DE1620183C

DE1620183C - 2-Substituierte 11-Piperazino-dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadienderivate

Info

Publication number: DE1620183C
Authority: DE
Inventors: Jean; Fouche Louis; Bourg la Reine Hauts de Seine Clement (Frankreich). C07d 49-08
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Publication date: 1972-09-21

Description

(I)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthyl-, Hydroxyäthyl-, Allyl-, Propin-(2)-yl- oder Benzylrest bedeutet, wobei der Phenylring durch einen Methoxyrest substituiert sein kann und der Rest X ein Halogenatom oder einen Cyano-, Methyl-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methansulfinyl- oder Methansulfonylrest darstellt, sowie deren Salze. .

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Piperazin der allgemeinen Formel II Die vorliegende Erfindung betrifft 2-substituierte 11 - Piperazino - dibenzoJXdjcycloheptadienderivate der allgemeinen Formel I

(I)

N N—R

HN N-R

(Π)

in der der Rest R die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel III

sowie deren Salze.

In der obigen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthyl-, Hydroxyäthyl-, Allyl-, Propin-(2)-yl- oder Benzylrest, wobei der Phenylring durch einen Methoxyrest substituiert sein kann und der Rest X ein Halogenatom oder einen Cyano-, Methyl-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methansulfinyl- oder Methansulfonylrest.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (III) 35 können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Piperazin der allgemeinen Formel II

in der der Rest X die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und der Rest Y einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Salz überführt oder b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung und der Rest R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt, einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel IV

40 HN

N-R

(Π)

Y-R'

(IV)

worin der Rest Y die oben angegebene Bedeutung und der Rest R' die im Anspruch 1 für R angegebene Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt, mit einem 11-Piperazino-dibenzo[a,d]cycloheptadien der allgemeinen Formel V

(V)

in der der Rest R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel III

(III)

in der der Rest X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und der Rest Y einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Salz überführt oder

b) zuf Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest X die vorstehend angegebene Bedeutung und der Rest R die vorstehend angegebene Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt, einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel IV

NH

Y-R'

(IV)

in der der Rest X die unter Anspruch i angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Salz überführt oder

worin der Rest Y die oben angegebene Bedeutung und der Rest R' die vorstehend für R angegebene Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt,

mit einem ll-Piperazino-dibenzo[a,d]cycloheptadien der allgemeinen Formel V ;.·■■■

(V)

NH

IO

in der der Rest X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Salz überführt oder

c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest X einen Methansulfinyl- oder Methansulfonylrest bedeutet, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest X einen Methylmercapto- oder Methansulfinylrest bedeutet, zum Sulfoxyd oder Sulfon oxydiert.

Bei der Verfahrensweise a) ist es vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuß des Piperazins der allgemeinen Formel II zu verwenden.

Die Ester der allgemeinen Formel III können aus den entsprechenden Alkoholen nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Diese Alkohole werden durch Reduktion der Ketone der allgemeinen Formel VI

(VI)

insbesondere durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Adams-Platin oder Raney-Nickel oder durch Einwirkung eines Alkaliborhydrids, erhalten.

Die Ketone der allgemeinen Formel VI, worin der Rest X ein Halogenatom oder einen Methyl-, Methoxy- oder Methylmercaptorest darstellt, werden durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

CH,

CH, — COOH

(VII)

20 Die Phenylessigsäure der allgemeinen Formel VII wird aus der entsprechenden Benzoesäure erhalten, indem man die Carboxylgruppe mit Methanol verestert, zur Methylolverbindung reduziert, halogeniert, in die Cyanverbindung umwandelt und hydrolysiert.

Die Ketone der allgemeinen Formel VI, worin X eine Cyanogruppe bedeutet, werden aus den entsprechenden Halogenverbindungen, diejenigen mit der Bedeutung einer Methylsulfinyl- bzw. Methylsulfongruppe durch Oxydation entsprechend der Verfahrensweise c) erhalten.

Die Verfahrensweise b) wird bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt, wobei als Kondensationsmittel ein Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet wird.

Die Oxydationen gemäß Verfahrensweise c) können beispielsweise mittels Wasserstoffperoxyd in essigsaurem Medium vorgenommen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, z. B. Destillation, Kristallisation, Chromatographie, oder nach chemischen Methoden, wie Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle. Die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.

Die Salze können erhalten werden, indem die neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln umgesetzt werden. Als organische Lösungsmittel kann man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel verwenden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sowie deren Salze weisen wertvolle pharmacodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem als Neuroleptica, Sedativa und Antidepressionsmittel sehr wirksam. Sie weisen auch eine gute Antihistamin- und Antiserotoninwirkung sowie eine gute analgetische, spasmolytische und antiemetische Wirkung auf.

Versuchsbericht

I. Als Vergleichssubstanz wurde die Verbindung der Formel

30

35

40

worin der Rest X₁ ein Halogenatom oder einen Methyl-, Methoxy- oder Methylmercaptorest bedeutet, erhalten.

Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durchgeführt, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder deren Estern, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 180⁰C, erhitzt werden.

Man kann die Produkte der allgemeinen Formel VII auch nach an sich üblichen Methoden in die entsprechenden Säurechlpride überführen und diese letzteren dann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion, beispielsweise mittels Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, beispielsweise Schwefelkohlenstoff, cyclisieren.

N-CH,

verwendet, welche im Beispiel 10 der USA.-Patentschrift 3 167 541 beschrieben ist.

II. Angewandte Testmethoden
Akute Toxizität bei oraler Verabreichung

Das zu untersuchende Produkt wird Mäusen durch eine Magensonde auf einmal verabreicht. Man verabreicht drei Dosen je untersuchter Verbindung und verwendet je Dosis fünf Mäuse. Die Mäuse werden 5 Tage lang beobachtet und die Dosis bestimmt, die bei 50% von ihnen zum Tod führt (DL₅₀).

Neuroleptische Wirkung

Es wurde der Zugtest an der Maus angewandt (Courvoisier, S. und Mitarbeiter, Symposium International des Medicaments Psychotropes, Milan, Mai 1957, in Psychotropic Drugs, S. 373 — Elsevier Publishing Company, Amsterdam, London, New York, Princeton, 1957). . . .■

Nach dieser Technik werden die Mäuse an den Vorderpfoten an einem horizontalen Metallfaden aufgehängt. Man registriert jedes unter sedativer Wirkung stehende Tier, dem es nicht gelingt, innerhalb von 5 Sekunden einen Klimmzug zu machen, der ihm gestattet, zumindest mit einer der Hinterpfoten den Faden zu berühren. Das zu untersuchende Produkt wird IV2 Stunden vor dem Versuch oral verabreicht. Man bestimmt die Dosis des Produktes, die 50% (DA₅₀) der Mäuse unfähig macht, einen Klimmzug auszuführen, der von allen Kontrolltieren in weniger als 5 Sekunden ausgeführt wird.

Man verwendet 8 bis 10 Mäuse je Dosis und drei bis vier Dosen je Verbindung.

Sedative Wirkung
Rauftest durch Elektroschock (Mäuse)

25

Der Versuch wird an männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 28 g durchgeführt. Diese macht man ohne vorangehende Isolierung durch Anwendung eines elektrischen Stromes auf einer Metallplatte, auf der die Tiere paarweise placiert sind, vorübergehend kampffreudig.

Man verwendet fünf Mäusepaare je Dosis und drei oder vier Dosen je zu untersuchenden Produktes.

Die DA₅₀ eines Produktes ist die Dosis, die am Höhepunkt ihrer Wirkung die durch den Elektroschock hervorgerufene Kampffreudigkeit bei 50% der Mäusepaare unterdrückt. (Man kann die Kampffreudigkeit als unterdrückt ansehen, wenn die Zahl der Kämpfe innerhalb des Beobachtungszeitraumes von 3 Minuten nicht mehr als drei beträgt.)

45

Antihistaminwirkung

(Technik von Bovet-Staub bei Meerschweinchen)

Man verabreicht Meerschweinchen auf subkutanem Weg (s. c.) oder per os (p. o.) variable Dosen des zu untersuchenden Produktes. 30 Minuten bei subkutaner Verabreichung bzw. IV2 Stunden bei oraler Verabreichung danach injiziert man intravenös 500 toxische Histamindosen. Man bestimmt die jeder Dosis des geprüften Produktes entsprechende Mortalität und berechnet dann die Dosis, die 50% der Tiere gegenüber diesen 500 tödlichen Histamindosen schützt (DA₅₀).

Man verwendet sechs Meerschweinchen je Dosis und drei oder vier Dosen je zu untersuchenden Produktes.

60

Antiserotoninwirkung in vitro

(Fanchamps,A. und Mitarbeiter, Schw. Med.
Wschr., 90, S. 1040 [I960])

Der Versuch wird an einem von einer jungfräulichen Ratte isolierten Uterus ausgeführt, die am Vorabend mit 0,1 mg/s. c. Oestradiol behandelt wurde. Ein Stück des Uterus wird entnommen und in einem Bad aus 10 ml einer Tyrodelösung lebend gehalten. Das zu untersuchende Produkt wird dem Bad zugesetzt und das Serotonin in einer Konzentration von 0,010 mg/1 20 Minuten danach. Das Waschen und die Zugaben des Serotonins erfolgen dann in einem Abstand von 10 Minuten. Die Aktivität des Produktes wird am Höhepunkt seiner Wirkung durch den Prozentsatz der Verhinderung der Kontraktion des Uterus-Stückes gemessen. Nach Rückkehr des Krampfes auf das Normalmaß wird eine andere Dosis untersucht. Man be-, stimmt so den CE₅₀-Wert, d. h. die Dosis, die den Spasmus zu 50% verhindert im Vergleich mit dem Vergleichsprodukt.

Analgetische Wirkung

(Technique de Siegmund, Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 95, S. 729 [1957])

Man verabreicht männlichen Mäusen mit einem Gewicht zwischen 17 und 21 g eine intraperitoneale Injektion von 0,25 cm³ einer 0,02%igen wäßrig-alkoholischen Lösung von Phenylbenzochinon. In den darauffolgenden 10 Minuten zeigt die Mehrzahl der Tiere Schmerzsymptome, die durch Kontraktionen des Unterleibes charakterisiert sind, unterbrochen von Verdrehungen des Rumpfes und häufig durch Ausstrecken der Hinterpfoten. Die Tiere, die diese Symptome nicht zeigen, werden ausgeschieden. Die anderen erhalten sogleich auf oralem Weg das zu untersuchende Produkt und werden dann isoliert und alle 15 Minuten 5 Minuten lang beobachtet. Man bestimmt die Dosis des Produktes (DA₅₀ in mg/kg p. o.),die am Höhepunkt seiner Wirkung die Schmerzsymptome bei 50% der Mäuse unterdrückt.

Man verwendet je Produkt zwei bis fünf Dosen.

Antiemetische Wirkung

[Chen und Mitarbeiter,
J. Pharmacol., 98, S. 245 (1950)]

4 Tage vor und 4 Tage nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produktes führt man Hunden eine Dosis von 0,1 mg/kg s. c. Apomorphin zu und berechnet die Anzahl der hervorgerufenen Erbrechen. Man bestimmt so die mittlere Kontrollzahl an Erbrechen, berechnet aus der Gesamtheit der beiden Kontrollversuche.

Das zu untersuchende Produkt wird den gleichen Hunden oral 90 Minuten vor der Injektion einer Dosis von 0,1 mg/kg Apomorphin zugeführt und die Anzahl der Erbrechen gezählt, die in den auf die Apomorphin-Injektion folgenden 30 Minuten auftreten. Man bestimmt die orale Dosis in mg/kg (DE₅₀), welche die durchschnittliche Anzahl an Erbrechen, bezogen auf die mittlere Kontrollzahl an Erbrechen, um 50% herabsetzt.

Man verwendet zwei Hunde je Dosis und zwei bis drei Dosen je Produkt.

III. Ergebnisse
Toxizität

Beispiel	DL₅₀ mg/kg p. 0.
1 2 3. 4	140 250 100 bis 300 100 bis 300

Fortsetzung

Beispiel	DL_5Om&0cgP-o.
■ 5 . .	>900
6	100 bis 300
7	100 bis 300
8	300 bis 900
9	300 bis 900
10	100 bis 300
11	33 bis 100
12	100 bis 300
13, 15	>900
16	100 bis 300
17	100 bis 300
18	100 bis 300
Vergleichs
substanz	etwa 160

Neuroleptische Wirkung

Sedative Wirkung

20

Beispiel	DA₅₀ mg/kg p. o.
1	2,5
2	4
4	9,5
5	50
6	15
7	10
8	38,5
9	11,5
10	6
11	1,8
12	12,5
16	7,5
17	15
18	10,5
Vergleichs
substanz	65

40

45

Beispiel	DA₅₀ mg/kg p. o.
1	0,9
2	1,35
4	1,25
6	2,5
7	3,75
9	3,75
10	0,6
11	0,25
12	1,70
13, 15	7
16	1,12
17	2,3
18	3,75
Vergleichs
substanz	12

Antihistaminwirkung

1. Orale Verabreichung

Beispiel	DA₅₀ mg/kg
I	1,8
2	0,6
3	9
4	0,75
5	14
7	0,8
8	1,1
9	0,33
11	5
12	0,25
13, 15	10
16	0,15
17	0,12
Vergleichs
substanz	inaktiv bis 20

2. Subkutane Verabreichung

Beispiel	DA₅₀ mgAg
6 10 18 Vergleichs substanz	0,65 0,5 0,1 inaktiv bis 20

An tiserotonin wirkung

Beispiel	■ CE₅,	) μg/l
1	etwa	3
2		0,5 bis 2
4		1,5 bis 2
6		2 bis 3
7		0,5 bis 1
8	etwa	2
9	etwa	3
10	etwa	ι
11	etwa	1
12	.. etwa	1
16	>	1,5
■ 17	etwa	4
Vergleichs
substanz	4000

60	Beispiel	Analgetische Wirkung
	1 2 3 4
65
	DA₅₀ mg/kg p. 0.
0,5 0,9 11 0,9

Fortsetzung

Beispiel	DA₅₀ mg/kg p. o.	1,25
6	etwa	2
7	etwa	1,25
9	etwa	0,1
11	etwa	0,6
12		5
13, 15		2
16		2,2
17		3,2
18
Vergleichs		15
substanz

Antiemetische Wirkung

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

IO

Beispiel	DE₅₀ mg/kg p. o.
1	0,075
2	0,070
3	etwa 0,350
4	etwa 0,250
5	0,450
6	0,065
8	etwa 0,700
9	etwa 0,090
10	etwa 0,140
11	0,040
12	etwa 0,120
13, 15	0,022
16	0,008
17	0,010
18	0,034
Vergleichs
substanz	>10

20

30

35

40

45

. 2-Methoxy-l l-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man läßt innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 14,7 ecm Thionylchlorid in 100 ecm Chloroform in eine unter Bewegung und bei etwa 2° C gehaltene Lösung von 16,4 g 2-Methoxy-l 1-hydroxy-dibenzo-[a,d]cycloheptadien in 130 ecm Chloroform einfließen. Man hält das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde in Bewegung, wobei man die Temperatur auf 20⁰C ansteigen läßt. Dann entfernt man das Chloroform unter einem Druck von 20 mm Hg, wobei man das Wasserbad unterhalb von 40⁰C hält, nimmt den erhaltenen Rückstand in 100 ecm wasserfreiem Benzol auf und engt erneut unter 20 mm Hg bei einer Temperatur unterhalb 40° C ein.

Man löst das so erhaltene 2-Methoxy-l 1-chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 200 ecm Benzol, gießt diese Lösung mnerhalb von 20 Minuten nach und nach in ein in Bewegung gehaltenes und zum Rückfluß erhitztes Gemisch von 27,3 g 1-Methylpiperazin in 130 ecm Benzol, erhitzt 15 Stunden, kühlt ab und setzt 230 ecm Wasser und 230 ecm Äther zu. Man dekantiert und wäscht die wäßrige Schicht mit 100 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 400 ecm Wasser gewaschen. Dann extrahiert man die ätherische Lösung mit 200 ecm lnormaler Methansulfonsäure, dekantiert und wäscht die saure Schicht mit 50 ecm Äther. Die wäßrige Methansulfonatlösung wird mit 50 ecm Natronlauge (d — 1,33) alkalisch gemacht, und die Base wird mit 500 ecm Äther extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter 20 mm Hg eingeengt. Man erhält 10,9 g eines gelben Harzes. Man löst dieses Harz in 40 ecm Äthanol und setzt 43,9 ecm einer 0,7normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu und läßt über Nacht zur Kristallisation im Kühlschrank stehen. Man filtriert die Kristalle ab und erhält 6,5 g Produkt, Die Mutterlauge wird bei 20 mm Hg auf ein Viertel des Volumens eingeengt. Nach Zusatz von 75 ecm Äther erhält man eine zweite Fraktion von 3,3 g, die mit der ersten identisch ist. Man vereinigt diese beiden Fraktionen und erhält so 9,8 g 2 - Methoxy -11- (4 - methylpiperazino) - dibenzo[a,d]cycloheptadien-monohydr'ochlorid, F. 203 bis 205⁰C.

Das benötigte 2-Methoxy-l l-hydroxy-dibenzo[a,d]-cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt: Zu einem in Bewegung gehaltenen und auf 8O⁰C gebrachten Gemisch von 900 ecm Orthophosphorsäure (d = 1,71) und 1500 g Phosphorpentoxyd setzt man innerhalb von 30 Minuten 154 g 2-(4-Methoxybenzyl)-phenylessigsäure (F. = 70⁰C) zu. Man hält das Reaktionsgemisch noch 90 Minuten bei 8O⁰C, läßt es dann abkühlen und gießt es unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 3 1 Äther. Man dekantiert und wäscht dann die wäßrige Schicht mit 21 Äther. Die vereinigten Ätherlösungen wäscht man mit 11 Wasser, dann mit 600 ecm 0,5normaler Natronlauge und schließlich mit

1 1 Wasser. Man trocknet die erhaltene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle, filtriert dann und engt unter 20 mm Hg ein. Man erhält 119,3 g eines roten UIs. Bei der Destillation gehen unter einem Druck von 0,7 mm Hg bei etwa 200⁰C 87 g eines Produkts über. Nach Umkristallisation aus 170 ecm Äthanol erhält man 80 g 2-Methoxy-l l-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 82 bis 84° C.

Man löst unter Erwärmen auf etwa 50⁰C 21 g

2 - Methoxy -11 - oxo - dibenzo[a,d]cycloheptadien in 200 ecm Methanol und hydriert die erhaltene Lösung unter Bewegen bei etwa 30 bis 40⁰C bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von 1,75 g Adams-Platin. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in 90 Minuten absorbiert. Nach dem Filtrieren wäscht man mit Methanol und engt bei 20 mm Hg ein. Man kristallisiert die so erhaltenen 20,6 g Harz aus 100 ecm Isopropyläther in Gegenwart von Entfärbungskohle und erhält 18,9 g 2-Methoxy-l l-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 82° C.

Beispiel 2

2-Chlor-11 -(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man läßt innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 13 ecm Thionylchlorid in 80 ecm Chloroform in eine in Bewegung und bei etwa 2° C gehaltene Lösung von 14,6 g 2-Chlor-ll-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 120 ecm Chloroform einfließen, läßt inner-

halb von 30 Minuten die Temperatur auf 18° C ansteigen und engt· darin unter 7 mm Hg auf einem Wasserbad von 25⁰C ein. Man nimmt, in 20 ecm Chloroform auf, engt erneut ein, löst den erhaltenen Rückstand in 20 ecm wasserfreiem; Benzol und gießt diese Lösung nach und nach innerhalb von 30 Minuteri in ein in Bewegung gehaltenes und zum Rückfluß er-r hitztes Gemisch von 24 g 1-Methylpiperazift in 5 ecm Dimethylformamid und 30 ecm Benzol ein. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, setzt nacfr dem Abkühlen 150 ecm Wasser und 150 ecm Äther zu und dekantiert. Die wäßrige. Schicht wird mit 100 ecm Äther gewaschen, und die vereinigten Ätherlösungen werden mit 200 ecm Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man extrahiert dann die ätherische Lösung mit 100 ecm 1 normaler Methansulfonsäure, dekantiert und wäscht die wäßrige Lösung mit 100 ecm Äther. Die saure Lösung des Methansulfonats wird mit 15 ecm Natronlauge.^ = 1,33) alkalisch gemacht, man extrahiert die Base mit 75 ecm Äther, wäscht mit 250 ecm Wasser bis zur Neutralität, trocknet über ν wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter * 20 mm Hg ein, wobei 5,2 g Harz zurückbleibt, das man aus 20 ecm Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 5 g 2-Chlor-l l-(4-rnethylpiperazino)-dibenzo-[a,d]cycloheptadien, F. Π 5° C.

Das verwendete 2-Chlor-l l-hydroxy-dibenzo[a,d]-cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt: Zu einem in Bewegung gehaltenen und auf 100⁰C gebrachten Gemisch von 300 ecm Orthophosphorsäure (d = 1,71) und 500 g Phosphorpentoxyd setzt man innerhalb von 30 Minuten 52 g 2-(4-Chlorbenzyl)-phenylessigsäure (F. 140⁰C) zu und erhitzt 4¹Z₂ Stunden, wobei man die Innentemperatur auf 135° C bringt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf etwa 80⁰C abkühlen, gießt es unter Rühren auf 1 kg Eis und 0,8 1 Methylenchlorid, dekantiert, wäscht die wäßrige Schicht mit 0,8 1 Methylenchlorid und die organischen Schichten mit 0,5 1 Wasser, anschließend mit 50 ecm 1 normaler Natronlauge und schließlich mit 200 ecm Wasser. Die Methylenchloridlösung wird in Anwesenheit von Entfärbungskohle über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter 20 mm Hg J eingeengt. Man erhält 47,6 g harzartiges Material, das man aus 175 ecm Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 30 g Kristalle und durch Einengen der Mutterlaugen noch 8 g, d. h. insgesamt 38 g 2-Chlor-l 1-oxodibenzo[a,d]cyclöheptadien, F. 104⁰C.

Man löst 41,7 g 2-Chlor-l l-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 1400 ecm Methanol, kühlt auf 5° C ab und läßt innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 8,7 g Kaliumborhydrid in 48 ecm Wasser und 8 Tropfen 0,lnormaler Natronlauge zufließen. Man hält noch 1 Stunde in Bewegung, läßt dann über Nacht stehen, gießt nach und nach innerhalb von 10 Minuten 100 ecm Wasser ein, destilliert unter 2 mm Hg unter Erwärmen auf einem Wasserbad bei 45° C einen Teil des Methanols ab und setzt dann 300 ecm Äther, 65 ecm Natronlauge (d = 1,33) und 115 ecm Wasser zu. Nach dem Dekantieren: wäscht man die wäßrige Schicht mit 100 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 175 ecm Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20 mm Hg eingeengt. Man erhält 38,5 g harzartiges Material, das man in 120 ecm Cyclohexan in der Siedehitze löst. Man setzt Entfärbungskohle zu, filtriert und bringt das Filtrat in einen Kühlschrank. Man erhält 28,7 g Kristalle Und durch Einengen der

Mutterlaugen noch 1,3 g, d. h. insgesamt 30 g 2-Chlor-1 l-hydroxydibenzolXdlcycloheptadien, F. 80 bis 84° C.

Beispiel'3

■5 ■ ■■.■■■.·■: .:■■■■-.·■■

2-Chlor-11 -(4-benzy lpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Eine Lösung.von 2,ll-Dichlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 100 ecm Benzol, hergestellt aus 24,6 g 2-Chlor-11 -hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien wie im Beispiel 2 angegeben, wird nach und nach (innerhalb von 40 Minuten) in ein in Bewegung gehaltenes und zum Rückfluß erhitztes Gemisch von 52,8 g 1-Benzylpiperazin und 160 ecm Benzol gegossen. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen setzt man 50 ecm Wasser, 10 ecm lnorriiale Natronlauge und 50 ecm Äther zu. Man dekantiert, wäscht die wäßrige Schicht mit 100 ecm Äther, vereinigt die Ätherschichten und wäscht sie mit 3 1 Wasser bis zur Neutralität. Man extrahiert dann die Ätherschicht mit 300 ecm lnormaler Methansulfonsäure. Die saure Methansulfonatlösung wird mit 40 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Die Base wird mit 400 ecm Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 1 1 Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeengt. Man erhält 9,4 g Base, die man aus 60 ecm Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 7,1 g 2-Chlor-l l-(4-benzylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 138° C.

Beispiel 4
2-Chlor-11 -piperazino-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3 angegeben, geht jedoch von 172 g wasserfreiem Piperazin und einer benzolischen Lösung von 2,ll-Dichlor-dibenzo[a,d]-cycloheptadien, das aus 122,4 g 2-Chlor-l 1-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien stammt, aus und erhält so 32 g 2-Chlor-l l-piperazino-dibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 114° C schmilzt.

Beispiel5

2-Chlor-l l-[4-(4-methoxybenzyl)-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man erhitzt ein Gemisch von 6,25 g 2 - Chlorll-piperazino-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 80 ecm Dimethylformamid mit 3,13 g 4-Methoxybenzylchlorid und 3,36 g Natriumbicarbonat unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen setzt man 800 ecm Wasser und 200 ecm Äther zu, dekantiert und wäscht dann die wäßrige Schicht mit 200 ecm Äther. Die Ätherschichten werden mit 300 ecm Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man extrahiert die Ätherschicht mit 300 ecm einer wäßrigen 1 normalen Methansulfonsäurelösung. Die saure Lösung wird mit

100 ecm Äther gewaschen und dann mit 35 ecm Natronlauge {d = 1,33) alkalisch gemacht. Die Base wird mit 300 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 8,5 g 2-Chlor-l l-[4-(4-methoxybenzyl)-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien, dessen in Äther hergestelltes Monohydrochlorid bei 232° C schmilzt.

Beispiele

2-Chlor-11-(4-äthylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2,11-Dichlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien, das aus 24,6 g 2-Chlorll-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien stammt, und andererseits 45,2 g 1-Äthylpiperazin ein und erhält so 7 g 2-Chlor-ll-(4-äthylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 96° C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 7

2-Chlor-1 l-(4-allylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2,11-Dichlor-dibenzo-[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 24,6 g 2-Chlorll-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien, und andererseits 37,8 g 1-AUylpiperazin ein und erhält so 13,2 g 2 - Chlor -11 - (4 - allylpiperazino) - dibenzo[a,d]cycloheptadien, dessen in Äther hergestelltes Dihydrochlorid bei 210 bis 212° C schmilzt.

B eisp iel 8

2-Chlor-ll-[4-pröpin-(2)-yl-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2,11-Dichlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 24,6 g 2-Chlor-l l-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien, und andererseits 37,2 g l-[Propin-(2)-yl]-piperazin ein und erhält so 6 g 2-Chlor-ll-[4-propin-(2)-yl-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 100° C schmilzt.

B ei s ρ iel 9

2-Chlor-1 l-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2,11-Dichlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 24,6 g 2-Chlor-1 l-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien, und andererseits 39 g l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin ein und erhält so 9,5 g 2-Chlor-ll-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinoj-dibenzoOidlcycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 128° C schmilzt.

Beispiel 10

2-Brom-l l-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

• Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Brom-l 1-chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien, -hergestelt .aus· .19,2 g 2-Brom-l l-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien, und andererseits 20 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 8,5 g 2-Brom-l l-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]-cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 126° C schmilzt.

Die oben verwendete benzolische Lösung von 2-Brom-ll-chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt: 43,8 g 2-Brom-l 1-oxodibenzo[a,d]cycloheptadien vom F. 106°C werden durch Cyclisierung von 68 g 2-(4-Brombenzyl)-phenylessigsäure (F. 166° C) in Gegenwart von 165 ecm Orthophosphorsäure (d = 1,71) und 280 g Phosphorpentoxyd hergestellt, wobei wie im Beispiel 2 für das 2 - Chlor - 11 - oxo - dibenzo[a,d]cycloheptadien gearbeitet wird.

28,7 g 2-Brom-l l-oxo-dibe.nzo[a,d]cycloheptadien werden mit 5,4 g Kaliumborhydrid reduziert, wobei 28,5 g 2-Brom-ll-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F. 106° C erhalten werden, wonach Thionylchlorid mit 19,2 g dieses Derivats umgesetzt wird. Diese Arbeitsgänge werden ebenfalls wie die entsprechenden im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsgänge durchgeführt.

Beispiel 11

2-Cyano-1 l-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Cyano-ll-chlordibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 3 g 2 - Cyano -11 - hydroxy - dibenzo[a,d]cycloheptadien, und andererseits 5,1 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 1,8 g 2-Cyano-ll-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 175° C schmilzt.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Cyano-1 l-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt: Man erhitzt 7 g 2-Brom-1 l-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien mit98 ecm N-Methylpyrrolidon und 11g Cuprocyanid unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf etwa 50° C ab, gießt es in eine Lösung von 32 g Kaliumcyanid in 1000 ecm Wasser ein und extrahiert mit 1400 ecm Äther. Man wäscht die Ätherschicht mit 200 ecm Wasser, 400 ecm lnormaler Salzsäure und 1200 ecm Wasser, trocknet sie dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert sie und engt sie unter 20 mm Hg ein. Nach Kristallisation aus Acetonitril erhält man 3,2 g 2-Cyano-ll-oxo-dibenzo-[a,d]cycloheptadien, F. 145° C.

Durch Behandlung der 3,2 g des obigen Produkts mit Kaliumborhydrid nach der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Arbeitsweise erhält man 3,2 g 2-Cyano-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien in öliger Form. Dieses Produkt wird in roher Form ohne Reinigung verwendet.

Beispiel 12

2-Methyl-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Methyl-11-chlordibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 44,8 g

2 - Methyl -11 - hydroxy - dibenzo[a,d]cycloheptadien, und andererseits 80 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 28,1 g 2-Methyl-ll-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 95° C schmilzt.

Das verwendete 2-Methyl-11 -hydroxy-dibenzo[a,d]-cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt: Man erhitzt ein Gemisch von Polyphosphorsäure mit 303 g 2-(4-Methylbenzyl)-phenylessigsäure (F. 124° C)

3 Stunden bei 100° C und erhält 207 g 2-Methyl-1 1-oxodibenzo[a,d]cycloheptadien vom F. 65° C.

Durch Behandlung von 55,5 g 2-Methyl-ll-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien mit 27 g Kaliumborhydrid nach der in den obigen Beispielen angegebenen Arbeitsweise erhält man 55,3 g 2-Methyl-ll-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 85° C schmilzt.

Beispiel 13

2-Methylmercapto-l l-[4-(4-methoxybenzyl)-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Methylmercaptoll-chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 7,7 g 2 - Methylmercapto - 11 - hydroxydibenzo[a,d]-cycloheptadien, und andererseits 12,4 g l-(4-Methoxybenzyl)-piperazin ein und erhält so 2,4 g 2-Methylmercapto - 11 - [4 - (4 - methoxybenzyl) - piperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, dessen in Äther-Äthanol-Medium hergestelltes Monohydrochlorid bei 203 bis 205° C schmilzt.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methylmercapto - 11 - hydroxy - dibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt: Man erhitzt ein Gemisch von Polyphosphorsäure mit 136 g 2-(4-Methylmercapto - benzyl) - phenylessigsäure (F. 138° C) 6 Stunden bei 91 bis 92°C und erhält so 97,5 g 2-Methylmercapto-1 l-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 104° C schmilzt.

Durch Behandlung von 39,8 g 2-Methylmercaptoll-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien mit 8,4 g Kaliumborhydrid erhält man 40 g 2-Methylmercapto-l 1-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 95° C schmilzt.

Beispiel 14

2-Methylmercapto-l 1-piperazinodibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch einerseits von einer benzolischen Lösung von 2-Methylmercapto -11 - chlor - dibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 14,3 g 2-Methylmercapto-l 1-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien, und andererseits 19,3 g wasserfreiem Piperazin aus und erhält so 3,7 g Base, die durch Zugabe von mit Chlorwasserstoffgas beladenem Äthanol 4,3 g 2-Methylmercapto-l 1-piperazino-dibenzo-[a,d]cycloheptadien-dihydrochlorid liefert, das bei etwa 198 bis 200° C schmilzt.

Beispiel 15

Man erhitzt ein Gemisch von 4,7 g 2-Methylmercapto - 11 - piperazino - dibenzo[a,d]cycloheptadiendihydrochlorid in 60 ecm Dimethylformamid mit 1,9 g 4-Methoxybenzylchlorid und 6 g Natriumcarbonat unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Man entfernt den Hauptteil des Dimethylformamids durch Destillation unter vermindertem Druck (10 mm Hg), nimmt in 100 ecm Wasser und 100 ecm Äther auf und wäscht die wäßrige Schicht mit 100 ecm Äther und die ätherischen Lösungen dann mit 100 ecm Wasser. Man extrahiert die Ätherschicht mit 55 ecm lnormaler Methansulfonsäure und wäscht sie mit 60 ecm Wasser. Die mit 50 ecm Äther gewaschene saure Lösung wird mit 20 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht und die Base mit 350 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 5 g 2-Methylmercapto-11 - [4 - (4 - methoxybenzyl) - piperazino] - dibenzo-[a,d]cycloheptadien, dessen in Äther-Äthanol-Medium hergestelltes Monohydrochlorid bei 203 bis 205° C wie das Produkt von Beispiel 13 schmilzt.

B e i s ρ i e 1 16

2-Methylmercapto-11 -(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Methylmercaptoll-chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 24,8 g 2-Methylmercapto-l l-hydroxy-dibenzo[a,d]-cycloheptadien, und andererseits 38,8 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 14,8 g 2-Methylmercapto-11 - (4 - methylpiperazin) - dibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 102° C schmilzt.

Beispiel 17

2-Methansulfinyl-11 -(4-methylpiperazino)-

dibenzo[a,d]cycloheptadien

Eine Lösung von 4 ecm 34%igem Wasserstoffperoxyd in 20 ecm Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zu einer auf etwa 10° C abgekühlten Lösung, die aus 14,5 g 2-Methylmercapto - 11 - (4 - methylpiperazino) - dibenzo[a,d]-cycloheptadien, 75 ecm Essigsäure und 2,4 ecm Schwefelsäure (d = 1,83) besteht, zugegeben. Man läßt über Nacht stehen, setzt 100 ecm Wasser zu, kühlt in einem Eisbad und macht alkalisch, indem man innerhalb 1 Stunde 175 ecm Natronlauge (d = 1,33) zugibt. Man verrührt bzw. schüttelt mit 150 ecm Essigsäureäthylester, dekantiert und wäscht die wäßrige Schicht mit 300 ecm Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterlösungen werden vereinigt, mit 200 ecm Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck erhält man 16,6 g eines Produkts, das man aus 150 ecm Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 14,1 g 2-Methansulfinyl-ll-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 136° C.

Beispiel 18

2-Methansulfonyl-ll-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien

Man arbeitet wie im Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Methansulfonylll-chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 8,6 g 2-Methansulfonyl-ll-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien, und andererseits 12 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 5,6 g 2-Methansulfonyl-ll-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, dessen in Äthanol hergestelltes saures Dimaleinat bei etwa 100°C schmilzt.

Das verwendete 2-Methansulfonyl-ll-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt: Man setzt innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 25,4 g 2-Methylmercapto-l 1-oxo-dibenzo-[a,d]cycloheptadien in 250 ecm Chloroform zu einer in Bewegung gehaltenen und auf etwa 20° C abge-

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kühlten Suspension von 44^ p-Nitroperbenzoesäure in 1000 ecm Chloroform zu. Man hält bei gewöhnlicher Temperatur noch 14 Stunden in Bewegung, trennt die gebildete p-Nitrobenzoesäure durch Filtrieren ab und wäscht mit 300 ecm Chloroform. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit 750 ecm wäßriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 500 ecm Wasser gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den Rückstand aus 100 ecm Acetonitril und erhält 22,7 g 2-Methansulfonyl - 11 - oxo - dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 175°C.

Durch Behandlung von 18,6 g 2-Methansulfonylll-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien mit 3,5 g Kaliumborhydrid nach der in den vorstehenden Beispielen angegebenen Arbeitsweise, erhält man 18 g 2-Methansulfonyl-11 -hydroxy-dibenzo[a,d] cycloheptadien, das nach Umkristallisation aus 90 ecm Äthanol bei 134 bis 135° C schmilzt.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-substituierte ll-Piperazino-dibenzo[a,d]-cycloheptadienderivate der allgemeinen Formel I