DE3006351A1 - 2- ((3-amino-2- hydroxy-propoxy)-styryl )-verbindungen - Google Patents

2- ((3-amino-2- hydroxy-propoxy)-styryl )-verbindungen

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DE3006351A1
DE3006351A1 DE19803006351 DE3006351A DE3006351A1 DE 3006351 A1 DE3006351 A1 DE 3006351A1 DE 19803006351 DE19803006351 DE 19803006351 DE 3006351 A DE3006351 A DE 3006351A DE 3006351 A1 DE3006351 A1 DE 3006351A1
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Fritz-Frieder Dipl.-Chem. Dr. Frickel
Josef Dr.Med.Vet. 6706 Wachenheim Gries
Dieter Prof. Dr. 6700 Ludwigshafen Lenke
Rainer Dipl.-Chem. Dr. 6719 Bissersheim Schlecker
Peter C. Dipl.-Chem. Dr. 6706 Wachenheim Thieme
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Description

  • 2-[(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl]-Verbindungen
  • Die Erfindung betrifft 2-[ (3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl]-Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, die als Arzneimittel bei der Behandlung der Hypertonie, der coronaren Herzkrankheit und von Herzrhythmusstörungen verwendet werden können.
  • In der DE-OS 19 39 809 werden ß-Aryl/Hetaryl-2-aminoalkoxystyrole beschrieben, die insbesondere analgetisch und darüber hinaus teilweise noch sedierend und muskelrelaxierend wirken. In der DE-OS 26 24 918 werden ß-Aryl/Hetaryl--2-aminoäthoxystyrole beschrieben, die eine antiarrhythmische Wirkung aufweisen. Weiterhin werden in der DE-OS 28 18 999 Aminopropanolderivate des 5-(2-Hydroxystyryl )-isoxazols als ß-Sympatholytika beschrieben.
  • Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen zur Erweiterung des Angebots an ß-SZmpatholytika.
  • Es wurde nun gefundene daß die Verbindungen der Formel I in der Het einen 2-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 4-Pyridyl-, 4-Thiazolyl-, 4-Isothiazolyl-, 5-(1,2,4-Oxadiazolyl)- oder 5-(1,3,4-Oxadiazolyl)-Rest, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Phenylrest, gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch einen niederen Alkylrest von 1 bis 3 C-Atomen substituiert, sub- stituiert sein können, und R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl oder einen 0ycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, wobei die Cycyloalkylringe gegebenenfalls 1- oder 2-fach durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, bedeuten und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Als Alkylreste für R mit 1 bis 8 C-Atomen, geradkettig oder verzweigt, seien Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl-2, 2-Methyl--butyl-2, 3-Methyl-butyl-2, 3-Methyl-pentyl-3, 2,3-Dimethyl-butyl-2, 3-Äthyl-pent yl- 3, 2,4-Dimethyl-pentyl-3, 2,4,4-Trimethyl-pentyl und als substituierte Alkylreste 1-Methoxy-propyl-2, 2-Hydroxyäthyl-l, l-Hydroxy-butyl-2, 3-Hydroxy-3-methyl-butyl-1 l-Cyclopropyl-äthyl-1 genannt.
  • Von den Alkylresten sind solche mit 3 bis 6 C-Atomen und mit einer Verzweigung am zum Aminstickstoff M~ständigen Kohlenstoffatom bevorzugt. Besonders bevorzugte Alkylreste sind Isopropyl und tert.-Butyl.
  • Cycloalkylreste sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und Dimethylcyclohexyl, wobei als Alkylsubstituent für die genannten cyclischen Reste insbesondere Methyl in Betracht kommt. Von den Oycloalkylresten ist der Cyclopropylrest bevorzugt.
  • Als Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen am heterocyclischen Ring, geradkettig oder verzweigt, seien Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl genannt.
  • 'Davon sind Methyl und Äthyl bevorzugt. Neben Phenyl sind insbesondere Tolyl und Xylyl zu nennen.
  • Von den genannten heterocyclischen Ringen sind 1,3,4-Oxadiazol und 1,2,4-Oxadiazol bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I können nach folgendem Verfahren hergestellt werden: I. Durch Umsetzung eines Phenolethers der Formel II in der Het die für Formel I angegebene Bedeutung hat und A den Rest wobei B für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R in der R die für Formel I angegebenen Bedetungen hat, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise und gegebenenfalls Überführung der erhaltenen Verbindung in ein Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure.
  • 'Die Abgangsgruppe B stellt bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, dar. Weiterhin kommen aromatische oder aliphatische Sulfonsäurereste in Betracht, wie der p-Toluolsulfonsäure-, der p-Brombenzolsulfonsäure- oder der Methansulfonsäurerest.
  • Die Umsetzungen werden bei Temperaturen von 10 bis 1200C d.h. bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 120 0, unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchgeführt. Insbesondere bei leichtflüchtigen Aminen H2N-R kann es vorteilhaft sein, die Umsetzung in einem Autoklaven durchzuführen.
  • Die Ausgangsverbindungen können ohne Verdünnungs- oder Lösungsmittel umgesetzt werden. Zweckmäßigerweise werden die Umsetzungen jedoch durchgeführt in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Isopropanol oder Äthanol, eines niederen gesättigten Dialkyläthers, Dialkylglykoläthers oder cyclischen Äthers, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines Benzolkohlenwasserstoffs, wie Benzol selbst oder eines Alkylbenzols, insbesondere Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Octan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl-oder Diäthylformamid, von Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart von Wasser oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
  • Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin der Formel H2N-R gegebenenfalls als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet.
  • 'Bevorzugte Lösungsmittel bei Umsetzungen von Verbindungen der Formel II, worin A den Rest bedeutet, mit einem Amin RNH2 sind niedere Alkohole, insbesondere Äthanol oder Isopropanol, wobei die Umsetzung bevorzugt bei Temperaturen von 50 bis 1200C durchgeführt wird. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einem geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt werden, insbesondere wenn niedrigsiedende Amine eingesetzt werden.
  • Bei der nukleophilen Substitution eines Restes B sind als Lösungsmittel ein niederes aliphatisches Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobutylketon, ein cyclischer aliphatischer Äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, und Temperaturen von 90 bis 1200C bevorzugt. Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge Natrium- oder Kaliumjodid durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindung der Formel II kann gegebenenfalls auch in Form einer Mischung des Epoxids mit einem Halogenhydrin verwendet werden, da bei der technischen Herstellung der Ausgangsverbindungen unter Umständen derartige Gemische entstehen können.
  • Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform zur nukleophilen Substitution des Restes B durch das verwendete Amin wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel durchgeführt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -alkoholate, insbesondere Methylate und Äthylate, oder ein tertiäres organisches Amin, wie Pyridin, oder ein Trialkylamin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums und Kaliums in Betracht. Dabei wird die Base in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet.
  • Gegebenenfalls kann das zur Umsetzung verwendete Amin R-NH2 im Überschuß gleichzeitig als säurebindendes Mittel verwendet werden.
  • Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise gewonnen werden, z.B. durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungsmittels aus dem Reaktionsgemisch.
  • Eine Reinigung der erhaltenne Verbindung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, Überführen in eine Säureadditionsverbindung oder durch Säulenchromatographie.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Alkylierung einer (2-Hydroxy-styryl)-Verbindung der Formel III, worin Het die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Epihalogenhydrin oder einem ,-Dihalogen-2-propanol erhalten werden. Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin, Epibromhydrin und Epijodhydrin und als α,#-Dihalogen-2--propanol kommen insbesondere 1,3-Dichlor-2-propanol und 1,3-Dibrom-2-propanol in Betracht.
  • Die Umsetzung der Verbindungen III zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II werden zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 0 bis 1200C und unter Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchgeführt. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel werden zwechmäßigerweise ein niederes aliphatisches Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, ein niederer aliphatischer oder cyclischer Äther, wie DiäthylEther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid, oder Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder überschüssiges Alkylierungsmittel verwendet.
  • Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel durchgeführt. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -hydride oder -alkoholate, insbesondere des Natriums und Kaliums, basische Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, organische tertiäre Basen, wie Pyridin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, oder Piperidin. Dabei können die Basen im Verhältnis zum eingesetzten ALkylierungsmittel in katalytischer Menge oder in stöchimetrischer Menge bzw. in geringem Überschuß verwendet werden.
  • Bevorzugt werden die (2-Hydroxy-styryl)-heterocylen mit Epibromhydrin oder 1,2-Dibrompropanol-2 in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent Base, insbesondere Natriumhydrid, bezogen auf das Alkylierungsmittel, bei Temperaturen von 0 bis 500C umgesetzt.
  • Die Verbindungen der Formel III lassen sich herstellen: ?. Durch Umsetzung eines Phosphonsäureesters der allgemeinen Formel IV in der Het die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat und R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht, mit einem substituierten Salicylaldehyd der allgemeinen Formel V in der R2 einen Alkoxyrest der Formel VI in der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen, wobei R4 auch Wasserstoff und R2 den Tetrahydropyranylrest bedeuten können, unter den an sich üblichen Bedingungen der Wittig--Horner-Reaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII 'und nachfolgender Abspaltung der Schutzgruppe R2 unter sauren Bedingungen.
  • Die Phosphorester der allgemeinen Formel IV sind zum Teil literaturbekannt: (2-Thienyl-methanphosphonsäurediäthylester: J.M. Bastian, A. Ebnöther E. Jucker, E. Rissi und A.P. Stoff, Helv. Chim. Act. 49, 214-234 (1960); 3-Thienyl-methanphosphonsäurediäthylester: B. Yom-Tov und S. Gronowitz, Chem. Sci. 3, 37 ff (1973); (2-Methyl-thiazolyl-4)-methanphosphonsäurediäthylester: B.A. Arbuzov und B.P. Lugosvkin, J. Gen. Rohem. USSR 21, 2075-2077 (1951); 4-Pyridyl-methanphosphonsäurediäthyleste P Bednarek, R. Bodalski, J. Michalski, S. Musierowicz, Bull. Acad.
  • Polon. Sci. Ser. Chim. 9, 507 ff (1963); 2-Furyl-methanphosphonsäurediäthylester: B.A. Arbuzov und B.P. Lugovkin, J. Gen. Chem. USSR 22, 1241-1246 (1952)) oder sie werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Halogenmethylheterocyclen durch Umsetzung mit Trialkylphosphiten bzw. Dialkylphosphiten in einer Arbusov- oder Michaelis-Becker-Reaktion, wie es im Houben-Weyl, Band 12, 1, Seite 433-453 beschrieben ist, hergestellt. Die Halogenmethylheterocyclen sind literaturbekannt und sind zum Teil im Handel erhältlich.
  • Die Schutzgruppe R2 stellt einen unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren, in alkalischem Milieu aber stabilen Rest dar, bevorzugt eine l-Alkoxyalkylgruppe, wie den 1-Methoxy-äthoxyrest. Salicylaldehyde der allgemeinen Formel V sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden durch Umsetzung des Phenolats von Salicylaldehyd mit einem 1-Chloralkylalkyläther, wie Chlormethyl--methyläther oder -Chloräthylmethyläther, oder durch Umsetzung von Salicylaldehyd mit Alkylvinyläthern unter saurer Katalyse. Die Synthese derartig geschützter Hydroxy--benzaldehyde ist beschrieben. Als Beispiele seien die fol- 'genden Literaturstellen zitiert: A. Bellino, Ann. Ohimica 48, 706 bis 722 (1958); P. Venturella, 1. Mir., J. Rohem.
  • Soc. (London), Sect. C 1967, 411-413; DE-OS 22 09 128 und A. Arcoles et al Ann. Chimica 47, 667 bis 74 (1957).
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Phosphonester der allgemeinen Formel IV erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base nach an sich üblichen Bedingungen, wie es beispielsweise in Houben-Weyl, Band 5/lb, Seiten 395-401, und W.S. Wadsworth, Jr., Org. Reactions, Band 25, Seiten 128-136 beschrieben ist. Als inerte Lösungsmittel kommen dabei aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, höhersiedende aliphatische oder cycloaliphatische Äther, wie Athylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel in Betracht. Die Umsetzungen werden vorteilhaft bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen von 30 bis 800C durchgeführt. Als Basen kommen Alkalimetallhydride, -amide oder -alkoholate, insbesondere die des Natriums und Kaliums, und Butyl- und Phenyllithium in Betracht.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe unter Freisetzung einer Verbindung der Formel III aus den Verbindungen der Formel VII wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. In der Regel wird die Verbindung der Formel III ohne vorherige Reinigung verseift. Die Abspaltung wird in saurem Milieu unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie HOl oder H2S04 oder mit Hilfe von sauren Ionenaustauschern in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohole, Äther, Ketone, Kohlenwasserstoffe etc., insbesondere Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Gegebenenfalls können auch Wasser, Alkoholgemische als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Me- thanol/Wasser- und Aceton/Wasser-Gemische mit einer 1 bis 10 %-igen Säurekonzentration.
  • 2. Durch Umsetzung eines Phosphorylides der Formel VIII (C6H5)3P=CH-Het VIII in der Het die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit Salicylaldehyd oder einem geschützten Salicylaldehyd der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Methoden, wie es beispielsweise im Houben-Weyl, Band 5/lb, Seiten 383-394 ff beschrieben wird. Bei Verwendung eines geschUtzten Salicylaldehyds wird die Schutzgruppe wie oben beschrieben abgespalten.
  • Die Verbindungen der Formel II, wobei A den Rest bedeutet, können weiterhin hergestellt werden durch Umsetzung eines Phosphonsäureesters der allgemeinen Formel IV oder Phosphoryliden der Formel VIII mit einem o-Glycidylbenzaldehyd der Formel IX unter den oben genannten Bedingungen einer Wittig-Horner-bzw. Wittig-Reaktion.
  • Die Reaktion einiger Phosphonsäureester mit dem Aldehyd (9) wird in der DE-OS 26 23 313 beschrieben. Der Aldehyd (9) ist bekannt und kann, wie in der DE-OS 26 23 313 und J. Chem. Soc. 1954, 1571 beschrieben, aus Salicylaldehyd und Epichlorhydrin unter Basenkatalyse erhalten werden.
  • 'II. Gemäß einer weiteren Herstellung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I duch Alkylierung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI, in denen B für eine nukleofuge Abgangsgruppe, insbesondere ein Halogenatom steht und R die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen von 40 bis 1200C in an sich üblicher Weise hergestellt.
  • Diese Umsetzung kann beispielsweise gemäß den in der Schweizer Patentschrift 451 115 oder den in der DE-OS 20 07 751 beschriebenen Bedingungen erfolgen.
  • Die Alkylierung eines Phenols der Formel III mit einer Verbindung der Formel X wird bevorzugt unter den für die Reaktion von III mit Epibromhydrid oder 1,2-Dibrompropanol-2 unter I. beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
  • III. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen I hergestellt werden, indem man einen Phosphonsäureester der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XII 'in der R die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart einer Base und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels in an sich üblicher Weise unter den oben beschriebenen Bedingungen der Wittig-Horner-Reaktion umsetzt. Diese Reaktionen können beispielsweise gemäß den in der DE-OS 19 39 809 beschriebenen Bedingungen erfolgen.
  • Die Herstellung des Aldehyds XII wird in DE-OS 22 37 228 oder DE-OS 23 27 270 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel I fallen im Hinblick auf die Styryl-Doppelbindung, als Gemische von cis- und trans-Isomeren an, wobei in der Regel die trans-Verbindungen über wiegen. Die Isomeren lassen sich durch Kristallisation oder Säulenchromatographie ohne Schwierigkeiten voneinander abtrennen. Weiterhin weisen die Verbindungen der Formel I am Kohlenstoffatom 2 der aliphatischen Seitenkette ein Ohiralitätszentrum auf und werden als Racemate erhalten, die durch bekannte Methoden, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Hilfssäuren, wie Dibenzoylweinsäure, Campher-10-sulfonsäure, Ditoluylweinsäure oder 3-Brom-campher-8-sulfonsäure, in die optisch aktive Antipoden getrennt werden können.
  • Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Übliche physiologisch verträgliche organische oder anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren beipsielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure oder können aus Fortschritte der Arzneimitelforschung Band 10, Seite 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, oder dem Journal 'of Pharmaceutical Sciences, Volume 66, Seiten 1 bis 5 (1977), entnommen werden.
  • Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder einem niederen Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobutylketon, oder einem äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wäßrige Lösungen von Säure-Additionsverbindungen der Aminopropanol-Derivate der allgemeinen Formel I in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind als Pharmaka mit ß-sympatholytischer Wirkung zur Behandlung der coronaren Herzkrankheit (Angina pectoris), der Hypertonie und von Herzrhythmusstörungen geeignet.
  • Die ß-sympatholytische Wirkung wurde an Katzen getestet.
  • Zur Prüfung wurde das Modell der Isoproterenol-Tachycardie verwendet. Als Vergleichssubstanz diente das bekannte ß-Sympatholytikum Propranolol.
  • Isoproterenol (lHg/kg i.v.) verursacht an der mit Hexabarbital-Natri;um (200 mg/kg i.m.) narkotisierten Katze Herzfrequenzsteigerungen um durchschnittlich 61 + 2,4 Schläge/min. ß-Sympatholytika hemmen diese Tachycardie spezifisch und dosisabhängig. Isoproterenol wurde vor und 10 min nach der i.v. Applikation der Prüfsubstanzen inji- 'ziert. Zwischen den Logarithmen der applizierten Dosen (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der Hemmung der Isoproterenol-Tachycardie (%) bestehen lineare Beziehungen. Aus diesen Dosiswirkungsbeziehungen werden als ED 50 % die Dosen ermittelt, welche die Isoproterenol-Tachycardie um 50 % hemmen.
  • Außer der ß-sympatholytischen Wirkung wurde die akute Toxizität (LD 50) an weiblichen NMRI-Mäusen bei intraperitonealer Applikation ermittelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine außerordentlich starke -sympatholytische Aktivität aus. Aus der Tabelle geht hervor, daß die für die pharmakotherapeutische Anwendung bedeutsamen cardialen ß 1-Rezeptoren bereits durch Dosen gehemmt werden, die 15- (Beispiel 4) bis 23-mal (Beispiel 3) kleiner sind, als die der Vergleichssubstanz Propranolol.
  • Die Toxizität der Substanzen ist gering. Die letalen Dosen (LD 50) sind 6 800- (Beispiel 3) bis 121 000-mal (Beispiel 4) höher als die ß-sympatholytisch wirksamen (ED 50 %). Damit wird eine größere therapeutische Breite erreicht als beim Propranolol (1030).
  • Tabelle R-sympatholytische Wirkung und akute Toxizität
    Beisp. Hemmung der Isopro- Akute Toxi- Therap.
    Nr. terenol-Tachycar- zität 3) Breite
    die 1) 4?
    ED 50 % mg/kg R.W. 2) LD 50 mg/kg
    3 0,00464 22,63 31,6 6 810
    4 0,00681 15,42 825 121 145
    Propranolol 0,105 1,00 108 1 030
    1) Katze, Hexabarbital-Narkose, Applikation: i.v.
  • 2) R.W. = Relative Wirksamkeit; Propranolol = 1,00 3) Maus, Applikation: i.p.
  • LD LD 50 ED 50 % Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Behandlung der coronaren Herzkrankheit (Angina pectoris), der Hypertonie und von Herzrhythmus störungen.
  • Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt (vgl. L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics).
  • 'Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist.
  • Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
  • Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmittel wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel wie Mais, Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B.
  • Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.
  • Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxy- 'benzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einm inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie- Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten, herstellen.
  • Als Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen 1 bis 100 mg, vorzugsweise 3 bis 50 mg, am Menschen in Betracht.
  • Neben dem in den Ausführungsbeispielen angegebenen Verbindungen seien als erfindungsgemäße Verbindungen beispielsweise noch genannt: 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazol 2-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl)-5-methyl -1,3,4-oxadiazol 22-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryl-5-methyl-1,3,4-oxadiazol 2-[2-(2-Hydroxy-3-2-(cyclopropyl)-äthylamino-propOxy)-styryl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazol 4-t 2-( 2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy) -styryl ]-3-methyl-isothiazol 2-[2-(2-Hydroxy-3-amino-propoxy)-styryl]-thiophen 2-2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-thiophen 2-[2-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)styryl]-thiophen 3-[2-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryl]-thiophen -4-[2-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryl-pyridin 4-[2-(2-Hydroxy-3-amino-propoxy)-styryl]-pyridin 2-2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-pyridin 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-pyridin 4-[2-(2-Hydroxy-3-amino-propoxy)-styryl-2-methylthiazol 4-[2-(2-Hydroxy-3-äthylamino-propoxy)-styrylj-2-methylthi azol 4-[2-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryl]-2-methylthiazol 5-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-3-m-tolyl-1,2,4-oxadiazol 5-[2-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryl]-3-m-tolyl-1,2,4-oxadiazol 5-[2-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryl]-3-o,p--xylyl-1,2,4-oxadiazol Herstellung von Ausgangsverbindungen Beispiel I (2-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-5)-methanphosphonsäurediäthylester Eine Mischung von 15 g (0,11 mol) 2-Chlormethyl-5-methyl--1,3,4-oxadiazol und 18,8 g (0,11 mol) Triäthylphosphit wird langsam auf 1400C aufgeheizt und bis zur Beendigung der Äthylchloridentwicklung bei dieser Temperatur gehalten.
  • Nach dem Abdestillieren überschüssigen Triäthylphosphits wird der Rückstand fraktioniert. Man erhält 91 g (35 %) (2-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-5)-methanphosphonsäurediSthylester. Kp0, 01: 14000. 1H-NMR (CDC13): 4.10 (quint., J = 7 Hz, 4 H); 3.50 (d, J = 20, 2 H); 2.45 (s, 3 H); 1.25 (t, 6 H).
  • 'Analog werden hergestellt: (2-Methylthiazolyl-4)-methanphosphonsäurediäthyiester, Kp0,3: 118 bis 1200C, Ausbeute: 60 % (3-Methyl-1,2,4-oxadiazolyl-5)-methanphosphonsäurediäthylester, Kp0,5 125 bis 127°C, Ausbeute: 70 % (3-m-Tolyl-1,2,4-oxadiazolyl-5)-methanphosphonsäurediäthylester, Ausbeute: 60 % (3-p-Tolyl-1 2 ,4-oxadiazolyl-5) -methanphosphonsäurediäthylester, Ausbeute: 65 % (3-o,p-Xylyl-1,2,4-oxadiazolyl-5)-methanphosphonsäurediäthylester, Ausbeute: 60 % Beispiel II (3-Methylisothiazolyl-4)-methanphosphonsäurediäthylester Zu 2,3 g (0,1 mol) Natrium in 300 ml Äther werden 13,8 g (0,1 mol) Diäthylphosphit eingetropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die weiße Suspension wird tropfenweise bei.Raurntemperatur mit 14,7 g (0,1 mol) 4-Chlormethyl-3-methylisothiazol versetzt, 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Lösungsmittel destilliert.
  • Die Destillation des Rückstandes liefert 15,5 g (64 Z) (3-Methylisothiazolyl-4)-methanphosphonsäurediäthylester.
  • Kp0,1: 1200C 1H-NMR (CDCl3): 8,50 (d, J = 3 Hz, 1 H); 4,02 (quint., J = 7, 4 H); 3,11 (d, J = 20, 2 H); 2,80 (s, 3 H); 1,25 (t, 6 H) Analog werden hergestellt: 3-Thienylmethanphosphonsäurediäthylester, Kp0,15: 90 bis 950C, Ausbeute: 55 Z 2-Thienylmethanphosphonsäurediäthylester, Kp0,1: 97 bis 10200, Ausbeute: 71 % 4-Pyridylmethanphosphonsäurediäthylester, Kp0,2: 11700, Ausbeute: 53,3 % 2-Furylmethanphosphonsäurediäthylester, Kp0,7: 91 bis 9200, Ausbeute: 41 % Beispiel III 5-[2-(1-Methoxy-äthoxy)-styryl]-3-p-tolyl-1,2,4-oxadiazol Zu 8,8 g (0,2 mol) einer 55 %-igen Natriumhydrid-Suspension in Paraffinöl in 100 ml abs. Dimethylsulfoxid werden bei Raumtemperatur 67 g (0,2 mol) (3-p-Tolyl-l,2,4-oxadiazolyl--5)-methanphosphonsäurediäthylester getropft. Man läßt 30 Minuten nachrühren, tropft 36 g (0,2 mol) o-(l-MSthoxyäthoxy)-benzaldehyd zu, läßt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren und gießt auf Eiswasser. Extraktion mit Äther, Trocknen über Na 2S04 und Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt ein Öl, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 106 bis 10700.
  • In gleicher Weise wurde hergestellt: 5-[2(2-Methoxy-äthoxy)-styryl]-3-m-tolyl-1,2,4-oxadiazol, Fp. 61 bis 680C.
  • Beispiel IV 2-(2-Hydroxystyryl)-thiophen Eine Suspension von 11,7 g Natriumhydroxid (55 %-ige Suspension in Paraffinöl, 0,27 mol) in 600 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur mit 62,5 g (0,27 mol) 2-Thienylmethanphosphonsäurediäthylester versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 48,0 g (0,27 mol) 2-(1-Methoxy-äthoxy)-benzaldehyd zugetropft. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 1 000 ml gesättigte NaCl-Lösung gegossen und mehrmals mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und der Äther abdestilliert. Das rohe 2-[2(1-Methoxy-äthoxy)-styryl]-thflophen wird in 500 ml Methanol gelöst, mit 5 ml 2 n HCl versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Öl erstarrt beim Behandeln mit Petroläther. Nach Umkristallisation aus Toluol/Petroläther erhält man 41,3 g (76 %) 2-(2-Hydroxy-styryl)-thiophen. Fp 121 bis 124°C.
  • C12HloOS (202.3) ber. 71.2 C 5.0 H 7.9 0 gef. 71.0 C 5.0 H 8.0 0 In gleicher Weise werden erhalten: 3-(2-Hydroxystyryl)-thiophen, Fp. 133 bis 1340C, Ausbeute: 93 % C12HloOS (202.3) ber. 71.2 C 5.0 H 7.0 0 gef. 71.3 C 5.1 H 7.9 0 5-(2-Hydroxystyryl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol, Fp. 19300, Ausbeute: 82 % C11H1ON202 (202) ber. 65.3 C 5.0 H 13.8 N gef. 65.3 C 5.0 H 13.7 N 5-(2-Hydroxy-styryl)-2-methyl-1,3,4-oxadizaol, Ausbeute: 42 a, Fp. 187 bis 18800 'C1lHl002N2 (202) ber. 65.3 C 5.3 H 13.9 N gef. 65.0 C 5.3 H 13.6 N 4-(2-Hydroxy-styryl)-2-methylthiazol, Ausbeute: 32 %, Fp. 159 bis 162°C (Oxalat) 5-(2-Hydroxy-styryl)-3-p-tolyl-1,,4-oxadiazol, Ausbeute: 70 %, Fp. 200 bis 203°C 5-(2-Hydroxy-styryl)-3-m-tolyl-1,2,4-oxadiazol, Ausbeute: 80 %, Fp. 166 bis 168°C 5-(2-Hydroxy-styryl)-3-o,p-xylyl-1 2,4-oxadiazol, Ausbeute: 55 %, Fp. 173 bis 175°C 2-(2-Hydroxystyryl)-furan, Ausbeute: 20 % Diese Verbindung wird ungereinigt weiter umgesetzt.
  • Beispiel U 4-E2-(2,3-Epoxy-propoxy)-styryl]-2-methylthiazol Zu 0,53 g Natriumhydroxid (55 %-ige Suspension in Paraffinöl, 0,012 mol) in 20 ml Dimethylsulfoxid werden bei Raumtemperatur 3,0 g (0,012 mol) (2-Methylthiazolyl-4)-methan-phosphonsäurediäthylester getropft und 30 Minuten nachgerührt.
  • Man versetzt anschließend mit 2,14 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)--benzaldehyd, läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und gießt die Lösung auf 250 ml Eiswasser, extrahiert mehrmals mit Äther und trocknet die organische Phase über Na2S04.
  • Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Methanol 0,9 g (27 %) 4-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl]-2-methylthiazol, LFp. 10100.
  • 'C15Hl5NO2S (273) ber. 65.9 C 5,5 H 5.1 N gef. 66.6 C 6.0 H 5.0 N Die nachstehenden Verbindungen werden analog erhalten und roh weiter umgesetzt: 4-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl]-pyridin, Ausbeute: 49 % 4-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl]-3-methylisothiazol, Ausbeute: 80 % 5-{2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl}-2-methyl-1,3,4-oxadiazol, Ausbeute: 70 R, Fp. 110 bis 11100 5-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl-]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol, Ausbeute: 86 % 5-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl]-3-p-tolyl-1,2,4-oxadiazol, Ausbeute: 92 % 5-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl]-3-m-tolyl-1,2,4-oxadiazol, Ausbeute: 95 % 5-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl]-3-o,p-xylyl-1,2,4-oxadiazol, Ausbeute: 91 % 2-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl]-thiophen, Ausbeute: 55 % 3-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-styryl]-thiophen, Ausbeute: 62 %, Fp. 65 bis 660C Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen: Beispiel 1 4-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-2-methylthiazol 10 g (36 mmol) 4-[2-(2,3-Epoxy-propoxy)-styryl]2-methylthiazol und 20 ml Isopropylamin werden in 100 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. 2,8 g (23 %) Fp. 90 bis 91°C 018H24N2SO2 (332) ber. 65.0 C 7.3 H 8.4 N gef. 65.3 C 7.3 H 8.7 N In gleicher Weise werden erhalten: Beispiel 2 4-(2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-2-methylthiazol (Oxalat H2O), Ausbeute: 32 %, Fp. 218 bis 21900 C20H29N2O5S (409) ber. 58.7 C 7.1 H 6.8 N gef. 59.0 C 6.8 H 6.8 N Beispiel 3 5-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-2-methyl--1,3,4-oxadiazol Ausbeute: 58 %, Fp. 141 bis 14300 (Isopropanol) O C17H23N3O3 (317) ber. 64.3 C 7.3 H 13.2 N gef. 64.2 C 7.3 H 13.0 N Beispiel 4 5-[2-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryl]-2-me thyl-1,3,4-oxadiazol Ausbeute: 66 %, Fp. 165 bis 16600 (Isopropanol) 17 21 3 3 (315) ber. 64.7 C 6.7 H 13.3 N gef. 64.4 C 6.9 H 12.5 N Beispiel 5 2-t2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-ruran (Hydrogenoxalat) Ausbeute: 30 %, Fp. 82 bis 8400 OH27N07 (405) ber. 62,2 C 6.7 H 3.5 N gef. 61.8 C 6.7 H 3.5 N Beispiel 6 2-E2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-furan Ausbeute: 18 %, Fp. 97 bis 980C C18H23NO3 (301) ber. 71.7 C 7.7 H 4.6 N gef. 71.6 C 7.7 H 4.7 N Beispiel 7 3-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-thiophen Ausbeute: 59 %, Fp. 101 bis 1030C (Toluol) C18H23NO2S (317) ber. 68.1 C 7.3 H 4.4 N gef. 68.1 C 7.3 H 4.5 N Beispiel 8 2[2-(2Hydroxy-3-isopropy1amino-prcrpoxy)-styryl)-thiophen (Hydrogenoxalat), Ausbeute: 31 %, Fp. 189°C OH25NO6S (407) ber. 58.9 C 6.2 H 3.4 N gef. 58.7 C 6.1 H 3.5 N Beispiel 9 3-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-thiophen (Oxalat), Ausbeute: 73 %, Fp. 172 bis 173°C OH26O4NS (376) ber. 63.8 C 7.0 H 3.7 N gef. 63.8 C 6.9 H 3.8 N Beispiel 10 4-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-pyridin Ausbeute: 12 %, Fp. 94 bis 95°C C19H24N2O2 (312) ber. 73.1 C 7.7 H 9.0 N gef. 72.6 C 7.6 H 8.9 N Beispiel 11 4-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-3-methyl-isothiazol (Hydrogenfumarat) Ausbeute: 58 %, Fp. 203 bis 20400 C21R28N2O4S (404) ber. 62.3 C 6.9 H 6.9 N gef. 61.8 C 7.3 H 6.4 N Beispiel 12 4-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-3-methyl--isothiazol (Hydrogenfumarat) Ausbeute: 51 %, Fp. 199 bis 2000C C20H26N204S (390) ber. 61.5 C 6.7 H 7.2 N gef. 61.1 C 6.7 H 7.1 N Beispiel 13 5-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol (Hydrochlorid) Ausbeute: 43 %, Fp. 209 bis 21100 O18H26ClN3O3 (367.9) ber. 58.7 C 7.0 H 11.4 N 13.0 0 9.6 Cl gef. 58.3 C 7.4 H 11.6 N 13.4 0 10.2 Cl Beispiel 14 5-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryli-3-methyl--1,2,4-oxadiazol (Hydrochlorid) Ausbeute: 36 %, Fp. 191 bis 193°C O17H24ClN3O3 (353.8) ber. 57.7 C 6.7 H 11.9 N 13.6 0 10.0 Cl gef. 57.1 C 6.7 H 12.4 N 14.0 0 10.4 Cl Beispiel 15 5-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-3-m-tolyl-1, 2,4-oxadiazol (Hydrochlorid) Ausbeute: 45 %, Fp. 208 bis 21000 C24H30ClN3O3 (444.0) ber. 64.9 C 6.7 H 9.4 N 10.8 0 8.0 Cl gef. 64.7 C 6.8 H 9.4 N 11.8 0 8.8 Cl Beispiel 16 5-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryi]-3-p-tolyl--1,2,4-oxadiazol (Hydrochlorid), Ausbeute: 37 %, Fp. 214 bis 215°C C23H280lN303 (430.0) ber. 64.2 C 6.5 H 9.7 N 8.2 Ol gef. 63.7 C 6.4 H 9.3 N 7.4 Cl Beispiel 17 5-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-3-p-tolyl-1,2,4-oxadiazol Ausbeute: 48 %, Fp. 126 bis 12800 C24H29N3O3 (407.5) ber. 70.7 C 7.2 H 10.3 N gef. 70.2 C 6.8 H 9.7 N Beispiel 18 5-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-3-o,p--xylyl-1,2,4-oxadiazol (Hydrochlorid), Ausbeute: 39 g, Fp. 234 bis 2360C 025H32ClN3O3 (458.0) ber. 65.6 C 7.0 H 9.2 N 7.8 Ol gef. 65.4 C 6.9 H 9.0 N 7.5 Cl Beispiel 19 5-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl-3-o,p -xylyl-1,2,4-oxadiazol (Hydrochlorid), Ausbeute: 22 %, Fp. 19600 024H30ClN3O3 (444.0) ber. 64.9 C 6.7 H 9.4 N 8.0 Ol gef. 64.8 C 6.8 H 9.8 N 7.9 Ol Beispiel 20 4-(2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-pyridin (Hydrogenfumarat), Ausbeute: 35 %, Fp. 212 bis 213°C C24H30N2O6 (442.5) ber. 65.1 C 5.8 H 6.3 N gef. 64.7 C 6.9 H 6.1 N Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden: 1. Tabletten a) Ein Wirkstoff der Formel I 5 mg Lactose 200 mg Methylcellulose 15 mg Maisstärke 50 mg Talkum 11 mg Magnesiumstearat 4 mg 285 mg b) Ein Wirkstoff der Formel I 20 mg Lactose 178 mg Avicel -80 mg Polywachs 6000 20 mg Magnesiumstearat 2 mg 300 mg c) Verbindung der Formel I 50 mg Polyvinylpyrrolidon (mittl. M.G.
  • 25 000) 170 mg Polyäthylenglykol (mittl. M.G.
  • 4 000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 280 mg Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10 %iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl.
  • M.G. 4 000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten a280 mg verpreßt.
  • 2. Beispiel für Dragees Verbindung der Formel I 3 mg Lactose 90 mg Maisstärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg 160 mg Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8 siegen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 500C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
  • Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
  • 3. Kapselformulierung Verbindung der Formel I 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg Milchzucker 19,3 mg 4. InSektionslösung Verbindung der Formel I 10 mg Natriumchlorid 9 mg destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml

Claims (8)

  1. Patentansprüche 1. 2[(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl]-Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Het einen 2-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 4-Pyridyl-, 4-Thiazolyl-, 4-lsoth.iazolyl-, 5-(1,2,4--Oxadiazolyl)- oder 5-(1,3,4-Oxadiazolyl)-Rest, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Phenylrest, gegebenenfalls 1-bis 2-fach durch einen niederen Alkylrest von 1 bis 3 C-Atomen substituiert, substituiert sein können, und R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 C--Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring substituiert ist, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, wobei die Cycloalkylringe gegebenenfalls 1- oder 2-fach durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, bedeuten und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen der Formel I, in denen Het einen 1,3,4--Oxadiazol- oder 1,2,4-Oxadiazol-Rest, die gegebenen-.
    falls durch Methyl, Äthyl, Phenyl, Tolyl oder Xylyl substituiert sind, und R einen am zum Aminstickstoff aWständigen Kohlenstoffatom verzweigten Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder Cyclopropyl bedeuten.
  3. 3. 5-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-2--methyl-1,3,4-oxadiazol.
  4. 4. 5-(2-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryl]-2--methyl-1,3,4-oxadiazol, 5.
  5. 5-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-3 -methyl-1, 2 4-oxadiazol.
  6. 6. 5-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-3--methyl-1,2,4-oxadiazol
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Phenolether der Formel II in der Het die rür Formel I angegebene Bedeutung hat und A den Rest wobei B fAr eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R -in der R die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
  8. 8. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder ihres physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdffnnungsmitteln.
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