CH639660A5 - 1,5-benzothiazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Cis- oder trans-1,5-Benzothiazepin der Formel I

Die Erfindung bezieht sich auf neue cis- und trans-1,5-Ben-zothiazepine der Formel I

/—s

N -R.

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(I)

worin Ri ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ci-C4-Alkylgruppe oder eine Ci-C4-Alkoxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci-C4-Alkylgruppe oder eine Ci-C4-Hydroxyalkylgruppe ist und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

2. Cis- oder trans-1,5-Benzothiazepin gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin Ri ein Waserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe und R2 eine Methylgruppe oder eine Hydroxyäthylgruppe ist und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

3. (±)-Cis-2,3-dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)methyl]-2-phenyl-I,5-benzothiazepin-4(5H)-on gemäss Anspruch 1 und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

4. (-)-Cis-2,3-dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze als Verbindung gemäss Anspruch 3.

5. Verfahren zur Herstellung eines cis- oder trans-1,5-Ben-zothiazepins der Formel I, worin Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel lila

20

25

worin X eine Gruppe -OSO2R3 oder ein Chloratom ist, mit einem N-R2-Piperazin umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

6. Verfahren zur Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes eines cis- oder trans-1,5-Benzothiazepins der Formel I, worin Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 5 eine Verbindung der Formel I herstellt und die erhaltene Verbindung quaternisiert.

worin Ri ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom eine Ci-C4-Alkylgruppe oder eine Ci-C4-AIkoxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci-C4-Alkylgruppe oder eine Ci-C4-Hydroxyalkylgruppe ist und deren pharamzeutisch 30 annehmbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Es ist bekannt, dass Cis-(-)-3-acetyloxy-5-(N,N-dimehtyl-amino)äthyl-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on Hydrochlorid verwendbar ist als koronarer Vasodi-35 lator, wie dies beschrieben ist in der japanischen Patentanmeldung 16988/71, Arzneim.-Forsch. 21 (9), 1338-1343 (1971)undChem. Pharm. Bull., Japan 21 (I), 92-97 (1973). Auch Journal of Médicinal Chemistry, Bd. 11 (2), S. 361, 1968 beschreibt 5-(N,N-Dimethylamino)äthyl-2-phenyl-l,5-40 benzothiazepin-4[5H]-on Hydrochlorid als Tranquilizer.

Die vorstehend genannten Verbindungen haben eine ähnliche chemische Struktur wie diejenigen der vorliegenden Erfindung gemäss Formel I, aber sie haben eine vollständig verschiedene pharmakologische Aktivität.

Ri bedeutet vorzugsweise ein Chloratom.

Die für Ri benutzte Bezeichnung Ci-C4-Alkyl bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyi, n-Butyl, sec.-Butyl odertert-Butyl, vorzugsweise eine Methylgruppe.

Die für Ri benutzte Bezeichnung Ci-C4-Alkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, vorzugsweise eine Methoxygruppe.

Die für R2 benutzte Bezeichnung Ci-C4-Hydroxylakyl bedeutet z.B. Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl oder Hydroxy-ss butyl, vorzugsweise eine Hydroxyäthylgruppe.

Wie aus der oben angegebenen Formel I hervorgeht, besitzen die 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen gemäss der Erfindung zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in der 2-und 3-Stellung des 7gliederigen Ringes und existieren daher 60 in einer cis- und trans-Form sowie einer (+) und (-) Form der jeweiligen sterischen Isomere. Gemäss der Erfindung sollen die Verbindungen der Formel I daher die optisch aktiven cis- und trans-Formen sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoni-65 umsalze einschliessen.

Die 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen der Formel I können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

45

so

3 639660

Rj (VI)

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4

worin Ri und R; die oben genannten Bedeutungen haben und R} eine Methyl- oder eine p-Tolylgruppe bedeutet.

Im Folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren aufgrund des vorstehenden Reaktionsschemas beschrieben.

Die Reaktion zwischen o-Aminothiophenol (VIII) und einem Äthylbenzalmalonat (VII) kann durchgeführt werden unter Anwendung von etwa äquimolaren Mengen dieser Verbindungen bei einer Temperatur von Zimmertemperatur ( 15-30°C) bis etwa 90°C, vorzugsweise 20° bis 50°C, während 3 bis 6 Stunden, im allgemeinen in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wobei ein Addukt der Formel VI erhalten wird.

Das erhaltene Addukt der Formel IV wird dann auf eine Temperatur von etwa 160° bis 180°C in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise konzentrierte Salzsäure, einem tertiären Amin-Hydrochlorid, z.B. Triäthylamin-Hydrochlorid, Pyridin-Hydrochlorid und dergl., erhitzt bis kein weiteres Äthanol, das sich während der Zyklisierung bildet, aus dem Reaktionssystem abdestilliert, wobei die entsprechende 3-Äthoxycarbonyl-Verbindung der Formel V erhalten wird, die dann mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Calciumborhydrid usw. bei einer Temperatur von etwa 20° bis 100°C in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl. reduziert wird, wobei die entsprechende 3-Hydroxymethylverbindung der Formel IV erhalten wird.

Die Reaktion zwischen o-Aminothiophenol (VIII) und dem Äthylbenzalmalonat (VII) kann in Gegenwart eines der oben erwähnten Katalysatoren durchgeführt werden, wobei die 3-ÄthoxycarbonyI-Verbindung der Fromei V ohne Isolierung des Adduktes der Formel VI erhalten wird.

Die erhaltenen 3-Hydroxymehtylverbindungen der Formel IV sind neue Verbindungen und wertvolle Zwischenprudukte zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I nach einem alternativen Verfahren über die entsprechenden 3-ChlormethylVerbindungen der Formel II oder den entsprechenden 3-substituierten Sulfonyloxymethylverbindungen der Formel III.

Die Umsetzung der 3-Hydroxymethylverbindung der Formel IV zu der entsprechenden 3-Chlormethylverbindung der Formel II kann durchgeführt werden durch Umsetzung der 3-Hydroxymethylverbindung IV mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und dergl. in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform und dergl. bei einer Temperatur von etwa 60° bis 100°C während 30 Minuten bis 2 Stunden unter Verwendung von etwa 1 bis 2 Molen des Chlorierungsmittels der 3-Hydro-xymeîhylverbindung IV. Die vorstehende Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart eines Katalysators, wie eines tertiären Amins, beispielsweise Pyridin, Triäthyl-amin und dergl., wobei die Rekation leicht vor sich geht.

Nach einem anderen Verfahren kann die Umsetzung der 3-Hydroxymethylverbindung der Formel IVin die entsprechende 3-substituierte Sulfonyloxymethylverbindung der Formel III durchgeführ: werden durch Umsetzen der 3-Hydroxymeth} Iverbir dung IV mit einem substituierten Sufionylchlorid oder Bromid in einem tertiären Amin, wie P\ riditi, Triäthylamin und dergl. oder Mischungen derselben mii einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform und dergl. bei Zimmertemperatur während etwa 1 bis 3 Stunden, wobei etwa 1 bis 2 Mole des substituierten Sulfonylchlorids oder Bromids pro Mol der 3-Hydroxymethylverbindung IV angewandt werden.

Die Substitutionsreaktion der Verbindung der Formel II oder der Formel 111 zu der gewünschten Verbindung der Formel I verläuft im allgemeinen durch Umsetzen der Verbindung II oder III mit einem Piperazin in äquimolarer Menge bis zu einem grossen Überschuss der sowohl als Reaktionsmedium als auch als Reaktionslösungsmittel dient, bei einer Temperatur von etwa 80° bis 100°C während 30 Minuten bis etwa 10 Stunden.

Es kann ein Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol und dergl. verwendet werden. Nach Beendigung der Reaktion kann die Reaktionsmischung eingeengt werden, sofern erforderlich und wird in Wasser gegossen, wobei das gewünschte Produkt der Formel I als Mischung der cis- und trans-Formen erhalten wird.

Wie oben erwähnt haben die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und daher vier optisch aktive sterische Isomere und es existieren (±)-cis- und (±)-trans-Formen, die dieselbe chemische Struktur, jedoch ein verschiedenes IR-Absorptionsspektrum und einen verschiedenen Schmelzpunkt haben. Zur Bestimmung der chemischen Struktur der Verbindungen studierten die Erfinder die Kernresonanzspektren dieser Verbindungen und fanden, dass eine der Isomeren die Kupplungskonstante (J 2.3) von etwa 6Hz hat, während das andere Isomere eine Kupplungskonstante (J u) von etwa I2Hz, was den entsprechenden cis- und trans-Formen entspricht.

Wie weitere Untersuchungen der pharmazeutischen Aktivität der optisch aktiven Verbindungen der Formel I zeigten, hat die Verbindung in der (-) Form im allgemeinen eine höhere anticholinerge und anti-Ulcer Aktivität im Vergleich zu dem entsprechenden Racemat. Beim (±)-cis-2,5-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)methyl]-2-phenyl-1,5-benzothia-zepin-4(5H)-on, das, wie gefunden wurde eine potente Aktivität zur Inhibierung der gastrischen Sekretion und eine anti-Ulcer Aktivität hat, zeigt die (—) Form, im Vergleich zu bekannten anticholinergen Mitteln, eine anticholinerge Aktivität und eine anti-Ulcer Aktivität, die 2 bzw. 4 Mal so gross ist wie diejenige des entsprechenden Racemats. Ferner zeigt die (—) Form nur eine etwa halb so grosse «Desalivation»-Aktivität als Nebenwirkung und eine nur V* so grosse aktive Toxizität bei oraler Verabreichung und Vs bei intravenöser Verabreichung im Vergleich zu dem entsprechenden Racemat (±)-cis-Form, wie dies aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

Racemische Mischung

(-) Form

Anticholinerge Aktivität

1

2

Antiulcer Aktivität (Stress)

1

4

«Desalivation»-Aktivität

1

0,6

Akute Toxizität (LDsu mg/kg)

Oral bei der Maus

650

870

Intravenös bei der Maus

65

160

Die optische Auftrennung des Racemats der Verbindungen der Formel I kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung einer optisch aktiven Säure als Trennmittel, wie (+) oder (—) Weinsäure oder einem Derivat derselben, z.B. (+) oder(-) Diacetylweinsäure, (+) oder (—) Monomethyltartrat, (+)-Campher-Sulfonsäure, usw., wie dies an sich bekannt ist.

Die optische Auftrennung wird beispielsweise durchgeführt indem das Racemat der Verbindung der Formel I umgesetzt wird mit einer optisch aktiven Säure, wie oben angegeben, in äquimolaren Mengen, in einem Lösungsmittel und indem das erhaltene kristalline Produkt der zwei optisch aktiven Salze getrennt wird aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit. Bei dieser Umsetzung können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern sie eine deutliche unterschiedliche Löslichkeit für die vorgenannten Salze haben,

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

oo

65

5

wobei Methanol, Äthanol oder eine Mischung derselben (z.B. 50:50 (Volumen)) bevorzugt werden. Die auf diese Weise abgetrennten optisch aktiven Salze werden dann in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit einem Alkali, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat und dergl. neutralisiert, wobei s die entsprechende freie Verbindung in der (+) oder (—) Form erhalten wird.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze der erhaltenen (+) oder (—) Verbindung können leicht erhalten werden durch Umset- 10 zung mit einer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure und dergl. oder durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, wie 15 Methylbromid, Butylbromid und dergl. in üblicher,

bekannter Weise.

Die akute Toxizität und die anticholinerge Aktivität von Verbindungen der Formel I im Vergleich zu handelsüblichen typischen Verbindungen sind ähnlich, wie dies aus dem Fol- 20 genden hervorgeht.

Antilucer Aktivität

Art der

Verursachung des Ulcus Testtier (Anzahl) Verabreichung

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Testverbindungen

A: Cis-2,3-dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on 2HC1 H2O (hergestellt gemäss Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung)

B: Glycopyrrolat (Merck Index, 8. Auflage) (anti-pepti-sches Ulcermittel mit einer ausgezeichneten Aktivität, das seit kurzem im Handel ist)

C: Atropinsulfat (ein bekanntes anti-cholinerges Mittel)

LDso(Maus)

Verbindungen

Oral (mg/kg)

Intravenös

A

650

65

B

860

20

C

500

90

% Inhibierung

Dosis (mg/kg) A , B C

Stress

Maus (6)

p.o.

Aspirin

Ratte (5)

s.c.

Indomethacin

Ratte (6)

p.o.

Aspirin-Stress

Maus (6)

s.c.

Pyiorus Ligatur

Ratte (5)

s.c.

5 5

A: 5 B: 20 5

20

91,6 100,0 99,0

51,8 100,0

81,9 100,0

47,6 100,0

82,3 79,3

48,0 13,0

* p.c.: Orale Verabreichung; s.o.: Subkutane Verabreichung

Inhibierung der gastrischen Sekretion Die Inhibierung der gastrischen Sekretion der Testverbindungen wurde gleichzeitig mit dem oben erwähnten Antiulcer-Aktivitätstest durchgeführt unter Verwendung von Aspirin. Es ergaben sich die folgenden Ergebnisse.

Testverbindungen

"olnhibierung

A

90

B

90

C

70

Referenzbeispiel 1 a) Eine Mischung von 32 g o-Aminothiophenol und 62 g 40 Äthylbenzalmalonat werden 5 h auf 90°C erhitzt und dann zum Kristallisieren stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden dann aus Diäthyläther-Petroläther umkristallisiert, wobei 90 g Diäthyl-2-(o-aminophenylthio)-2-phenyläthan-11 -dicarboxylat als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt 45 von 71 °C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C:oH:jN04S (MG. 373,475):

Die bei der Verabreichung von anticholinergen Mitteln oft beobachtete Corediastase, die eine schwerwiegende Nebenwirkung darstellt, betrug 0,31 mg/kg (Verbindung A), 0.037 mg/kg (Verbindung B) und 0,076 mg/kg (Verbindung C) gemessen als EDa, bei intraperitonealer Verabreichung.

Wie aus den vorstehenden pharmakologischen Daten hervorgeht. zeigt die Verbindung A gemäss der Erfindung ungefähr d'eselhe akute Toxizität wie Glycopyrrolat, jedoch eine gleicht; oder höhere Antiuiceraktivität und etwa nur 110 Corediastase als Nebenwirkung. Hieraus geht hervor, dass die Verbindung A ein sehr wertvolles anticholinerges Mittel ist im Vergleich zu bekannten handelsüblichen Verbindungen. Ähnliche Aktivitäten können ebenfalls erwartet werden für andere erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I.

Die Erfindung wird ferner erläutert durch die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele. Sofern nicht anders angegeben sind alle Teile, Prozente, Verhältnisse und dergl. solche des Gewichts.

Ber.: C 64,32; so Gef.: C 64,25;

H 6,21; N 3,75(%) H 6,26; N 3,72(%)

b) 74,6 g des gemäss a) erhaltenen Produktes wurden mit

1,4 g Triäthylamin Hydrochlorid gemischt und die Mischung auf 180°C erhitzt bis kein weiteres Äthanol abdestilliert, ss (etwa 2 h). Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde eine Mischung von Benzolpetroläther zugefügt und die Mischung kräftig gerührt und filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde umkristallisiert aus einer Mischung von Chloroform Petroläther, wobei 35 g 2,3-Dihydro-3-äthoxycar-«o bonyl-2-phenyl-l ,5-benzothiazepin-4 (5H)-on als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 190°C erhalten wurden.

Elementaranalyse: für C18H17NO3S (MG. 327,405):

«s Ber.: C 66,04; H 5,23; N 4,28(%)

Gef.: C 66,17; H 5,29; N 4,21(%)

c) 32,7 g des gemäss b) erhaltenen Produktes wurden in

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kleinen Portionen zu einer Mischung von 150 ml Tetrahydro-furan und 35 g Lithiumaluminiumhydrid unter Rühren zugefügt, und sodann 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zur Zersetzung des Überschusses von Lithiumaluminiumhydrid Methanol zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde in Eiswasser, das durch Zugabe von Salzsäure angesäuert wurde, eingegossen, die ausgefallenen Kristalle filtriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid/ Wasser umkristallisiert, wobei 23,2 g 2,3-Dihydro-3-hydro-xymethyl-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on mit einem Schmelzpunkt von 248°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C^HisNChS (MG. 285,367):

Ber.: C 67,34; H 5,30; N 4,91(%)

Gef.: C 67,30; H 5,24; N 4,82(%)

Referenzbeispiel 2

a) Eine Mischung von 32 g o-Aminothiophenol, 70,7 g p-Chlorbenzalmalonat und 1,4 g Pyridin Hydrochlorid wurden auf etwa 180°C erhitzt bis kein weiteres Äthanol abdestillierte (etwa 4 h). Nach dem Abkühlen wurde eine Mischung von Benzol/Petroläther zugefügt und kräftig gerührt und filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert, wobei 54,5 g 2-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-äthoxycarbonyl-1,5-benzothia-zepin-4(5H)-on als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 206°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für CisHisClNCbS: (MG. 361,850):

Ber.: C 59,75; H 4,46; N 3,87(%)

Gef.: C 59,83; H 4,40; N 3,84(%)

b) 36,2 g des gemäss a) erhaltenen Produkts wurden in kleinen Portionen zu einer Mischung von 100 ml Dioxan und 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid unter Rühren zugefügt und dann 3 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zur Zersetzung des Überschusses an Lithiumaluminiumhydrid Methanol zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde in Eiswasser eingegossen, das durch Zugabe von Salzsäure angesäuert war und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei 19,8 2-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-hydroxymethyl-l,5-benzothia-zepin-4(5H)-on als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 23,0°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für CieHwClNChS (MG. 319,812):

Ber.: C 60,09; H 4,41; N 4,38(%)

Gef.: C 60,16; H 4,37; N 4,45(%)

Referenzbeispiel 3

a) Eine Mischung von 32 g o-Aminothiophenol, 65,6 g p-Methylbenzalmalonat und 1,4 g Triäthylamin Hydrochlorid werden auf etwa 180°C erhitzt bis kein weiteres Äthanol abdestilliert (etwa 3 h). Die erhaltene Reaktionsmischung wird in derselben Weise wie im Referenzbeispiel 2 a) beschrieben, aufgearbeitet und die erhaltenen Kristalle aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert, wobei 34 g 2,3-Dihydro-3-Äthoxycarbonyl-2-(p-tolyl)-1,5-benzothia-zepin-4(5H)-on als hellgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 185°C erhalten werden.

Elementaranalyse für CwHioNCbS (MG. 341,432):

Ber.: C 66,84; H 5,61; N 4,10(%)

Gef.: C 66,70; H 5,53; N 4,00(%)

b) 34 g des gemäss a) erhaltenen Produktes wurden in kleinen Portionen zu einer Mischung von 200 ml Tetrahydro-furan und 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid unter Rühren zugefügt und anschliessend 3 h am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde dann in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 c) beschrieben aufgearbeitet und die erhaltenen Kristalle aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei 16,8g2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-(p-tolyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H) als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 229°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für CnHnNChS (MG. 299,395):

Ber.: C 68,20; H 5,72; N 4,68(%)

Gef.: C 68,12; H 5,78; N 4,53(%)

Referenzbeispiel 4

a) Eine Mischung von 32 g o-Aminothiophenol, 69,6 g Äthyl-p-methoxybenzalmalonatund 1,6 g Triäthylamin Hydrochlorid wurden auf etwa 180°C erhitzt bis kein weiteres Äthanol abdestillierte (etwa 4 h). Die erhaltene Mischung wurde dann in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 2 a) beschreiben aufgearbeitet und die erhaltenen Kristalle aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert, wobei 25 g 2,3-Dihydro-3-äthoxycarbonyl-2-(p-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 192°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C i<>H wNO-iS (MG. 357,432):

Ber.: C 63,85; H 5,36; N 3,92(%)

Gef.: C 63,69; H 5,42; N 3,86(%)

b) 18 g des gemäss a) oben erhaltenen Produktes wurden in kleinen Portionen zu einer Mischung von 70 ml Tetrahydro-furan und 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid unter Rühren zugefügt und anschliessend 3 h am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde dann in derselben Weise wie Referenzbeispiel 1 c) aufgearbeitet, wobei 9,8 g2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-(p-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 217°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für CnHnNCbS (MG. 315,394):

Ber.: C 64,74; H 5,43; N 4,44(%)

Gef.: C 64,63; H 5,40; N 4,47(%)

Beispiel 1

a) 5,7 g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-phenyl-l,5-ben-zothiazepin-4(5H)-on, hergestellt wie im Referenzbeispiel 1 beschrieben und 1,6 g Pyridin wurden in 30 ml Benzol gelöst und 3,6 g Thionylchlorid zugefügt, anschliessend 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und zu dem Rückstand Wasser zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gewaschen und aus Benzol umkristallisiert, wobei 5,1 g 3-Chlormethyl-2,3-dihydro-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 233 °C (Zersetzung) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CiôHmCINOS (MG. 303,813):

Ber.: C 63,26; H 4,64; N 4,61(%)

Gef.: C 63,35; H 4,60; N 4,53(%)

b) 4,5 g des gemäss a) erhaltenen Produktes wurden unter Rühren zu 10 ml N-Methylpiperazin zugefügt und die

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1»

15

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25

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65

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Mischung 2 h am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zu der Mischung zugefügt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Zu dem Filterkuchen wurden 20 ml Methanol zugefügt und die Lösung erhitzt, dann abgekühlt. Die Methanol unlösliche Substanz (ein Produkt in trans-Form) wurde durch Filtration abgetrennt und bei Seite gestellt. Das Filtrat wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol/Diäthyläther, wobei cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von I98°C erhalten wurden.

Elementaranalyse fürC:iH:sN30S (MG. 367,517):

Ber.: C 68,63: H 6,86; N ll,43(%)

Gef.: C 68,52; H 6,85; N 11,39(%)

Beispiel 2

a) 3 g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-(p-tolyl)-l,5-ben-zothiazepin-4(5H)-on hergestellt wie in Referenzbeispiel 3 beschrieben, wurden in 15 ml Pyridin gelöst. 1,3 g Methansul-fonylchlorid wurde zu der Lösung zugefügt und die Mischung 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zu der Reaktionsmischung zugefügt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt, umkristallisiert aus Dichlormethan/n-Hexan, wobei 3,3 g 2,3-Dihydro-3-[(methyl-sulfonyloxy)methyl]-2-(p-tolyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 207°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für CîsHwNOtS: (MG. 377,484):

Ber.: C 57,27; H 5,07; N 3,71(%)

Gef.: C 57,42; H 5,14: N 3,58(%)

b) 1,8 g des gemäss a) erhaltenen Produktes wurde zu 6 ml N-Methylpiperazin zugefügt und die Mischung unter Rühren 30 min auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan extrahiert, der grösste Teil des Lösungsmittels abdestilliert und zu dem Rückstand Diäthyläther zugefügt. Die Mischung wurde stehen gelassen und die ausgefallenen Kristalle (ein Produkt in der trans-Form) durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde eingeengt unter vermindertem Druck und der erhaltene Rückstand aus Benzol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpipera-

zinyl)methyl]-2-(p-tolyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 196°C erhalten wurde.

Elementaranalyse für C22H27N3OS (MG. 381,544):

Ber.: C 69,26; H 7,13; N 11,01(%)

Gef.: C 69,45; H 7,18; N 10,88(%)

Beispiel 3

a) 5,7 g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-phenyl-l,5-ben-zothiazepin-4(5H)-on hergestellt gemäss Referenzbeispiel 1 wurden in 20 ml Triäthylamin gelöst. 3,8 g p-Toluolsulfonyl Chlorid wurde unter Rühren zu der Lösung zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 2 h gerührt. Dann wurde Wasser zugefügt, die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und aus einer Mischung von Dichlormethan/n-Hexan umkristallisiert, wobei 8 g 2,3-Dihydro-2-phenyl-3-[(p-toIuol-sulfonyloxy)methyl]-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Primsen mit einem Schmelzpunkt von 215°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C23H:iN04Sa(MG. 439,556):

Ber.: C 62,85; H 4,82; N 3,19(%)

Gef.: C 62,74; H 4,78; N 3,10(%)

b) 2,2 g des gemäss a) erhaltenen Produktes wurden zu 6 ml Piperazinoäthanol zugefügt und die Mischung 5 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugefügt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Dann wurden 10 ml Methanol zu den erhaltenen Kristallen zugefügt und die Mischung 30 min am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die unlösliche Substanz (ein Produkt in der trans-Form) durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus einer Mischung von Benzol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei cis-2,3-Dihydro-4-[(4-hydroxy-äthyl-piperazinyl)methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 106°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C22H27N3O2S (MG. 397,543):

Ber.: C 66,47; H 6,85; N 10,57(%)

Gef.: C 66,59; H 6,90; N 10,57(%)

Beispiel 4

a) 3,6 g cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)methyl]2-phenyl-l,5-benzv^thiazepin 4(5H)-on wurden in 10 ml Äthanol gelöst und 2,5 ml konzentrierte Salzsäure unter Rühren zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei Cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-ben-zothiazepin-4(5H)-on Dihydrochloridmonohydrat als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 212°C (Zersetzung) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C2iH:5N3ÛS 2HC1 H2O (MG. 458,454):

Ber.: C 55,02; H 6,38; N 9,17(%)

Gef.: C 55,20; H 6,52; N 9,10(%)

Beispiele 5-14

Entsprechend den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden 1,5-Benzothiazepine und deren Salze hergestellt.

H

N

N-R

S

R

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639 660

8

Bei- Cis oder Ri R: Salz Lösungsmittel Schmelzpunkt Empirische Formel Elementaranalyse spiel Trans für die (°C) (Molekulargewicht) gefundene Werte

N'r. Umkristallisation (berechnete Werte in Klammern)

und Kristallform

C H N

5

Cis

-H

-CH3

Dimaleat

Äthanol farblose Nadeln

165°C

(Zersetzung)

C2,H25N.iOS.

2C4H4O4

(599,665)

58,26 (58,09

5,51 5,55

6,84 7,01)

6

Cis

-H

-CHj

Methyl Bromid Monohydrat

Aceton Methanol farblose Prismen

271°C

(Zersetzung)

CzîHzsBrN^OS. H2O

(480,476)

54,86 (55,00

6,25 6,29

8,72 8,75)

7

Trans

-H

-CHj

Dimaleat

Äthanol farblose Nadeln

175°C

(Zersetzung)

C21H25N3OS.

2C4H4O4

(599,665)

58,07 (58,09

5,43 5,55

6,85 7,01)

8

Cis

-CHj

-CH3

Dihydro-

chlorid

Monohydrat wässriges Methanol farblose Nadeln

228°C

(Zersetzung)

C22H27N3OS. 2HCI.H2O

55,98 (55,93

6,57 6,61

8,74 8,89)

9

Cis

-H

-H

-

Benzol

188°C

C20C23N3OS

68,12 (67,96

6,47 6,56

11,85 11,89)

10

Cis

-H

-CH2CH2

OH

Dihydro-

chlorid

Monohydrat wässriges Methanol farblose Nadeln

249°C

(Zersetzung)

C22H27N3O2S.

2HCI.H2O

(488,481)

54,02 (54,10

6,43 6,40

8,56 8,60)

11

Cis

-Cl

-CH3

Chloroformäthanol farblose Prismen

248°C

(Zersetzung)

C21H24CN3OS (401,962)

62,79 (62,75

5,90 6,02

10,38 10,45)

12

Cis

-Cl

-CH3

Dihydro-

chlorid

Monohydrat wässriges Methanol farblose Nadeln

237°C

(Zersetzung)

C2,H24C1N30S. 2HCI.H2O (492, 899)

51,28 (51,17

5,69 5,73

8,39 8,53)

13

Cis

-OCH;

-CH?

Benzoldi-äthyläther farblose Prismen

193°C

C22H27N3O2S (397, 543)

66,41 (66,47

6,83 6,85

10,62 10,57)

14

Cis

-OCH;

-CHj

Dihydro-

chlorid

Monohydrat wässriges Methanol farblose

211°C

(Zersetzung)

C22H27N3O2S.

2HCI.H2O

(488,481)

54,32 (54,10

6,32 6,40

8,49 8,60)

Prismen

Beispiele 15-17 Entsprechend den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden 1,5-Benzothiazepin-Zwi-schenprodukte der Formeln II oder III hergestellt.

55

16.3-Chlormethyl-2-(p-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1,5-ben-zothiazepin-4(5H)-on (II). Umkristallisiert aus Chloroform/ n-Hexan. Farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 241 °C (Zersetzung).

15.3-Chlormethyl-2,3-dihydro-2-(p-methoxyphenyl)-l,5- «« lüementaranahse für CisHuCbNOS (MG. 338,258): benzothiazepin-4(5H)-on (II). Umkristallisiert aus Chloro-

form/n-Hexan. Farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt Ber.: C 56,81; H 3,87; N 4,14(°ii)

von 235°C (Zersetzung). Gef.: C 56,93; H 3,81; N 4,12(%)

Elementaranalyse für CrHicClNChS (MG. 333,840):

Ber.: C 61,16; Gef.: C 61,10;

H 4,83; H 4,88;

N 4,20(%) N 4,04(%)

17.2,3-Dihydro-3-methylsulfonyloxymethyl-2-phenyi-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (III). Umkristallisiert aus Dichlormethan/n-Hexan. Farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 215°C.

9

639 660

Elementaranalyse für CrH^NO-iS: ( MG. 363,457):

Ber.: C 56,18: H 4,71; N 3,85(°<»)

Gef.: C 56,05; H 4,78; N 3,82(%)

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 20 g cis-(±)-2,3-Dihydro-3-[(4-methyl-piperazinyl)rnethyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, gelöst in 200 ml Methanol wurde eine Lösung von 10g( + )-Weinsäure, gelöst in 50 ml Methanol zugefügt und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei 8,7 g des ( + )-Tartrats der Verbindung in der ( + ) Form als farblose flockenähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 192°C erhalten wurden.

Das erhaltene Tartrat wurde in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutral gemacht. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Dichlorme-than/Petroläther umkristallisiert, wobei 5,8 g cis-(±)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl) methyl]-2-phenyl-1,5-ben-zothiazepin-4(5H)-on als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 198°C erhalten wurden. [a]f" = +46° (c=2,4, Chloroform)

Elementaranalyse für CmRîjN.OS (MG. 367,517):

Ber.: C 68,63; H 6,86; N 11,43(%)

Gef.: C 68,58; H 6,92; N 11,40(%)

Das Filtrat, das bei Seite gestellt wurde, als das oben erwähnte rohe ( + ) Tartrat der(+) Verbindung filtriert, wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene ölige Substanz wurde in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutral gemacht. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und in 100 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde dann eine Lösung von 4,5 g (—)-Weinsäure, gelöst in 30 ml Methanol zugefügt und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei 7,5 g eines (—)-Tartrats der Verbindung in der ( -) Form als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von I93°C erhalten wurden.

Das erhaltene Tartrat wurde in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutral gemacht. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Dichlorme-than/Petroläther umkristallisiert, wobei 5,2 g cis-( -)-2,3-Dihydro-3-[(methyl-piperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-ben-zothiazepin-4(5H)-on als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 198°C erhalten wurden. [a]p = -46° (c=2,4, Chloroform)

Elementaranalyse für CziH^NjOS (MG. 367,517):

Ber.: C 68,63: H 0,8b; M ! U.V •)

Gef.: C 68.75; H 6,95; > iL." Ii

Beispiel 19

20 g cis-(± )-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyI]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on wurden in 400 ml einer Lösung von Methanol-Äthanol (Volumenverhältnis 50:50) gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 8,2 g (—)-Weinsäure, gelöst in 100 ml einer Mischung von Methanol-Äthanol (Volumenverhältnis 50:50) gelöst und die erhaltene Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei 9 g des (—)-Tartrats der (-) Form der Verbindung als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 193°C erhalten wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von Natriumcarbonat neutral gemacht. Die ausgefallenen Kristalle wurden dann durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Dichlormethan/Petroläther umkristallisiert, wobei 5,8 g cis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpipera-zinyl)-methyl]-2-phenyl-l ,5-benzothiazepin-4(5H)-on als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 198°C erhalten wurden, [aß0 = -46° (c=0,4, Chloroform)

Elementaranalyse für C:iHisNsOS (MG. 367,517)

Ber.: C 68,63; H 6,86; N 11,43(%)

Gef.: C 68,70; H 6,82; N 11,45(%)

Beispiel 20

5,2 g cis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin, hergestellt wie in den Beispielen 18 oder 19 beschrieben, wurden in 15 ml Äthanol gelöst und 3,6 ml konzentrierte Salzsäure zu der Lösung unter Rühren zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei cis-(—)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpipera-zinyl)methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on Dihy-drochlorid als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 231 °C (Zersetzung) erhalten wurden.

[a]"D = -56° (c=0,4, Wasser)

Elementaranalyse für C:iH:>NjOS-2HC1 (MG. 440,439):

Ber.: C 57,27; H 6,18; N 9,54(%)

Gef.: C 57,40; H 6,22; N 9,46(%)

Beispiel 21

7 g cis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung zu 30 ml einer methanolischen Lösung von 5 g Methylbromid zugefügt. Die Mischung wurde 10 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel abdestilliert. Dichlormethan und Diäthyläther wurden zu dem Rückstand zugefügt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt, umkristallisiert aus Äthanol, wobei cis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on Di (methylbromid)monohydrat als weisses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 259°C (Zersetzung) erhalten wurde.

[aß0 =-53° (c=0,4, Wasser)

Elementaranalyse für C23H?iBr:Nj0S-H:0 (MG. 575,410):

Ber.: C 48.01; H 5.78; N 7,30(%)

Gef.: C 48,07; H 5.69; N 7,49(%)

Beispiele 22-26 Die folgenden optisch aktiven 1,5-Benzothiazepin-Verbin-dungen und Salze wurden hergestellt gemäss den Verfahren, wie sie in den Beispielen 18 bis 21 beschrieben sind.

22. Cis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)methyI]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on Dimaleat. Umkristal5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

6»

65

639 660

10

lisiert aus Methanol/Diäthyläther. Weisses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 190° (Zersetzung). [a]o = —52° (c=0,4, Wasser)

Elementaranalyse für C21H25N3OS 2C4H4O4 (MG. 599,665):

Ber.: C 58,09: H 5,55; N 7,01(%)

Gef.: C 57,74: H 5,65; N 6,72(%)

23.Cis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)methyl]-2-phenyl-l ,5-benzothiazepin-4(5H)-on Di(methylsulfat). Umkristallisiert aus Äthanol/Diäthyläther. Weisses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 287°C (Zersetzung).

[alo = "55° (c=0,4, Wasser)

Elementaranalyse für C23H33N3O7S3 (MG. 559,727):

Ber.: C 49,36; H 5,94; N 7,51(%)

Gef.: C 49,23; H 5,98; N 7,46(%)

s

25. Cis-(—)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on Butylbromid Mon-hydrat. Umkristallisiert aus Aceton/Diäthyläther. Weisses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 254°C (Zer-10 setzung).

[cOd = ~55° (c=0,4, Wasser)

Elementaranalyse für C2jHj4BrN30S • H2O (MG. 522,558):

15 Ber.: C 57,46; H 6,94; N 8,04(%)

Gef.: C 57,55; H 6,91; N 8,11(%)

Elementaranalyse für C23H31N3O5S2 (MG. 493,649): 26. Cis-(+)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-

2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on Dihydrochlorid. Ber.: C 55,96; H 6,33; N 8,51 (%) 20 Umkristallisiert aus wässrigem Methanol. Farblose Nadeln

Gef.: C 56,06; H 6,39; N 8,52(%) mit einem Schmelzpunkt von 231°C (Zersetzung).

[ct]o = +55° (c=0,4 Wasser)

24. Cis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-Methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on Di(Methansulfonat). Elementaranalyse für C:iH2?NjOS-2HC1 (MG. 440,439): Umkristallisiert aus Äthanol. Weisses kristallines Pulver mit 25

einem Schmelzpunkt von 256°C (Zersetzung). Ber.: C 57,27; H 6,18; N 9,54(%)

[aß' = -47° (c=0,4, Wasser) Gef.: C 57,33; H 6,17; N 9,49(%)

B