EP0166331A2 - Substituierte Phenoxyalkylaminopropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen - Google Patents

Substituierte Phenoxyalkylaminopropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen Download PDF

Info

Publication number
EP0166331A2
EP0166331A2 EP85107405A EP85107405A EP0166331A2 EP 0166331 A2 EP0166331 A2 EP 0166331A2 EP 85107405 A EP85107405 A EP 85107405A EP 85107405 A EP85107405 A EP 85107405A EP 0166331 A2 EP0166331 A2 EP 0166331A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
compounds
halogen atom
substituted
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP85107405A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0166331A3 (de
Inventor
Erich Dr. Cohnen
Petra Dr. Jacobitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf AG filed Critical Beiersdorf AG
Publication of EP0166331A2 publication Critical patent/EP0166331A2/de
Publication of EP0166331A3 publication Critical patent/EP0166331A3/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the new compounds of general formula I contain one or two asymmetric carbon atoms.
  • the various optical isomers and the diastereoisomers are therefore also a subject of the invention, as are the addition salts of these compounds with acids. Racemates can be separated into their optical antipodes by methods known per se.
  • alkyl groups according to the invention and the alkyl parts of the alkoxy groups can be straight-chain or branched and are preferably methyl, ethyl and propyl groups.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, but especially chlorine.
  • Preferred acyl groups are alkylcarbonyl groups with straight-chain or branched alkyl groups and preferably 1 to 10 carbon atoms, in particular straight-chain alkylcarbonyl groups with 1 to 7 carbon atoms.
  • the formyl, acetyl, propionyl and heptanoyl group is particularly preferred.
  • R 1 is preferably halogen, especially chlorine, or the acylamino group.
  • Halogen substituents R are preferably in the 4-position and the acylamino group is preferably in the 5-position of the phenyl ring with respect to the oxadiazole radical.
  • radicals R 2 and R 3 are preferably hydrogen or straight-chain alkyl groups, in particular methyl and ethyl.
  • R 4 is bonded to the - (CH 2 ) n group or to the carbon atom carrying the R 2 and R radicals.
  • n O - (CH 2 ) - also means a single bond, the radicals X or R 4 are then connected to the carbon atom carrying the radicals R 2 and R 3 .
  • 1,2-Benzisoxazole groups R 4 can carry a halogen atom or be unsubstituted.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically tolerated acid addition salts are therapeutic active ingredients, have high pharmacological activity and are valuable medicaments. They block both the alpha receptors and the beta receptors of the adrenergic system and are therefore preferably suitable for the treatment of hypertension, circulatory disorders, in particular peripheral circulatory disorders, angina pectoris and coronary insufficiency.
  • the compounds mentioned in the present invention lower rabbits in a dose of 10-100 mg / kg. po the isoprenaline-related tachycardia by 50% (ß 1 blockade) and the phenylephrine-related blood pressure increase by 50% ( ⁇ 1 blockade).
  • the compounds of the present invention can be used orally or parenterally.
  • the single dose in humans is 1 mg to 500 mg, preferably 10 mg to 100 mg, in particular 30 mg to 50 mg. These dosages are advantageous for the treatment of the abovementioned diseases, in particular for the treatment of hypertension.
  • the daily dose must be adjusted individually because it depends on the receptor sensitivity and the sympathetic tone of the patient.
  • the treatment is expediently started with low doses and then increased.
  • compositions which contain a compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salts, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the compounds according to the invention can be mixed with customary pharmaceutically acceptable diluents or carriers and, if appropriate, with other auxiliaries and administered, for example, orally or parenterally. They can be administered orally in the form of tablets, dragees, syrups, suspensions and liquids or parenterally in the form of solutions or suspensions. Preparations to be administered orally can contain one or more additives, such as sweeteners, flavoring agents, colorants and preservatives.
  • Tablets can contain the active ingredient mixed with customary, pharmaceutically compatible auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and agents which promote the disintegration of the tablets when administered orally, such as starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin , Lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • auxiliaries for example inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and agents which promote the disintegration of the tablets when administered orally, such as starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin , Lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • Suitable carriers are, for example, milk sugar (lactose), gelatin, corn starch, stearic acid, ethanol, propylene glycol, ether of tetrahydrofurfuryl alcohol and water.
  • the tablets can be coated according to known procedures to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, whereby the activity of the active ingredient can extend over a longer period of time.
  • the active ingredient in the suspensions can be mixed with auxiliaries which are customary for the preparation of such compositions, for example suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth or sodium alginate, wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate, and preservatives such as ethyl parahydroxybenzoate.
  • suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth or sodium alginate
  • wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • preservatives such as ethyl parahydroxybenzoate.
  • Capsules can contain the active ingredient as a single component or mixed with a solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin
  • the injectable preparations are also formulated in a manner known per se.
  • the pharmaceutical preparations can contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90%, in particular 1 to 90%, the rest being a carrier or additive.
  • Solid preparations such as tablets and capsules are preferred in view of manufacture and administration.
  • the preparations preferably contain the active ingredient in an amount of 10 to 50 mg.
  • the reactions are carried out in a solvent, for example an alcohol, at temperatures of 20-80 ° C.
  • a solvent for example an alcohol
  • the compounds obtained are optionally converted into the acid addition salts using a physiologically tolerated acid.
  • the starting compounds of the formulas IIa and IIb are described in European Patent 45 955 and German Offenlegungsschrift 28 11 638 and in the literature or can be obtained analogously to known methods.
  • the amines of the formula III are also known compounds described in the literature or can be synthesized by analog processes.
  • the compounds of the general formula I can be isolated from the reaction mixtures either as bases or in the form of their salts. They can be converted into the salts as bases with suitable inorganic or organic acids by known processes.
  • Physiologically acceptable salts of the compound of formula I are preferred.
  • suitable inorganic acids are, for example, hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or sulfuric acid
  • organic acids are, for example, fumaric acid, maleic acid, citric acid and tartaric acid.
  • the hot alcoholic solution of the base is mixed with the alcoholic solution of a suitable acid and the salt is obtained after addition of ether.
  • the present compounds of formula I can be present as racemates or as a mixture of two diastereoisomers due to one or two centers of chirality.
  • Diastereoisomers can be separated in a known manner due to the physico-chemical differences. Racemates can be separated by known methods, for example by recrystallization in optically active solvents, by microorganisms or reaction with an optically active acid which forms a salt with the racemic compound, separation of the diastereoisomers by fractional crystallization and release of the enantiomers by suitable means.
  • optically active acids are, for example, the d- and 1-forms of tartaric acid, diorthotoloyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
  • the more active of the antipodes is advantageously isolated. According to the invention, however, it is also possible to obtain the pure enantiomers by asymmetric synthesis.
  • oxalate 3.3 g of the base are dissolved in hot ethanol and 0.36 g of oxalic acid are added. After cooling, the crystalline precipitate is filtered off and washed with ethanol and ether. 3.3 g of 2- [2- [2-hydroxy-3- (3- (4-hydroxyphenyl) -1-methylpropylamino) propoxy] -4-chlorophenyl] -1.3.4 are obtained oxadiazole oxalate. Mp 194-196 ° C.
  • Tablets containing the ingredients listed below are made according to known procedures. These are suitable for the treatment of the aforementioned diseases, in particular hypertension, in a dosage amount of 40 mg once or twice a day.
  • Ampoules containing the components mentioned below can be produced in a known manner. Active ingredient and sodium chloride are dissolved in water and filled into glass ampoules under nitrogen.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Substituierte Phenoxyalkanolaminopropanole der allgemeinen Formel I <IMAGE> in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder Acylaminogruppe, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R<4> eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine oder zwei Alkoxygruppen, eine Methylendioxy-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe substituiert sein kann, eine Pyridylgruppe, eine Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 1,2-Benzisoxazolylgruppe, den Benzimidazol-2-on-, 1,4-Benzodioxanoder Benzoxolan-Rest, X ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung und n die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze, blockieren sowohl die Alpha- als auch die Betarezeptoren des adrenergen Systems und sind daher zur Behandlung von Hypertonie, Durchblutungsstörungen, Angina pectoris und Coronarinsuffizienz geeignet.

Description

  • Substituierte Phenoxyalkylaminopropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
  • Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Phenoxyalkanolaminopropanole der allgemeinen Formel I
    Figure imgb0001
    in der
    • R 1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder Acylaminogruppe,
    • R 2 und R 3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    • R4 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine oder zwei Alkoxygruppen, eine Methylendioxy-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe substituiert sein kann, eine Pyridylgruppe, eine Indolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 1,2-Benzisoxazolylgruppe, den Benzimidazol-2-on-, 1,4-Benzodioxan-oder Benzoxolan-Rest,
    • X ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung und
    • n die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

    sowie ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung und Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze der neuen Verbindungen der Formel I bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze innerhalb des Bereichs der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind wertvoll zur Herstellung der Basen, selbst wenn das spezielle Salz nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, wie z.B., wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, wie z.B. durch Ionenaustauschverfahrensweisen, verwendet wird.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein oder zwei asymetrische Kohlenstoffatome. Daher sind auch die verschiedenen optischen Isomeren sowie die Diastereoisomeren Gegenstand der Erfindung ebenso wie die Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren. Racemate können nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylgruppen sowie die Alkylteile der Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und sind vorzugsweise Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen.
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere aber Chlor.
  • Bevorzugte Acylgruppen sind Alkylcarbonylgruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen und vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere geradkettige Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist davon die Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Heptanoylgruppe.
  • R 1 ist vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor, oder die Acylaminogruppe. Halogensubstituenten R befinden sich vorzugsweise in der 4-Stellung und die Acylaminogruppe vorzugsweise in der 5-Stellung des Phenylrings bezüglich des Oxadiazolrestes.
  • Die Reste R 2 und R3 sind vorzugsweise Wasserstoff oder geradkettige Alkylgruppen, insbesondere Methyl und Ethyl.
  • Bedeutet X eine Einfachbindung, ist R4 an die -(CH2)n-Gruppe beziehungsweise an das die Reste R 2 und R tragende Kohlenstoffatom gebunden. Für n=O bedeutet -(CH2)- ebenfalls eine Einfachbindung, die Reste X oder R 4 sind dann mit dem die Reste R2 und R3 tragenden Kohlenstoffatom verbunden.
  • 1,2-Benzisoxazolgruppen R4 können ein Halogenatom tragen oder unsubstituiert sein.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I und deren Salze mit hohem therapeutischem Effekt werden besonders bevorzugt und zwar in der Form der Racemate sowie in der Form optisch aktiver Isomerer (Beispiel 4, 10, 6 u. 12): 2-[2-[2-Hydroxy-3-(3-phenyl-1,1-dimethyl-propylamino)-propoxy7-4-chlor-phenyl7-1,3,4-oxadiazol 2- [2-[2-Hydroxy-3-(2-(2-methoxy-phenoxy)-äthylamino)-propoxy7-4-chlor-phenyl7-1,3,4-oxadiazol 2-[2-[2-Hydroxy-3-(3-(2-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl- propylamino)-propxy]-4-chlor-phenyl]1,3,4-oxadiazol 2-[2- [2-(Hydroxy-3-(2-(2-methoxy-phenoxy)-äthylamino)-propoxy7-5-heptano ylamino-pheny]1,3,4-oxadiazol
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind therapeutische Wirkstoffe, besitzen hohe pharmakologische Wirkung und sind wertvolle Arzneimittel. Sie blockieren sowohl die Alpharezeptoren als auch die Betarezeptoren des adrenergen Systems und sind daher vorzugsweise zur Behandlung von Hypertonie, Durchblutungsstörungen, insbesondere peripheren Durchblutungsstörungen, Angina pectoris und Coronarinsuffizienz geeignet.
  • Die Kombination einer alpharezeptorenblockierenden Eigenschaft mit einer betarezeptorenblockierenden ist aus zwei Gründen sinnvoll:
    • 1. Im Gegensatz zu einer Betablockade allein wird der erhöhte Blutdruck vorwiegend durch die über Alpharezeptoren vermittelte Reduktion des peripheren Gefäßwiderstandes gesenkt; ein reflektorischer Anstieg des Herzzeitvolumens wird durch die betarezeptorenblockierende Eigenschaft der Substanzen verhindert.
    • 2. Die Aktivierung des Renin-Angiotensinsystems, die nach Vasodilatation durch Alphablockade beobachtet wird und einen blutdrucksteigernden Einfluß ausübt, wird durch Betablockade unterdrückt.
  • Die in vorliegender Erfindung genannten Verbindungen senken bei Kaninchen in einer Dosis von 10-100mg/kg. p.o. die Isoprenalin-bedingte Tachycardie um 50% (ß1-Blockade) und den Phenylephrin-bedingten Blutdruckanstieg um 50% (α1-Blockade).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral angewendet werden. Die Einzeldosis beträgt beim Menschen 1 mg bis 500 mg, vorzugsweise 10 mg bis 100 mg, insbesondere 30 mg bis 50 mg. Diese Dosierungen sind vorteilhaft zur Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie.
  • Die Tagesdosis ist, wie für Alpha- und Betarezeptoren üblich, individuell abzustimmen, weil sie von der Rezeptorenempfindlichkeit und dem Sympathikotonus des Patienten abhängt. Zweckmäßigerweise wird die Behandlung mit niederen Dosen begonnen und dann gesteigert.
  • Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees, Sirups, Suspensionen und Flüssigkeiten oder parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Oral zu verabreichende Präparate können ein oder mehrere Zusätze, wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung fördern, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk.
  • Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglycol, Äther des Tetrahydrofurfuryl alkohols und Wasser.
  • Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen überzogen werden, um den Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, zum Beispiel Suspendiermitteln wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat, Netzmitteln wie Lecithin, Polyoxyäthylen stearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und Konservierungsmitteln wie Äthylparahydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert. Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90%, insbesondere 1 bis 90%, enthalten, wobei der Rest ein Trägerstoff oder Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate, wie Tabletten und Kapseln, bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge von 10 bis 50 mg.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IIa oder IIb oder deren Gemische,
    Figure imgb0002
    wobei Y für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    Figure imgb0003
    in der R 2, R3, R 4, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
  • Die Reaktionen werden in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, bei Temperaturen von 20 - 80°C durchgeführt. Die erhaltenen Verbindungen werden gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure in die Säureadditionssalze überführt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln IIa und IIb sind in der europäischen Patentschrift 45 955 und der deutschen Offenlegungsschrift 28 11 638 und in der Literatur beschrieben oder können analog zu bekannten Methoden erhalten werden. Auch die Amine der Formel III sind bekannte, in der Literatur beschriebene Verbindungen oder können nach Analogverfahren synthetisiert werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder als Basen oder in Form ihrer Salze aus den Reaktionsgemischen isoliert werden. Sie lassen sich als Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Verfahren in die Salze überführen.
  • Bevorzugt werden physiologisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel I. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren zum Beispiel Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure und Weinsäure geeignet. Zur Herstellung wird die heiße alkoholische Lösung der Base mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt und man erhält nach Etherzusatz das Salz.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I können aufgrund eines oder zweier Chiralitätszentren als Racemate oder als Gemisch von zwei Diastereoisomeren vorliegen. Diastereoisomere können in bekannter Weise aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede getrennt werden. Racemate können nach bekannten Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren in optisch aktiven Lösungsmitteln, durch Mikroorganismen oder Reaktion mit einer optisch aktiven Säure, die mit der racemischen Verbindung ein Salz bildet, Trennung der Diastereoisomere durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der Enantiomeren durch geeignete Mittel. Besonders geeignete optisch aktive Säuren sind beispielsweise die d- und 1-Formen der Weinsäure, Diorthotoloylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kamphersulfonsäure oder Chininsäure. Vorteilhafterweise wird der aktivere der Antipoden isoliert. Gemäß der Erfindung ist es jedoch auch möglich, die reinen Enantiomeren durch asymmetrische Synthese zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
    • Beispiel 1 2-[2-[2-Hydroxy-3-(3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-propyl- amino)-propoxy7-4-chlor-phenyl7-1,3,4-oxadiazol
  • 5,1 g (0.02 Mol) 2-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-4-chlor- phenylJ-1,3,4-oxadiazol und 3,3 g (0,02 Mol) 4-(4-Hydroxyphenyl)―butylamin-2 werden in 100 ml t-Butanol 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatografie an Kieselgel gereinigt (CH2C12/CH30H=3/2). Man erhält nach Fraktionierung 4 g eines farblosen Öls, dessen Struktur 2-[2-[2-Hydroxy-3-(3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-propylamino)-propox]-4-chlor-phenyl]-1,3,4-oxadiazol entspricht.
  • Zur Herstellung des Oxalats löst man 3,3 g der Base in heißem Ethanol und versetzt mit 0,36 g Oxalsäure. Nach Erkalten wird der kristalline Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol und Äther gewaschen. Man erhält 3,3 g des 2-[2-[2-Hydroxy-3-(3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-propylamino)-propoxy]-4-chlor-phenyl]-1,3,4-oxadiazol-oxalats. Fp. 194 - 196°C.
  • Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt (X= - bedeutet eine Einfachbindung):
    Figure imgb0004
    Figure imgb0005
    Figure imgb0006
    Figure imgb0007
    Figure imgb0008
    Figure imgb0009
    Figure imgb0010
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
    • Beispiel 36 Herstellung von Tabletten
  • Tabletten, welche die nachstehend angegebenen Bestandteile enthalten, werden nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Diese sind für die Behandlung von den vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere Hypertonie,in einer Dosierungsmenge von 40 mg einmal bis zweimal täglich geeignet.
    Figure imgb0013
    • Beispiel 37 Herstellung von Ampullen
  • Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen. Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
    Figure imgb0014

Claims (4)

1. Substituierte Phenoxyalkanolaminopropanole der allgemeinen Formel I
Figure imgb0015
in der
R 1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder Acylaminogruppe,
R und R 3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
R 4 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine oder zwei Alkoxygruppen, eine Methylendioxy-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe substituiert sein kann, eine Pyridylgruppe, eine Indolyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 1,2-Benzisoxazolylgruppe, den Benzimidazol-2-on-, 1,4-Benzodioxan- oder Benzoxolan-Rest,
X ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung und
n die Zahlen O, 1, 2 oder 3 bedeuten,

sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IIa oder IIb oder deren Gemische,
Figure imgb0016
wobei Y für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
Figure imgb0017
in der R 2, R 3, R 4, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren physiologisch verträgliche Salze und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung von Hypertonie, Durchblutungsstörungen, peripheren Durchblutungsstörungen, Angina pectoris und Coronarinsuffizienz.
EP85107405A 1984-06-26 1985-06-15 Substituierte Phenoxyalkylaminopropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen Withdrawn EP0166331A3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843423429 DE3423429A1 (de) 1984-06-26 1984-06-26 Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3423429 1984-06-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0166331A2 true EP0166331A2 (de) 1986-01-02
EP0166331A3 EP0166331A3 (de) 1986-11-12

Family

ID=6239117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP85107405A Withdrawn EP0166331A3 (de) 1984-06-26 1985-06-15 Substituierte Phenoxyalkylaminopropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0166331A3 (de)
JP (1) JPS6124579A (de)
AU (1) AU4399985A (de)
DE (1) DE3423429A1 (de)
ES (1) ES8608498A1 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016307A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Eli Lilly And Company β3 ADRENERGIC AGONISTS
US6825220B2 (en) 2000-11-10 2004-11-30 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β 3 agonists
US6911463B2 (en) 2001-08-14 2005-06-28 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole β-3 agonists
US7009060B2 (en) 2002-01-11 2006-03-07 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as β3 agonists
US7071208B2 (en) 2001-11-20 2006-07-04 Eli Lilly And Company β3 Adrenergic agonists
US7205407B2 (en) 2001-11-20 2007-04-17 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β3 agonists

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993009106A1 (en) * 1991-10-28 1993-05-13 Tsentr Po Khimii Lekarstvennykh Sredstv Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, their salts, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation with antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic properties based on them
IL152528A0 (en) * 2000-07-13 2003-05-29 Lilly Co Eli Beta3 adrenergic agonists

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2062055A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Pfizer Corp , Colon (Panama) Propanolamin Derivate
DE2811638A1 (de) * 1978-03-17 1979-09-20 Beiersdorf Ag Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellung

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1980000152A1 (en) * 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
DE2926517A1 (de) * 1979-06-30 1981-01-15 Beiersdorf Ag Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3006351A1 (de) * 1980-02-20 1981-09-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2- ((3-amino-2- hydroxy-propoxy)-styryl )-verbindungen
DE3006809A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-((3-amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl)-isoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3030530A1 (de) * 1980-08-13 1982-03-18 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Alkyl- und cycloalkylsubstituierte 2-(2-(-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-5-acylaminophenyl)-1,3,4-oxadiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3030573A1 (de) * 1980-08-13 1982-03-11 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg 2-(2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-acetamidophenyl) -1,3,4-oxadiazol, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE3030561A1 (de) * 1980-08-13 1982-03-25 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg 2-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-5-acylamino-phenyl)-1,3,4-oxadiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2062055A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Pfizer Corp , Colon (Panama) Propanolamin Derivate
DE2811638A1 (de) * 1978-03-17 1979-09-20 Beiersdorf Ag Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellung

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825220B2 (en) 2000-11-10 2004-11-30 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β 3 agonists
US7122680B2 (en) 2000-11-10 2006-10-17 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β3 agonsists
US6911463B2 (en) 2001-08-14 2005-06-28 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole β-3 agonists
WO2003016307A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Eli Lilly And Company β3 ADRENERGIC AGONISTS
US7087635B2 (en) 2001-08-14 2006-08-08 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole β3 agonists
US7208505B2 (en) 2001-08-14 2007-04-24 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
US7253181B2 (en) 2001-11-20 2007-08-07 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
US7071208B2 (en) 2001-11-20 2006-07-04 Eli Lilly And Company β3 Adrenergic agonists
US7205407B2 (en) 2001-11-20 2007-04-17 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β3 agonists
US7265127B2 (en) 2001-11-20 2007-09-04 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
US7241772B2 (en) 2001-11-20 2007-07-10 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
US7009060B2 (en) 2002-01-11 2006-03-07 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as β3 agonists
US7214697B2 (en) 2002-01-11 2007-05-08 Eli Lilly And Company 2-Oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as β3 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU4399985A (en) 1986-01-02
DE3423429A1 (de) 1986-01-02
EP0166331A3 (de) 1986-11-12
JPS6124579A (ja) 1986-02-03
ES8608498A1 (es) 1986-07-16
ES544511A0 (es) 1986-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1980000152A1 (en) 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
EP0171728B1 (de) Neue Tryptamin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0353557A1 (de) Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-propionsäure-sulfonamide
EP0101574B1 (de) 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0167121B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinyl-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vewendung sowei diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
EP0166331A2 (de) Substituierte Phenoxyalkylaminopropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DE68920913T2 (de) Serotonin-Antagonisten.
EP0179386B1 (de) 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0171689B1 (de) Neue Aminoalkohole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte
EP0030380A1 (de) 2,3-Indoldionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte, Arzneimittel enthaltend solche 2,3-Indoldionderivate und ihre pharmazeutische Verwendung
EP0308785B1 (de) Dihydropyridinether, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0303920A1 (de) Neue Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP0045911B1 (de) Neue Aminopropanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3526044A1 (de) Dihydrochinolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung, sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung
EP0175293A1 (de) Bicyclische Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
EP0439796A2 (de) Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DE1593782A1 (de) Neue nitrilsubstituierte 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0185988B1 (de) 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptadien-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0126933A1 (de) Tetrahydro-1H-pyrazolo(5,1-a)isoindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen und Zwischenprodukte
DE3545206A1 (de) Substituierte 4-fluor-isoindoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
EP0091057B1 (de) 5,6-Dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0043971B1 (de) Indanon-oxyalkyl-piperazinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3620632A1 (de) 1,4-dihydropyridinsulfon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
AT351517B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkyl- phenoxyalkansaeuren und deren salzen
DE2905637B2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19850615

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI NL SE

PUAL Search report despatched

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009013

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI NL SE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Withdrawal date: 19870113

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: COHNEN, ERICH, DR.

Inventor name: JACOBITZ, PETRA, DR.