab^drp^'Cp^mßthpxy^JienyX12, ρΐ3«Α^1§Ρ!|ή^4Γρ-5^(ρ^ρ#ΐ1αρ^ρΗ0^1)^1"ίδορίρ^1^4,1«. pt3?-A^B§ßj|b^iärp^§^(p^i|ietfepxyp,henyl)-'4,i-pe11/1111. , - 19U468/ qq15. cis-A-Decahyäro-5-(o-meth.oxyphenyl)-1-methyl~4,1-benzoxazepin.16. cis-A-Decahydrd-S-Cp-methoxyphenyl)-7»7-äimethyl-4,1-benzioxazepin.17. cis-A-Decahydro-5-(p-methoxypheayl)-1,7,7-trimethyl-4fi-tenzoxazepin.18. ciB-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1~äthyl-7,7-äimethyl-4,1-benzoxazepin.19. cis-A-Decahydro-5-(314,5-trimethoxyphenyl)-4f1-fcenzoxazepin. *2ü. cis-A-Decahydro-5-phenyl-4f1-benzoxazepin.21 · cis-A-Decahydro-S-pheiiyl-i-methyl^ti-benzoxazepin.22. Das Hydrochlorid der Verbindung 21.23. cie-A-Decahydro-5-phenyl-i-äthyl-4,1-benzoxazepin-Hydrochlorid.24. cis-B-Decahydro-5-(p-niethoxyphenyl)-4,1 -benzoxazepin.25. cis-B-Decahyäro-5-(p-methoxyphenyl)-1-methyl-4f1-benzoxazepin.26. cis-B-Decahydro-S-Cp-methoxyphenyl)-!-äthyl-4,1-benzoxazepin.27. trans-C-Decahydro-S-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin.0 09811/163228. trans-C-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)~1-äthyl-4,1-benzoxazepin.29. trans-D-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4»1-'benzoxazepin.30. cis-A-Octahyäro-5-(p-methoxyphenyl)-4-, 1-benzoxazepin-2(3H)-OIi.31". cis-A-Qctahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-methyl-4,1-benzoxazeplQ-2(3H)-on.32. cis-A-Octahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-(3-(dimethylamino)propyl)-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on.33. cis-Ä-0ctahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-(2-(dimethylamiao)äthyl)-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on.34. ois-Ä-Octahyäro-S-Cp-methoxyphenylJ-i-propyl^, 1-. benzoxazepin-2(3H)-on.35. cis-A-Octahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-butyl-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on.36. cis-A-&0ctahydro-5"-phenyl-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on.37. cis-B-Octahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,i-benzoxazepin-2-(3H)-on.38. cis-A-Octahydro-5-(o-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin-2-' (3H)-on.benzoxazepin-2(3H)-on.009811/1632194446a41. trans-0-Octahyäro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on.42. trans-D-Octahydro-5-(p-methoxyph.enyl)-4,1-benzoxazepin-2(3H)-on.43. cis-A-Octahydro-5-(p-meth.oxyph.enyl)-4» 1-benzoxazepin-i-(5H)-carboxaldeh.yd.44. Gis-A-Decahydro-5-(p-meth.oxyphenyl)-1-acetyl-4ι1-benzoxazepin.45. cis-B-Octahydro-5-(p-methoxyph.enyl)-4» 1-benzoxazepin-i" (5H)-carboxaldehyd.46. cis-B-Decahyäro-5-(p-meth.oxyph.enyl)-1-acetyl~4,1-benzoxazepin.47. ois-A-Decahydro-5-(p-methoxyph.enyl)-1 -butyryl-4»1 benzoxazepin.48. cis-A-Octahydro-5-(p-meth.oxyphenyl)-4> 1 -benzoxazepin-1 (5H)-carboxaldehyä.49. cis-A-Decahydro-S-Co-methoxyphenylJ-i-acetyl^tibenzoxazepin.benzoxazepin.51. cis-A~Decahydro-5-(p-hydroxyphenyl)-1-acetyl-4i1 benzoxazepin.52. ois-A-Decahydro-5-(p-acetoxyphenyl)-1-acetyl-4f1 benzoxazepin.009811/1632194446953. cis-A-Octahydro-S-Cp-methoxyphenylJ-TrT-äimethyl 4,1-benzoxazepin-1(5H)-carboxaldehyd.54. eis-A-I)ecahydro-5-(p-methoxyphenyl)-1-acetyl-7»7 dimethyl-4,1-benzoxazepin.55. cis-A-Octahydro-S-pheayl^ti-beazoxazepin-i(5H)-carboxaldehyd.56. cis-A-Decahyäro-5-(p-methoxyphenyl)-1-h.exadecaaoyl-4,i-beazoxazepia.57. cis-A-Decahyäro-5-(p-methoxyphenyl)-1-benzoyl-4,1-benzQxazepia.58. cis-A-Decahydro-S-ip-meth.oxypheaylJ-i-ph.eaylacetyl-4,1-benzoxazepin.59. cis-A-Decahydro-5-pheαyl-1-acetyl-4^1-beαzoxazepill.60. trans-C-Decahydro-5-(p-methoxypheQyl)-1-acetyl-4,1-. benzoxazepin.61. cis-A-Decahydro-5-(p-methLOxyphenyl)-1-phenäthyl-4,1 benzoxazepin-Hydrochlorid.62. cis-A-Decahydro-S-ip-meth.oxyph.enylO-i-benzyl-^jibenzoxazepin.63. cis-A-Decahydro-5-(p-meth.oxyphenyl)-1 -hexadecyl-4,1benzoxazepin.009811/1632S-y,64. Verfahren sur Herstellung von YerbIndungen der Formel XIIII gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 1,3-Amlnoalkohol dtr FormelBit Chloracetylchlorld in Gegenwart einer Base in eines organischen Lösungsmittel bei -10 bis +200C au einen Acetamid der Formel, 1 Wi"umsetst, welches dann In einem organischen Lösungsmittel mit «liier starken Base behandelt wird, so daß man das ent· sprechende 2-Oxaeepinon der Formel0 0 9 811/16 3 2gewinnt, welches durch Reduktion mit Lithluranium!ηiumhydrid in das entsprechende Oxazepin der Formelübergeführt werden kann, aus welchem sich dann noch die N-Acyl- bzw. N-Alkylderivate des letzteren gewinnen lassen.Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Perhydro-5-phenylcycloalkapolyen-1,4-oxazepinen der Formel XXIIT, in welcherR5)Alkyl mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, Benzyloder Phenäthyl, Wasserstoff,Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder -CP,bedeuten, das Oxazepin D mit Ameisensäure, Äthylformiat, Säureaalogeniden oder Säureanhydriden vo-n Alkancarbonsäuren mit 2 bis 16 Kohleaetoffatomen, Benzoesäure oder Phe-• nylessigsäure zu dem entsprechenden 1-Acylöxazepin acyliert, welches dann mit Llthiumaluminiumhydrid reduziert wird.66. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dafl man but Herstellung τοη Perhyäro-5-phenjlcycloalkapolyen-0 0 9811/163 2SAD OR/G/NALa 4 4 A 6 81,4-oxazepinonen der Formel XXIII, in welcherR^ Alkyl mit. 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl, heterocyclisches Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylamino--cii2-CH2-CH2-c-/r~V:p ,alkyl oder „R2 Sauerstoff
und■ο ) Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy4
β ) mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder -C]?.,bedeuten, das entsprechende 2-Oxazepinoti C mit Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylhalogeniden; heterocyclischen Aminoalkylhalogeniden oder222 VP in Gegenwart einer starkenBase umsetzt.67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumhydriä verwendet.68. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von cis-A-Decahyäro-S-Cp-methoxyphenyl)-1,4-benzoxazepin cis-A-a-(p-möthoxyphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol als Ausgangsmaterial verwendet, dieses in Gegenwart von Triäthylamin als Base mit Chloracetylchlorid in das cis-A-2-Chlor-N-(2-(a-hydroxy-p-methoxybenzyl)cyclohexyl)acetamid umwandelt, danach mit einer starken Base in einem organischen lösungsmittel die Cyclisierung zum cis-A-0ctahyäro-5-(p-methoxyphenyl)-4»1-benzoxazepin-2(3H)-on vornimmt, welches schließlich zu der gewünschten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.0 0 9 811/163 269. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Cyclisierung als starke Base Natriumhydrid in Tetrahydrofuran verwendet.70. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Cyclisierung als starke Base Natriumäthoxid in Äthanol verwendet.71. Verfahren nach den Ansprüchen 64 und 68 bis 70, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von cis-A-Decahydro-5-phenyl-4,1-benzoxazepin das cis-A-oc-Phenyl-2-aminocyclohexanmethanol der angegebenen Behandlung unterwirft.72» Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß man daa Benzoxazepin durch Acylierung mit Essigsäureanhydrid und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in sein 1-Äthylderivat umwandelt.73. Verfahren nach Anspruch 64 und 66, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des 1-Butylderivates von cis-A-Decahydro-5-(p-methoxyphenyl)-4,1-benzoxazepin das entsprechende Benzoxazepinon mit Butylbromid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem organischen lösungsmittel alkyliert und anschließend das alkylierte Benzoxazepinon mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.74. Verfahren nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, daß man anstelle von Butylbromid 2-(Dimethylamine)äthylchlorid als Alkylierungsmittel verwendet.Für The Upjohn CompanyKalamazoo, Mich., V. St. A.Rechtsanwalt009811/1632
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75713568A | 1968-09-03 | 1968-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1944468A1 true DE1944468A1 (de) | 1970-03-12 |
Family
ID=25046507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691944468 Pending DE1944468A1 (de) | 1968-09-03 | 1969-09-02 | Perhydro-5-phenyl-cycloalkapolyen-4,1-oxazepine und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3598808A (de) |
| BE (1) | BE738376A (de) |
| BR (1) | BR6912057D0 (de) |
| CH (1) | CH520156A (de) |
| DE (1) | DE1944468A1 (de) |
| DK (1) | DK134434B (de) |
| ES (1) | ES371149A1 (de) |
| FR (1) | FR2017274B1 (de) |
| GB (1) | GB1232756A (de) |
| IL (1) | IL32827A (de) |
| NL (1) | NL6913402A (de) |
| PH (1) | PH9358A (de) |
| SE (1) | SE364283B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0321812A1 (de) * | 1987-12-21 | 1989-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 4,8-Dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-one, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201712A (en) * | 1975-07-16 | 1980-05-06 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines |
| DE2846567A1 (de) * | 1978-10-26 | 1980-05-08 | Basf Ag | Neue 1,4-cycloalkanooxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4435400A (en) | 1982-07-19 | 1984-03-06 | Merck & Co., Inc. | Amino and alkylaminoalkenoate ester derivatives of aminochloronitropyrazine |
| US4590187A (en) * | 1983-11-17 | 1986-05-20 | The Upjohn Company | Phospholipase A2 inhibition using 4,1-benzoxazepine-2-(3H)-ones |
| US5123867A (en) * | 1990-05-10 | 1992-06-23 | Stefan Broinowski | Marine jet propulsion unit |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1090611A (en) * | 1963-05-22 | 1967-11-08 | Lepetit Spa | 4,1-benzoxazepine derivatives |
-
1968
- 1968-09-03 US US757135A patent/US3598808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1969
- 1969-08-14 IL IL32827A patent/IL32827A/xx unknown
- 1969-08-19 GB GB1232756D patent/GB1232756A/en not_active Expired
- 1969-09-02 SE SE12135/69A patent/SE364283B/xx unknown
- 1969-09-02 BR BR212057/69A patent/BR6912057D0/pt unknown
- 1969-09-02 PH PH10688*UA patent/PH9358A/en unknown
- 1969-09-02 ES ES371149A patent/ES371149A1/es not_active Expired
- 1969-09-02 DK DK470769AA patent/DK134434B/da unknown
- 1969-09-02 DE DE19691944468 patent/DE1944468A1/de active Pending
- 1969-09-02 FR FR6929933A patent/FR2017274B1/fr not_active Expired
- 1969-09-03 CH CH1336169A patent/CH520156A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-09-03 BE BE738376D patent/BE738376A/xx unknown
- 1969-09-03 NL NL6913402A patent/NL6913402A/xx not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0321812A1 (de) * | 1987-12-21 | 1989-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 4,8-Dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-one, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL32827A (en) | 1972-06-28 |
| BR6912057D0 (pt) | 1973-05-10 |
| CH520156A (de) | 1972-03-15 |
| DK134434B (da) | 1976-11-08 |
| ES371149A1 (es) | 1971-08-16 |
| US3598808A (en) | 1971-08-10 |
| IL32827A0 (en) | 1969-11-12 |
| DK134434C (de) | 1977-04-04 |
| FR2017274B1 (de) | 1974-01-11 |
| GB1232756A (de) | 1971-05-19 |
| SE364283B (de) | 1974-02-18 |
| FR2017274A1 (de) | 1970-05-22 |
| PH9358A (en) | 1975-10-06 |
| BE738376A (de) | 1970-03-03 |
| NL6913402A (de) | 1970-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2733868C2 (de) | Neue 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1795183B1 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel | |
| DE2607305C2 (de) | 6-Oxo-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1770756A1 (de) | Piperazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2855703A1 (de) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepine, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
| DE1944468A1 (de) | Perhydro-5-phenyl-cycloalkapolyen-4,1-oxazepine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2628570B2 (de) | ||
| DD146186A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung | |
| DE1695812C3 (de) | Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE2051962A1 (de) | Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung | |
| DE69219801T2 (de) | 9-Aminotetrahydroakridinederivate und verwandte Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel | |
| DE2410699A1 (de) | Verfahren zur herstellung von indolderivaten | |
| DE1620151B1 (de) | 10-Piperazino-dibenzo(a,d)cycloheptadienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1695955A1 (de) | Tertiaere 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1695844C3 (de) | l-Phenyl-23,43-tetrahydro-lH^benzazepin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1620151C (de) | 10 Piperazino dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadien derivate und Verfahren zu ihrer Herstel lung | |
| DE2039396A1 (de) | Neue Dibenzazepinderivate und ihre Herstellung | |
| DE69025274T2 (de) | Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepine und verwandte Verbindungen und Zwischenprodukte zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2227922C3 (de) | Spiroverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1793521A1 (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen | |
| EP0137993A2 (de) | Neue 11-Piperazinyl-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte und erstere enthaltende Arzneimittel | |
| DE1493782C (de) | Basisch substituierte Dibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -oxepine und deren nicht-toxische Salze | |
| CH639660A5 (de) | 1,5-benzothiazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE1620183C (de) | 2-Substituierte 11-Piperazino-dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadienderivate | |
| DE2746443A1 (de) | Neue 4-phenyl-thieno- eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHN | Withdrawal |