DE2905637C3

DE2905637C3 - 1,5-Benzothiazepin-Derivate

Info

Publication number: DE2905637C3
Application number: DE19792905637
Authority: DE
Inventors: Mikio Gifu Hori; Kiyoshi Iwakura Aichi Mizukoshi; Yoshiki Gifu Nakamura; Hajimu Nagoya Aichi Yamamoto
Original assignee: MARUKO SEIYAKU CO Ltd NAGOYA AICHI JP; Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: MARUKO SEIYAKU CO Ltd NAGOYA AICHI JP; Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-02-14
Filing date: 1979-02-14
Publication date: 1981-05-21
Also published as: GB2017080A; CH639660A5; DE2905637A1; CA1114818A; GB2017080B; FR2416890B1; ES477709A1; FR2416890A1; DE2905637B2

Description

NCH₃

sowie seine Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.

3. (- )-cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on sowie seine Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.

4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, zur Behandlung von Geschwüren, Inhibierung der Magensäuresekretion und Krampflinderung.

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.

Die herzkranzgefäßerweiternde Wirkung von cis-

(- )-3-Acetyloxy-5-(N,N-dimethyIamino)-äthyl-2-(p-

methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydro-

chlorid ist aus der JP-OS 16 988/71 sowie aus Arzneimittelforschung Bd. 21 (9), 1971, S. 1338 bis 1343, und Chem. Pharm. Bull. Japan, Bd. 21 (1), 1973,

S. 92 bis 97, bekannt. Ferner ist aus Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 11 (2), 1968, S. 361, die Verwendung von

5-(N,N-DimethyIamino)-äthyl-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid als Tranquilizer bekannt. Diese bekannten Verbindungen besitzen eine ähnliche chemische Struktur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, weisen jedoch eine völlig andere pharmakologis,che Aktivität auf.

Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe. Bevorzugt ist die Methylgruppe.

Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe.

Bevorzugt ist die Methoxygruppe. Hydroxyalkylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Hydroxybutylgruppe.

Bevorzugt ist die Hydroxyäthylgruppe.

Die erfindungsgemäßen 1,5-Benzothiazepin-Derviate der allgemeinen Formel I enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 2- und 3-Stellung des 7gliedrigen Ringes und kommen deshalb als eis- und trans-lsomere sowie in der( + )- und ( — )-Form für jedes der Stereoisomeren vor. Die Erfindung umfaßt die

A--, einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Ferner gehören zur Erfindung auch die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren und die quaternären Ammoniumsalze.

Die erfindungsgemäßen 1,5-Benzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel 1 können durch Umsetzung gemäß nachstehendem Reaktionsschema hergestellt werden.

NH₂

CH C(C

V \

SH

(VIII)

(VIl)

CH,OH

CH₂-Cl

In dem Reaktionsschema haben die Reste Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung und R₃ stellt eine Methyl- oder eine p-Tolylgruppe dar.

Die Umsetzung des o-Aminothiophenols der Formel VIII mit einem Benzalmalonsäureälhylester der allgemeinen Formel VII wird unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen dieser Verbindungen etwa 3 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa 15 bis 30⁰C) bis etwa 9O⁰C, vorzugsweise bei 20 bis 50⁰C, im allgemeinen in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Es wird ein Addukt der allgemeinen Formel VI erhalten, das dann in Gegenwart eines Katalysators, wie konzentrierte Salzsäure oder einem tertiären Amin-hydrochlorid, wie Triäthylamin-hydrochlorid oder Pyridin-hydrochlorid, auf eine Temperatur von etwa 160 bis 180⁰C erhitzt wird, bis kein Äthanol, das während der Cyclisierung entsteht, mehr abdestilliert. Dabei wird das entsprechende 3-Äthoxycarbonyl-Derivat der allgemeinen Formel V erhalten, das anschließend mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Calciumborhydrid, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, zu dem entsprechenden 3-Hydroxymethyl-Derivat der allgemeinen Formel IV reduziert wird.

In eine: anderen Ausführungsform kann die Umsetzung des o-Aminothiophenols der Formel VIII mit dem Benzalmalonsäureäthylester der allgemeinen Formel VII in Gegenwart des vorstehend beschriebenen Katalysators durchgeführt werden, wobei das 3-Äthoxycarbonyl- Derivat der allgemeinen Formel V ohne Isolierung des Addukts der allgemeinen Formel

w VI erhalten wird.

Die 3-Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der verbindungen der allgemeinen Formel I, die entweder

Yi über die entsprechenden 3-Chlormethyl-Derivate der allgemeinen Formel II oder über die entsprechenden 3-substituierten Sulfonyloxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel III verläuft. Die Umwandlung der 3-Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV

bo in die entsprechenden 3-Chlormethyl-Derivate der allgemeinen Formel Il kann durch Umsetzug der 3 Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, in einem inerten organischen

h^r> Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, h<*i einer Temperatur von etwa 60 bis 100⁰C innerhalb vun etwa 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden, wobei etwa 1 bis 2 Mol des Chlorierungsmittels pro

Mol des 3-Hydroxymethyl-Derivats der allgemeinen Formel IV verwendet werden. Diese Umsetzung kann vorzugsweise auch in Gegenwart eines Katalysators, wie eines tertiären Amins, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt werden, wofc»;i die Reaktion glatt verläuft

In einer anderen Ausführungsform kann die Umwandlung der 3-Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV in die entsprechenden 3-substituierten Sulfonyloxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel III durch Umsetzung der 3-Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV mit einem substituierten Sulfonylchlorid oder -bromid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin oder einem Gemisch davon mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, bei Raumtemperatur innerhalb von etwa 1 bis 3 Stunden unter Verwendung von etwa 1 bis 2 Mol des substituierten Sulfonylchlorids oder -bromids pro Mol des 3-Hydroxymethyl-Derivats der allgemeinen Formel IV durchgeführt werden.

Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III mit einem Piperazin-Derivat, das in äquimolarer Menge oder in großem Überschuß eingesetzt wird und dabei sowohl als Reaktionspartner als auch als Lösungsmittel dient, bei einer Temperatur von etwa 80 bis 100⁰C innerhalb von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Nach der vollständigen Umsetzung kann das Reaktionsgemisch, wenn nötig konzentriert und danach in Wasser gegossen werden. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel I als Gemisch der eis- und trans-Isomeren erhalten.

Aufgrund der zwei Asymmetriezentren existieren die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in vier optisch aktiven Stereoisomeren und (±)-cis und (±)-trans-Formen, die die gleiche chemische Struktur besitzen, aber verschiedene IR-Absorptionsspektra und Schmelzpunkte aufweisen.
NMR-Untersuchungen an den Verbindungen zur Bestimmung ihrer chemischen Struktur zeigten, daß eines der Isomeren eine Kopplungskonstante (J₂, 3) von etwa 6 Hz und das andere Isomere eine Kopplungskonstante (J2. 3) von etwa 12Hz aufweist. Dies entspricht den eis- und trans-Formen.

Untersuchungen der pharmakologischen Aktivität der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen, daß die Verbindungen in der (— )-Form im allgemeinen eine höhere anticholinergische und anticulcer-Wirksamkeit als die entsprechenden Razemate besitzen. Beispielsweise besitzt im Fall des (± )-cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, bei dem im Vergleich mit bekannten anticholinergischen Mitteln eine starke inhibierende Wirkung auf die Magensäuresekretion und Wirksamkeit gegen Geschwüre festgestellt wurde, die ( —)-Form eine anticholinergische Aktivität und Wirksamkeit gegen Geschwüre, die 2- bzw. 4mal höher ist, als die des entsprechenden Razemats. Ferner besitzt die ( — )-Form eine um etwa die Hälfte geringere entsalzende Wirkung als Nebenwirkung und eine geringere akute Toxizität, die bei oraler Verabreichung bis etwa ¹U und bei intravenöser Verabreichung etwa ²A beträgt, im Vergleich mit dem entsprechenden Razemat [(±)-cis-Form]. Die entsprechenden Werte sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I	Razemat	( —)-Form
	1	2
Anticholinergische Wirksam
keit	1	4
Wirksamkeit gegen
Geschwüre (Streß)	1	0,6
Entsalzende Wirkung
Akute Toxizität
(LD₅₀ mg/kg)	650	870
Maus, oral	65	160
Maus, intravenös

Die Spaltung der Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder ( — )-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie ( + )- oder (-)-Diacety!weinsäure, ( + )- oder (-)-Monomethyltartrat oder ( + )-Kampfersulfonsäure.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Razemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend beschriebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen optisch aktiven Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Äthanol oder deren Gemisch, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 :50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der ( + )- oder ( — )-Form erhalten. Zur Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren und der quaternären Ammoniumsalze werden die Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure oder Apfelsäure, oder mit einem Alkylhalogenid, wie Methylbromid oder Butylbromid, in bekannter Weise umgesetzt.

Die akute Toxizität und die anticholinergische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I sind im Vergleich zu bekannten Verbindungen ähnlicher Wirkungsrichtung in den Tabellen II und III zusammengestellt.

Untersuchte Verbindungen

bo A: cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on · 2 HCl · H₂O (gemäß Beispiel 1 der Erfindung)

B: Glycopyrroniumbromid (Anti-peptisches, hochb5 wirksames Mittel gegen Geschwüre, seit kurzem im Handel)

C: Atropinsulfat (bekanntes anticholinergisches Mittel)

	7 Tabelle Il LD₅₀(MaUs)	Tier (Anzahl)	29 05 637	Verabrei chung*)	8	Intravenös (mg/kg)	% Hemmung A	B	C
	Verbindung	Maus (6) Ratte (5) Ratte (6) Maus (6) Ratte (5)	Oral (mg/kg)	p.o. S. C. p.o. S. C. S. C.	65 20 90	91,6 100,0 99,0 51,8 100,0	81,9 100,0 88,6 47,6 100,0	82,3 79,3 48,0 13,0
Tabelle III Wirksamkeit gegen	A B C Geschwüre	650 860 500		Dosis (mg/kg)
Art des Geschwürs (verursacht durch)	5 5 A: 5 B: 20 5 20
Streß Acetylsalicylsäure Indomethacin Acetylsalicylsäure Pylorus-Ligature ) p.o.: Oral,* s. c: Subcutan.

Die hemmende Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Magensäuresekretion wird gleichzeitig mit der Ermittlung der Wirksamkeit gegen Geschwüre unter Verwendung von Acetylsalicylsäure untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Untersuchte Verbindung % Hemmung

A B C

90
90
70

Die Korediastase (Weitstellung der Pupillen), die als eine der ernsten, häufig bei der Verabreichung anticholinergischer Mittel bobachteten Nebenwirkungen gilt, wird, ausgedrückt als ED₂O. bei intraperitonealer Verabreichung bei folgenden Dosen festgestellt:

Verbindung A: 0,31 mg/kg;
Verbindung B: 0,037 mg/kg:
Verbindung C: 0,076 mg/kg.

Die vorstehenden pharmakologischen Daten zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung A etwa den gleichen Grad akuter Toxizität wie Glycopyrroniumbromid aufweist dabei aber gleiche oder höhere Wirksamkeit gegen Geschwüre und nur etwa ¹ZiO der Korediastase als Nebenwirkung besitzt Die erfindungsgemäße Verbindung A ist demnach im Vergleich zu den den bekannten, nunmehr im Handel erhältlichen Verbindungen ein sehr wertvolles anticholinergisches Mittel. Ähnliche Wirksamkeit besitzen auch die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1.

. Die Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die Erfindung, Teile-, Prozent- und Verhä'tnisangaben beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angesehen ist.

Bezugsbeispiel 1

(a) Ein Gemisch von 32 g o-Aminothiphenol und 62 g Benzalmalonsäureäthylester wird 5 Stunden auf 90⁰C erhitzt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 90 g 2-(o-Amino-

phenylthio)-2-phenyläthan-ll-dicarbonsäurediäthylester in Form von farblosen Nadeln vom F. 71°C.

(b) 74,6 g des gemäß (a) erhaltenen Produktes werden mit 1,4 g Triäthylamin-hydrochlorid vermischt und das Gemisch wird auf etwa 180°C erhitzt, bis kein Äthanol mehr abdPMiliien (etwa 2 Stunden). Sodann wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, hierauf mit einem Gemisch von Benzol und Petroläther versetzt, sorgfältig verrührt und dann abfiltriert. Der erhaltene Filterkuchen wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 35 g

2,3-Dihydro-3-äthoxycarbonyl-2-phenyl-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 199⁰C.

(c) 32,7 g des vorstehend unter (b) erhaltenen Produktes werden unter Rühren in kleinen Portionen zu einem Gemisch von 150 mi Tetrahydrofuran und 35 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Danach wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die erhaltene Lösung wird sodann in Eiswasser gegossen, das mit Salzsäure angesäuert wurde. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert Ausbeute: 23,2 g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on vom F. 248= C.

Bezugsbeispiel 2

(a) Ein Gemisch von 32 g o-Aminothiophenol. 70,7 g p-Chlorbenzalmalonat und 1,4 g Pyridinhydrochlorid

wird auf etwa 18O⁰C erhitzt, bis kein Äthanol mehr abdestilliert (etwa 4 Stunden). Sodann wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und danach mit einem Gemisch von Benzol und Petroläther versetzt, gründlich durchgerührt und abfiltriert. Der erhaltene Filterkuchen wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 54,5 g 2-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-äthoxycarbonyl-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 206⁰C.

(b) Ein Gemisch von 100 ml Dioxan und 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren mit 36,2 g des gemäß (a) erhaltenen Produktes in kleinen Portionen versetzt und danach 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die erhaltene Lösung wird sodann in Eiswasser gegossen, das mit Salzsäure angesäuert worden war. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 19,8 g 2-(p-Chlorphenyl)-2,3-di-

hydro-3-hydroxy methyl- l,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 23,9°C.

Bezugsbeispiel 3

(a) Ein Gemisch von 32 g o-Aminothiophenol, 65,6 g p-Methylbenzalmalonat und 1,4 g Triäthylaminhydrochlorid wird auf etwa 180°C erhitzt, bis kein Äthanol mehr abdestilliert (etwa 3 Stunden). Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Bezugsbeispiel 2 (a) aufgearbeitet. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallislert. Ausbeute: 34 g 2,3-Dihydro-

3-äthoxycarbonyl-2-(p-tolyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von schwach gelben Nadeln vom F. 185° C.

(b) Ein Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren mit 34 g des vorstehend unter (a) erhaltenen Produktes in kleinen Portionen versetzt und danach 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch gemäß Bezugsbeispiel 1 (c) aufgearbeitet und der erhaltene kristalline Niederschlag aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 16,8 g 2.3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-(p-tolyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 229° C.

Bezugsbeispiel 4

(a) Ein Gemisch von 32 g o-Aminothiophenol, 69,6 g p-Methoxybenzaimaionsäureäihyiesier und 1,6 g Triäthylarninhydrochlorid wird auf etwa 180° C erhitzt, bis kein Äthanol mehr abdestilliert (etwa 4 Stunden). Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch gemäß Bezugsbeispiel 2 (a) aufgearbeitet, und der erhaltene kristalline Niederschlag aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 25 g 2,3-Dihydro-3-äthoxycarbonyl-2-(p-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 192° C

(b) Ein Gemisch von 70 ml Tetrahydrofuran und 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren mit 18 g des vorstehend gemäß (a) erhaltenen Produktes in kleinen Portionen versetzt und danach 3 Stunden unter Rückfluß gekocht- Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch gemäß Bezugsbeispiel 1 (c) aufgearbeitet Ausbeute: 9,8 g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 217°C.

Beispiel 1

(a) 5,7 g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-phenyl-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1, und 1,6 g Pyridin werden in 30 ml Benzol

ι() gelöst, mit 3,6 g Thionylchlorid versetzt und danach 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen

ι) und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 5,1 g 3-Chlormethyl-2,3-dihydro-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Nadein vom F. 233"C (Zers.).

(b) 10 ml N-Methylpiperazin werden unter Rühren _>o mit 4,5 g des vorstehend unter (a) erhaltenen Produktes versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, mit Wasser versetzt und der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert. Der erhaltene Filterkuchen wird in 20 ml Methanol eingetragen. Die erhaltene Lösung wird erhitzt und danach abgekühlt. Die in Methanol unlösliche Verbindung (ein Produkt in einer trans-Form) wird abfiltriert und beiseitegestellt. Das Filtrat wird eingedampft und der

jo erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das cis-2,3-Di-

hydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 198° C erhalten.

^r> Elementaranalyse für C₂]H₂₅N₃OS (MG: 367, 517):

Berechnet: C 68,63, H 6,86, N 11,43;
gefunden: C 68,52, H 6,85, N 11,39.

Beispiel 2

(a) 3g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-(p-tolyl)-i,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 3, werden in 15 ml Pyridin gelöst und danach mit 1,3 g Methansulfonylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser versetzt und der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dichlormethan und η-Hexan umkristallisiertAusbeute: 3,3 g 2,3-Dihydro-3-[(methylsulfonyloxy)-methyl]-2-(p-tolyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form vor, farbloser. Nadeln vom F. 207⁰C.

(b) 6 ml N-Methylpiperazin werden mit 1,8 g des vory-, stehend unter (a) erhaltenen Produktes versetzt und das Gemisch wird unter Rühren 30 Minuten auf 90" C erhitzt Sodann wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, mit Wasser versetzt und der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert Hierauf wird

_bo der Filterkuchen mit Dichlormethan extrahiert der Großteil des Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt Anschließend wird das Gemisch stehengelassen und der ausgefallene kristalline Niederschlag (ein Produkt in einer trans-

b5 Form) abfiltriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert Es wird das cis-2^-Dihydro-3-[(4-methyl-

piperazinyl)-methyl]-2-(p-tolyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 196° C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₂H₂₇N₃OS (MG: 381, 544):

Berechnet:
sefunden:

C 69,26,
C 69.45.

H 7,13,
H 7,18,

N 11,01;
N 10,88.

Beispiel 3

(a) 5,7 g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-phenyll,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1, werden in 20 ml Triäthylamin gelöst und danach unter Rühren mit 3,8 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser versetzt und der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dichlormethan und η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 8 g 2,3-

Dihydro-2-phenyl-3-[(p-toluolsulfonyloxy)-methyl]-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 215° C.

(b) 6 ml Piperazinoäthanol werden mit 2,2 g des vorstehend gemäß (a) erhaltenen Produkts versetzt und das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Danach wird das Gemisch abkühlen gelassen, mit Wasser versetzt und der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit 10 ml Methanol versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Gemisch abkühlen gelassen, die unlösliche Verbindung (ein Produkt in trans-Form) abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend wird der

erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das cis-2,3-Di-

hydro-4-[(4-hydroxyäthylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 106⁰C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₂H₂₇N₃O₂S (MG: 397, 543):

Berechnet:
gefunden:

C 66,47, H 6,85, N 10,57;
C 66,59, H 6,90, N 10,57.

Beispiel 4

(a) 3,6 g cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyI]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren mit 2,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Danach wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert. Es wird das eis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-dihydrochlorid-monohydrat in Form von farblosen Nadeln vom F. 212°C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse für C₂IH₂₅N₃OS · 2 HCl · H₂O
(MG: 458,454):

Berechnet: C 55,02, H 6,38, N 9,17;
gefunden: C 55,20, H 6,52, N 9,10.

Beispiele 5 bis 14

Gemäß den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren werden die nachstehend aufgeführten 1,5-Benzothiazepin-Derivate und Salze davon hergestellt.

Bei spiel	Cis Ri oder Trans	R₂	Salz	Lösungsmittel zur Umkristal- lisation, Kristallform	Schmelz punkt, "C	Empirische Formel (Molekular gewicht)	Elementaranalyse, gefundene Werte (berechnete Werte in Klammern) C H	5,51 5,55	N
5	Cis -H	-CH₃	Dimaleat	Äthanol, Farblose Nadeln	165° C (Zers.)	C₂IH₂₅N₃OS 2 CH₄O₄ (599,665)	58,25 (58,09	6,25 6,29	6,84 7,01)
6	Cis -H	-CH₃	Methyl- bromid, Monohydrat	Aceton, Methanol, Farblose Prismen	271°C (Zers.)	C₂₂H₂₈BrN₃OS ■ H₂O (480,476)	54,86 (55,00	5,43 5,55	8,72 8,75)
7	Trans -H	-CH₃	Dimaleat	Äthanol, Farblose Nadeln	175° C (Zers.)	C₂₁H₂₅N₃OS -2C₄H₄O₄ (599,665)	58,07 (58,09	6,57 6*61	6,85 7,01)
δ	Cis -CH₃	-CH₃	Dihydro- chlorid, Monohydrat	Wasser, Methanol, Farblose Nadeln	ΛΛΟΟΓ¹ *£.£.0 Ks* (Zers.)	C₂₂H₂ZN₅OS • 2 HCl · H₂O (47Z481)	55,98 (55,93	6,47 6,56	8,74 8,89)
9	Cis -H	-H	-	Benzol	188° C	C₂₀C₂₃N₃OS	68,12 (67,96	6,43 6,40	11,85 11,89)
10	Cis -H	-CH₂- CH₂OH	Dihydro- chlorid, Monohydrat	Wasser/ Methanol, Farblose Nadeln	249⁰C (Zers.)	C₂₂H₂₇N₃O₂S - 2 HCl · H₂O (488,481)	54,02 (54,10	5,90 6,02	8,56 8,60)
11	Cis -α	-CH₃		Chloroform/ Äthanol, Farblose Prismen	248° C (Zers.)	C₂IH₂₄ClN₃OS (401362)	62,79 (62,75	1038 10,45)

Fortsetzung

Bei- Cis'
spiel oder
Trans

Salz Lösungsmittel Schmelz- Empirische

zur Umkristal- punkt. Formel
!isation, °C (Molekular-

Kristallform gewicht)

Elementaranalyse, gefundene Werte (berechnete Werte in Klammern)

CHN

12 Cis -Cl -CH₃

13 Cis -OCH₃ -CH₃

14 Cis -OCH₃ -CH₃

Dihydro- Wasser/ 237° C

chlorid, Methanol, (Zers.)

Monohydrat Farblose Nadeln

Benzol/ 193⁰C Diäthyläther Farblose Prismen

Dihydro- Wasser/ 21TC chlorid, Methanol, (Zers.)

Monohydrat Farblose Prismen C₂₁H₂₄ClN₃OS
• 2 HCl · H₂O
(492,899)

C₂₂H₂₇N₃O₂S
(397,543)

C₂₂H₂₇N₃O₂S
• 2 HCl · H₂O
(488,481)

51,28 (51,17

5,69 5,73

66,41 6,83 10,62 (66,47 6,85 10,57)

54,32 (54,10

6,32· 6,40

Nach den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren werden folgende 1,5-Benzothiazepin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II oder III hergestellt:

a) 3-Chlormethyl-2,3-dihydro-2-(p-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (allgemeine Formel II); umkristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform und η-Hexan; farblose Nadeln vom F. 235°C (Zers.).

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆ClNO₂S (MG: 333, 840):

Berechnet: C 61,16, H 4,83, N 4,20; gefunden: C 61,10, H 4,88, N 4,04.

b) 3-Chlormethyl-2-(p-chlorpherty!)-2,3-dihydro l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (allgemeine Formel II): umkristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform und η-Hexan; farblose Prismen vom F. 241°C (Zers.).

Elementaranalyse für Ci₆H₁₃CI₂NOS (MG: 338, 258):

Berechnet: C 56,81, H 3,87, N 4,14; gefunden: C 56,93, H 3,81, N 4,12.

c) 2.3-DihydΓO-3-methylsulfonyloxymethyl-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (allgemeine Formel III) umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichiormethan und η-Hexan; farblose Nadeln vom F. 215°C.

Elementaranalyse für Ci₇Hi₇NO₄S₂ (MG: 363. 457):

Berechnet: C 56,18, H 4,71, N 3,85; gefunden: C 56,05, H 4,78, N 3,82.

Beispiel 15

Eine Lösung von 20 g cis-(±)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 10 g ( + )-Weinsäure in 50 ml Methanol versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert Ausbeute: 8,7 g des ( + )-Tartrats der Verbindung in der ( + )-Form als farblose, schuppenförmige Kristalle vom F. 192° C.

Das erhaltene Tartrat wird in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Kaliumcarbonat neutralisiert Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dichiormethan und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 5,8 g cis-{ + )-23-Dihydro-3-[(4-methyl-

45

50 piperaziny!)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 198°C; [λ] = +46° (c= 2,4, Chloroform).

Elementaranalyse für QnH₂₅N₃OS (MG: 367, 517):

Berechnet: C 68,63, H 6,86, N 11.43; gefunden: C 68,58, H 6,92. N 11.40.

Das vorstehend beim Abfiltrieren des rohen ( + )-Tartrats der ( + )-Verbindung beiseite gestellte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 200 ml Wasser gelöst und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Hierauf wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und in 100 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird sodann mit einer Lösung von 4,5 g (-)-Weinsäure in 30 ml Methanol versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 g des (- )-Tartrats der Verbindung in der (-)-Form als farblose Nadeln vom F. 193°C.

Das erhaltene Tartrat wird in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dichiormethan und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 5,2 g cis-(-)-2,3-Dihydro-3[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-l,5-benzothi- azepin-4-(5H)-on in Form von farblosen Prismen von F. 198⁰C: j>] = -46° (c=2A, Chloroform).

Elementaranalyse für C₂iH₂₅N₃OS (MG: 367. 517):

60 Berechnet:
gefunden:

C 68,63, H 6,86. N 11,43; C 68,75, H 6,95, N 11,31.

Bei

16

i s ρ i e 1

20 g cis-( ± )-23-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4{5H)-on werden in 400 ml eines Gemisches von Methanol und Äthanol im Volumenverhältnis 50 :50 gelöst Hierauf wird die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 8,2 g (— )-Weinsäure in 100 ml eines Gemisches von Methanol und Äthanol im Volumenverhältnis 50 :50 versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und

Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 9 g des (-)-Tartrats der Verbindung in der ( —)-Form als farblose Nadeln vom F. 193^CC Der erhaltene kristalline Niederschlag wird in 20C ml Wasser gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute:

5.8 g cis-(-)-2.3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on in

Form von farblosen Prismen vom F. 198° C; [λ] =-46" (c= 0.4. Chloroform).

Elementaranalyse für C₂.H₂₅N₃OS (MG: 367, 517):

Berechnet: C 68.63. H 6.86. N 11.43; gefunden: C 68.70. H 6.82. N 11.45.

Beispiel 17

5,2 g cis-( — )-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperaziny!)-methyl]-2-pheny!-1.5-benzothiazepin. hergestellt gemäß Beispiel 15 oder 16, werden in 15 ml Äthanol gelöst und unter Rühren mit 3.6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert. Es wird das cis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)·

methyl]-2-phenyl-1.5-benzothiazepin-4-(5H)-on-dihydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom F. 231°C (Zers.) erhalten: [λ] = -56^C (c=0A. Wasser).

Elementaranalyse für C₂|H₂₅N₃OS 439):

2HCI (MG: 440.

Berechnet: C 57.27. H 6.18. N 9.54; gefunden: C 57.40. H 6.22. N 9.46.

Beispiel 18

7 g cis-( - )-2.3-Dihydro-3-[(4-melhylpipera7.inyi)-methyl]-2-phenyl-!.5-benzothiazepin-4-(5H)-on werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung wird in 30 ml einer Lösung von 5 g Methylbromid in Methanol eingebracht. Sodann wird das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird hierauf mit Dichlormethan und Diälhyläther versetzt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, es wird das cis-( -)-2.3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-meihvl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-di-(methylbromid)-monohydrat als weißes kristallines Pulver vom F. 259"C (Zers.) erhalten: [λ] = -53° (C= 0.4. Wasser).

Elementaranalysc für C₂JH₃IBr₂N₃OS · H₂O (MG: 575.410):

Berechnet: C 48.01. H 5.78. N 7,30; gefunden: C48.07. H 5,69, N 7,49.

Beispiele 19 bis 23

Nach den in den Beispielen 15 bis 18 beschriebenen Verfahren werden die folgenden optisch aktiven 1,5-Benzothiazepin-Derivate und Salze davon hergestellt.

19) cis-( — )-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperaziny!)-methyl]-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-dimaleat; umkristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther; weißes kristallines Pulver vom F. 190⁰C (Zers.); [λ] = -52° ^c= 0.4, Wasser).

Elementaranalyse für C₂₁H₂₅N₃OS - 2 C₄H₄O₄ (MG: 599, 665):

Berechnet: C 58,09, H 5.55, N 7,01; gefunden: C 57,74, H 5,65, N 6,72.

20) cis-( — )-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-di-(methylsulfat) umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthylsulfat) umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther; weißes kristallines Pulver vom F. 287° C (Zers.); [α] = - 55° (c= 0,4, Wasser).

Elementaranalyse für C₂₃H₃IN₃O₅S₂ (MG: 493, 649):

Berechnet:
gefunden:

C 55,96, H 6,33, N 8,51; C 56,06. H 6,39. N 8.52.

21) cis-( - )-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-di-(methansulfonat); umkristallisiert aus Äthanol; weißes kristallines Pulver vom F. 256°C (Zers.); [λ] = -47°, (C= 0.4. Wasser).

Elementaranalyse für C₂₃H₃₃N₃O₇S₃ (MG: 559, 727):

η Berechnet:
gefunden:

C 49,36. H 5.94. N 7.51; C 49.23. H 5,98, N 7,46.

22) cis-(-)-2.3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-me thyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-butylbromid-monohydrat. umkristallisiert aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther; weißes kristalline; Pulver vom F. 254°C (Zers.): [<x] =-55° fc=0,4 Wasser).

Elementaranalyse für C₂₅H₃₄BrN₃OS · H₂O (MG: 522 558):

Berechnet:
gefunden:

C 57.46, H 6.94, N 8.04; C 57,55. H 6.91. N 8,11.

23) cis-( + )-2.3-Dihydro-3-[(4-methylpiDerazinyl)-me thyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-dihydrochlorid; umkristallisiert aus einem Gemisch vor Wasser und Methanol; farblose Nadeln vom F. 231 °C (Zers.); [λ] = +55° ^c= 0,4, Wasser).

Elementaranalyse für
439):

C₂|H₂₅N₃OS ■ 2HCl (MG: 440

Berechnet: C 57,27, H 6,18, N 9.54; gefunden: C 57.33, H 6,17, N 9,49.

130 221/28·!

Claims

Patentansprüche:

1. 1,5-Benzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I

CH₂N N-R₂(I)

in der Ri ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.

2. (± )-cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyi-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel