DE2222478A1

DE2222478A1 - Alkanolaminderivate

Info

Publication number: DE2222478A1
Application number: DE19722222478
Authority: DE
Inventors: Squire Christopher John; Count David James Le
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-05-07
Filing date: 1972-05-08
Publication date: 1972-11-23
Also published as: ZA722935B; IE36331B1; US3780081A; FR2137587A1; GB1387630A; SE396074B; IE36331L; BE783125A; AU4196372A; FR2137587B1; NL7206099A; ES402478A1

Description

D I P L. - IN G . H. BOHR DIPL-ING. S. STAEGER

Fernruf. *26 60 ίθ

Müllerstrafle 31

2222A78

Xsqjot-i&j. Ohsralcal Iiidusbx-je-i Lid,

iü.kai;.olam:» nd priva

?. Ihi .1971 - Gx-oßbrltanuien

Di.« JSi'findiing beaifc-hi; aj.ch auf neiie Alkanolamiader.ivate, yfllchs eine ß-adreDax-getiscbe Blockieriaagawii'kung ait?, en*

Güinäß d.cT :ZrIrü.<LOjr-fi werden neue Alkanolamiaderivate dar

-A-O

*φ> V- OCH₃.CHOH,0Η_ρNHH

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BAD ORIGINAL

Λ
worin Il für ο .U>. Ukjl-·.. Hydroryalkvl- ndaz» radikal mit -jeweila bio su 6 Ko^ler.oto/fMCortjKi sfeehl;-. ~T~ für das C./anoradliral odsr für 3in Acyljtt&lkiii axt bis au 6 Hob l<mstoi\f atomen »teilt, R^:) .für- ein Wasüerstoff- cder Halogönatoitt ode.t* i;in Alkyl~_;, Alkenyl-_T Älkioq?- ode.-? Alkenyl o^radikal mit jeweils bis zu 6 Kohlöitatofiatomeii steht A für ein Alkylenradikal mit bis zu 6 Xolilsnatoffafcoasir. steht, sowie die Säuveadditionasalze darselben

Es wird darauf Mngsmssen, daß άιο erfiriduijsjsgemäßsn A.lkanolaminderiirate siu as^miHätriHCjhße Kohlenstoffatom besits^n, nämlich das Kolilerißtoffatoa der ~CHOH~Gruppe in dsr Alkanolantiuseifconkett-3, und daß sie deshalb In ihre optisch a&tiven enantiomorpheia Poraen geöriimit werden können, lliridestens eine land Trarmiitlich beide dioser Tmantioraorphen FoiTien besitzen sine ß-adrenergetiaehe Blockierungawirkung. Es wird deshalb darauf hingewiesen, daß di« Erfindung sowohl die raaemiache iOrm des Alkanolaialnderivats wie auch alle enantiomorphen Formen umfaßt _x die eina ß-adrenergetische Blockisrungsaktivibät zeigen. Es wird weiterhin darauf hinfjewieaen, daß die ß-adrenergetisehe Blückierungaaktivität gewöhnlich bei derjenigen enantiomorphen Form überwiegt, bei der die genannte -CHOH-Gruppe die absolute S~Konfiguration besitzt.

Es wird bevorzugt, daß das Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal R 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthalt und am ar-Kohlenstoffatom verzweigt ist. R kann beispielsweise das Isopropyl-, s-Butyl~_s t-Butyl-_T 2-Hydroxy-i-methyläthyl-, 2 dimethyläthyl-, Cyclopropyl-,, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal sein.

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Ein geeigneter Wart für R , wenn es für ein Acylradikal stellt, ist beispielsweise das Acetyl- oder Propionyl- radikal·

SIn geeigneter Wert für E , wenn es für ein Halogenatom steht, ist beispielsweise das Fluor-» Chlor-, Brom- oder Jodatom.

Ein geeigneter Wert für H*, wenn es für ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal steht, let beispielsweise das Methyl-, Äthyl-* n-Propyl-, Allyl-, Methoxy-, Ifcopropoxy- oder Allyloxyradikal.

Das Alkylenradikal A kann 1 bis 4- Kohlenstoff atom« aufweisen. Ein geeigneter Wert für A ist beispielsweise das Methylen-, Trimethylen-, Tetramethylene Pentamethylen- oder Äthyl iden« radikal (Äthylidenradikal * (-0H-)).

Ein geeignetes Säureadditionssalz der erfindungsgemfißen Alkanolaminderivate ist beispielsweise ein Sal£, das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie e.B. Hydrochloride Hydrobroaid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Balz, das sich von einer organischen Säure ableitete wie a.B. Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Sallcylat, Citrat, Beiizoat, ß-Haphthoat, Adipat oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydiOxy-3-naphthoat), oder ein Salz, das sich von einem tsauren synthetischen Harz ableitet, wie z.B. von einem sulfonierten Polystyrolhara, wie z.B. "Zeo-Karb" 225 ("Zeo-Karb" ist ein eingetragenes Warenzeichen).

Eine bevorzugte Gruppe von trfindungegeaäSen Alkanolaminderlvaten wird durch diejenigen Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin E für das Ieopropyl- oder

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t-Butylradikal steht« R² für das Cyanoradikiäl steht, S^ für ein Wasserstoffatom stellt und A für ein geradkettiges kylem?adikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen stent, und die Säureadditionssalss derselben gebildet»

Spezielle erfiiidungsgemäße AlkanolaminderiYate sind diejenigen, die in den Beispielen beschrieben werden« Von diesen werden wegen ihrer hohen ß-adrenergetischen Bloekierungsaktivität die folgenden bevorzugt: 1~o~(3-Cyanopropo:£y)pheno35y~3-isopropylamino-2-propanol, 1 «-m- ( $~Cyanopropo^)phenoxy-3-isopropylamino-2-propano 1 und 1 -p- ( 3-Cyanopropoxy )pheiaoxy-3~ isopropylainino-2-propanol und die Säureedditions salze derselben.

Die erfindungßgemäßen Älkanolaminderivate können diirch alle chemischen Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung iron chemisch analogen Verbindungen bekannt- sind*

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfliidungsgeiaäßen Alkanolaminderivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man durch chemische Synthese nacheinander die folgenden 3 Radikale miteinander verknüpft:

(I) ein Alkylenradikal der Formel

H²-A-worin S^ und A die oben angegebenen Bedeutungen bositaen;

(II) ein Rie.TiO3ryradikal der Formel

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worin 'S? ale ob&a .Tügegebeae · Bedeutung besitzt;

(III) ein sauerstoffh&ltiges Radikal mit 5 Kohlenstoffatomen der Formel

E .CH.

worin Ir für ein Wasserstoffatom oder für eine Schutzgruppe stellt;

ein Iminoradikal der Formel -HR-, worin R für sin Vasaarstoffatom oder eine Sotiutsgruppe steht; und

Of) ein Radikal der Formel --R _? worin E¹ die oben angegö

Bedeutung ;
worauf, yenri R^ ima/oder- ß^ö für eine Schutzgruppe steht, man di© eine oder bbids Schutagruppen entfernt.

Die trsrschieds-föim Sxisamme2ibaustufen können in jeder möglichen Reihenfolge durchgeführt ^erd^n. Beispiele hierfür sind:

(s) Bin PtvsL'OJ de:?; Fo

OH

4/0.'-Vt₁ ¹Tf'. ?.-' iTiid k <l\e c:bon ttiHV,is:3'beneii 3s&eutu32g©L· 'besi kiü2"-'ji a^^ii-'-lii'-t ifel'b öit-öüi ;2£uar-icoffhaltigea Derivat mit 5 £oh-Jivf,lic·:.'',. π^ΐ/;, beiapielswsiae mit einer Verbindung der Formel

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BAD ORIGINAL

- CH.OH₂Z oder YCHp.CH.CH₃Z

umgesetzt werden, wobei R^ die oben angegebene Bedeutiiag besitzt, Y für ein ersetzbares Radikal steht und Z für üaa Hydroxyradikal oder für ein ersetzbares Radikal steht. Venn Z für das Hydroscyradlkal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umgesetzt . welches das primäre Hjdroxjradikal Z durch ein ersetzbares Radikal T ersetzt. Das erhaltene Produkt, welches eine Verbindung der Formel

B²-A~0

2 3

ist, worin R , R-^ und A die oben angessbeneß Badsutungen be sitzen und X für die Gruppe

oder -GH .CH₀X"

steht, wobei B? und X die ob ar- axvgagebsnön BedeiibuEgsn bs-

^r5
οάάΧ: welches:, wsiii·. R für eiu. WasaÄ'iatot'fatom. stsii

ein Gemisch von solchen Verbindungen ist, ijoviu X dia baiii^i oben angegebenen Bedcuvoungeii assl-tzt? ^χτά Utuh ni. fc .ν?.:;«ΐ Amin der Pormel .R¹I^HH, vrornn ^¹ _ιίν<ί Ώ° d\~ oNv^i z.!:&^ih^w

' W.'¹ α öji'ftösa .-/"cjc

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BAD OniGINAL COpy

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(b) Ein sauerstoffhaltiges Derivat mit 3 Sohlenstoffatomen, wie z.Bw eine Verbindung der Foiiael " ; . ■ · '■ ■ -

CH₂ . - CH.CH₂Z :; oder /IGHg.

worin E^, Y und Z die obea angegebenen Bedeutungen besitzen, wird mit einem Amin der Formel E E⁶M, worin E und E die ν oben angegebenes! Bedeutungen besitzen oder mit eines Vorläufer eines solchen. Amins iiEsgasetzt» Wenn Z für das Hydroxyradifeal steht, dann wird, die erhaltene Zwischenverbißduag weiter mit einem Reagens umgesetzt, welches das. primäre Hyaroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Y " ersetzen .kann. Das erhaltene Produkt, welches eine Verbindung der- Formal ZCH₀.M¹R⁶ ist, worin R¹, R⁶ und X die oben an-

₂, , gegebenen Bödeutuagen besitaen» oder welches, wenn E für ein Wasserstoff atom steht, ein Gemisch, von solchen Ver- ν bindungeii ist^ worin Σ die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzt _¥ "\tfird dann mit einem Phenol der Formel ' ~ '-

B²-A-0

OH

-■ 2 "- *5 ' " ^: .■■-"■·..--;-: · .■- . - -" worin E » R νωα. Ä die oben angegebenen Bedeutungen be-

Ein geeigneter Wert für Y oder Tfür Z, sofern es für ein ersetzbares Eadikal steht^ ist beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. das Chlor- oder Bromatom»oder ein SuIfonyloxyradikal,

8^12 3 6 ;V :— :" /copy - BAD ORIGINAL ^

— O — .

wie z.B. ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aransulf onyloxyradikal mit bis zu f\Q Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Methansulfonyloxy-,, Benzolsulf onyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxyradikal.

Ein geeignetes Reagenz, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal T ersetzen kann, ist beispielsweise ein Halogenierungsmittel, wie z.B. ein Thionylhalogenid, beispielsweise Thionylchlorid oder Thionylbromid, oder ein Sulfonylierungsmittel, wie z.B. ein Alkansulfonylhalogenid oder ein Arensulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Toluol-psulf onylchlorid.

Die Reaktion, bei der ein Phenolreaktionspartner verwendet wird* kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels_T wie z.B-eines Alkalimetallhydroxide _t beispielsweise Natriumhydroxid, oder einer organischen BaSe₅ beispielsweise Piperidin, ausgeführt werden. Alternativ kann ein Alkalimetallderivat des Phenolreaktionspartners,, wie z.B. das Natrium- oder Saliumderivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Beaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Losungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden* und sie kann durch die Anwendung von Warme beschleunigt oder zuende geführt werden, beispielsweise dadurch, daß man das Reakticnsgemisch auf den Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels erhitzt.

Sie Reaktion, bei der ein Amin der Formel S S NH verwendet wird, kann bei Saumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zuende geführt werden, beispielsweise dadurch, daß man das Reaktionsgemisch, auf eine Temperatur von 90 bis 110⁰C erhitzt. Die

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Reaktion kann boi atmospliariocheni Druck oder bei erhöhtem Li'uck ausgeführt werden, beispielsweise durch. Erhitzen in eir.sn vsrsciLloäsetioa. Bshaltsr, und sie kann in einem inerten Yex'diü>ira&ssinitt«l oder Lösungsmittel, wie s.B. Methanol oder JLtlir.rol, ausgeführt werden, oder es kann auch ein ■Überschuß des Amins der Formel, R S EH, worin R und R die oben angegebeten Bedeutungen besitzen_s als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.

Ein göoigsteter Vorlauf er des Amins dar Formel R R^JH ist beispielsweise ein Harnstoff der Formel R R⁰H.CO.NR R ,

~ Ί 6

R uri R die oben, ansegebenen Bedeutungen besitzen.

Reaktion, bsi der ein harnstoff verwendet wird, kann in siiaem hochsiedenden Yerdünnung3raittel oder Lö3ung3jaittel« wis s.B. (Eefcralin, Decalia odar Benzonitril, ausgeführt w®3i-dsß. Sie kann bsi eisser Temperatur axiischen 150 bis 220⁰C

werden.

(c) Es ~k.-3.ixa die uiitsr (a) oder (b) oben beschriebene Reaktionarsihs auagsfahsrt; werden, wobsi jedoch eir. Phenol der Formel

OH

³ 4.

<:i\r.?i.Ti ^rdr eis oben aagcgsOsne Bedeutung; besitzt und R für ri Wessor-stoffatom cdtir .'3i.:ae Scliatagruppe steht, anstelle is Fäcai>j..\j. dir Formel

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BAD ORIGINAL

IG -

ir-A-o

-- OS

J?

verwendet wird«

Die Schutzgruppe H⁴^ sofern anwesend', wird entfernt, und das resultierende Produkt, welches sine phenolische Verbindung der Formel

OCH₂. CHOH»CHpIISS¹

ist, worin H und H^v die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Hstallsals derselben wird mit einer Verbindung dar -Formel
■">.·.·" .·.

2
worin R „ A uad Y dia oben angegsbansn Bedeutun^ei; besi umgesetzt.

Sin geeignetes Metallsalz für das Ausgao-gsma'tsTial is'a bal-3piels%iei32 ein llkalimetallsalz, ίγι.@ z.B. das fiatr'Aumsälz. oder das !Thalliur-isaiK. Weioxi kein Matallsals -yairrfeiidet wird, dann kann die BefütJion in Cragsnwarit sluss säurabizideiidsn Mttelä ausgeführt werdsr , Dxs Eeaktiou kio-.n χυ. tä;isni Vor-· düimungaiaii;'"tai ucl-.j.v L-j3u.r..g3a?itts.'l axi33erir;iri: würde·:'*, uia s.3. in Äthax-ol ^d^r Ι-Ίτιο··;!!; iJToiTcara.-id, at:.·! si.a lca.^tJ d'xrcL die Axi,w3";jdur.-:g λγοι·-. VJäriaf:· byactO.ÄHt L^·.¹; odv.-· -novr« •rr-ij'üh:·:¹·!".

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BAD ORIGINAL

(d) Die linear (a) oder- (b) oder (c) bescliriebene Reaktionsreihe kann mit dem Unterschied ausgeführt werden, daß ein

• ' δ—~ ■"· Ί -6'

Amija der Formel H EH₀ anstelle des Amins der Formel H E HH

verwendet wird. Venn R für Wasserstoff steht, dann handelt es sich bei dem Asin um Ammoniak. Das Radikal R kann dann in einer gesonderten Stufe eingeführt werden, beispielsweise durch Reaktion des Endprodukts aus der unter (a) oder (b) oder (c) beschriebenen Reaktionsreihe mit einer Verbindung der Formel R T* worin R und Γ die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder,, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, durch Umsetzung unter reduzierenden Bedingungen des Endprodukts aus der unter (a) oder (b) oder (c) beschriebenen Reaktionsreihe

7 8 7 mit einer Carbcnylverbindung der Formel R'.CO.R _t worin R für ein Alkylradikal steht und R für ein Alkyl- oder substi-

7 Q

tuiertes Allrylradikal steht oder worin R^r und R miteinander verbunden sind und/dem benachbarten Kohlenstoffatom ein CycXoalkylradikal bilden, derart, daß das Radikal die gleiche Bedeutung besitzt, wie sie oben für R angegeben wurde?

Eine besonders geeignete Verbindung der Formel R T ist Isoproüylbromid. Die Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel R Y verwendet wird, kann in zweckmäßiger Weise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels 'oder Lösungsmittels, ausgeführt werden. . ,, \.

Geeignete reduzierende Bedingungen für die Reaktion, bei der eine Carbonylverbindung verwendet wird, sind solche« wie 3ie durch die Anwesenheit von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie z.B. Palladium oder Platin, in

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einem inerten Verdünnungsmittel oder Losungsmittel, wie z.B. Vaseer und/oder Ithanol und/oder ein Überschuß der als Ausgangsmaterial verwendeten Garbonylverbindung, oder durch die Anwesenheit eines Alkalimetallborohydrids, wie z.B. Natriumborohydrid oder Lithiumcyanoborohydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser und/oder Äthanol und/oder Methanol und/oder ein Überschuß der als Ausgangematerial verwendeten Carbonyl verbindung; geschaffen werden. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn in Ausgsngsmaterial R für das Cyanoradikal steht oder wenn R für ein Halogenatom oder für ein Alkenyl- oder Alkenyloxyradikal steht, Wasserstoff und ein Hydrierungskatalysator vorzugsweise nicht verwendet werden, um reduzierende Bedingungen zu schaffen, um zu verhindern, daß das Radikal R^ oder R* durch katalytisohe Hydrierung beeinflußt wird.

(e) Eine Verbindung, worin S^ und/oder R für eine Schutzgruppe steht,, kaim durch eine Reihe von Reaktionen hergestellt werden, wie sie oben unter (a) oder (b) oder (c) oder (d) beschrieben wurden. Alternativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch übliche Haßnahmen in eine Zwischenverbindung zu irgendeinem Zeitpunkt vor der letzten Stufe eingeführt werden.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares Radikal, wie z*B· ein α-Arylalkyl-, (t-Arylalkoxy-carbonyl- oder o-Arylalkoxymethyl-radikal, wie z.B. das Benzyl- Benzyloxycarbonyl- oder Benzyloxymethylradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares Radikal,

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4
tiie es für R definiert wurde, oder ein Acylradikal, wie z.B. ein Alkanoylx-adikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder sin Aroylradlfcal mit bis au 10 Kohlenstoff atomen oder ein. d-Alkoxyalkylradikal (d.tu ein Radikal, welches mit dem sauerstoffhaltig®!! "Radikal, das 3 Kohleiistoff atome aufweist j ein Acetalradikal bildet), wie z.B· das Tetrahydropyranylradikal -

Ein geeigneter Wert für E , wenn ©s für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares Radikal, wie es für R definiert wurde$ oder eis. Acylradikal, wie es für R^ definiert wurde_f oder ein Carbamoylradikal_¥ wie z.B. ein Radikal der Formel -COHHR , worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt.

S 6
Alternativ können Ίτ und R miteinander verbunden sein, so daß eine Schutzgruppe dazu dient, sowohl das Säuerstoffals auch das Stickstoffatom zu schützen. Eine solche Schutz gruppe kann beispielsweise das Carbonylradikal C-CO-) sein, so daß die Schutzgruppe gemeinsam mit den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen und 2 Kohlenstoffatomen des Radikals5 das 3 Kohlenstoffatome aufweist, einen Oxaaolidinonkern bildet, oder sie kann beispielsweise ein

α ■ q

Radikal der Formel -OHR - sein, worin R·⁷ für ein Wasseretoffatom oder ein Alkjlradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, 30 daß die Schutzgruppe gemeinsam mit den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen und 2 Kohlenstoffatomen des Radikals, das 3 Kohlenstoffatome aufweist, einen Oxazolidlnkem bildet,

Μ· β 6 Die hydrogenolysierbare Schutzgruppe R oder Br oder R karea beispielsweise d.urch katalytisehs Hydrierung, ζ..B« dorch Hydrierung "in Geganwart einss Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators.„ in eiiieai inerten Terdünnungsmittel oder Lösungsmittel.

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wie z.B. Äthanol oder wässriges Ätliaaoj, ssrfcferat werden. Das Verfahren kann durch, die" Anwendung eines sauren Katalysators beschleunigt oder- suende geführt werdet, beispielsweise durch die Anwa.Tid.img von Salssäure oder Oxalsäure -

Die Acylschutzgruppe B? oder R oder dia Carbamoylschutzgruppe E oder, die duiOh Br und S~* zuBammen gebildete Carbonylschutzgi^uppe kann durch Hydrolyse i», Gsgeüwart einer Base, wie 2.B« AllsaliKet al !hydroxid, In einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, &e s.B, Wasser, Methanol Äthanol oder ein Gemisch daraus, entfernt werden.

tr 6

Die OrAlkoxyalkylschutagruppe Br oder ß oder die Schutzgruppe E^CH-, die durch E"^ und R zusammen gebildet wirdL kann durch Hydrolyse in Gegenwart; einer Säure, wie a=,B. einer Mineralsäure, beispielsweise wässrig© Salzsäure_T entfex*nt werden. Bie Hydrolyse kenn bsi einer {Demperatur bis au 100⁰C ausgeführt werden.

Ein bevorzugtes Verfahren sur Heroteilung der erfißdungsgemäöen Alkanolaminderivats ist Hie Umsataung einer Verbindung der Formel

R²-A-0

H²-A-0

"OCH₀,CHOH.GH₀

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BAD ORIGINAL

ρ 35

n R",-Ir und A die oben, angegebenen Bedeutungen "besitzen (beide Verbindtmgen können durch umsetzung des entsprechenden Phenols mit Epichlorohjdrin erhalten werden) mit einem

Ί 1

Amin der Formel E ÜE^, ,worin ^s *ie oben angegebene Bedeutung besitzt.

Optisch aktive En&ntiomorphe der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch geeignete Trennung des entsprechenden erfindungsgemäßen raaemischen Alkanolaminderivate erhalten warden*

Bie genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das razemische Alkanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetst, hierauf das erhaltene diastereoisomere Gemisch von Salzen aus eimern Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel$ wie z.B. Äthanol, fraktioniert kristallisiert, worauf dann das optisch aktive Alkanolami&deriv&i aus dem Salz durch Behandlung mit» einer Base in Freiheit gesetzt wird, Sine geeignete optisch aktive Saure ist beispielsweise (+)- oder (~)~Q,0~l)i-p-toluoylweinsäure.

Das Trennverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in der freien Basenform, welches nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten worden ist, mit einem löslichmachenden MIttel, wie z.B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Petroläther, behandelt.

Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat in der freien Basenform kann durch übliche Umsetzung mit einer Säure in ein Eäureadditionesals umgewandelt werden.

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IO —

VJIe bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßetL AlkanolaininderiTate und die Säureadditionss&lse derselbe», eine ß-adrenergetische Blcckierungsaktivität* Diese Aktivität kann durch die Tftakehr einer durch Isoprenalin induzierten iachycjardits bei Ratten oder Kataen "bestimmt werden, ein Standardtest für die Bestimmung dei' ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität. Biθ bevorzugten erfindungsgemäßen Alkanolamlnderivate sind als ß-adrenergetische Blockierungsmittel 2- bis 5-mal aktiver als Practolol« Bei Dosierungen eines erfindungsgemäßen Alkanolamindex'ivats, welche eine wirksame ß-adrenergetische Blockade bei Ratten oder Katzen hervorrufen, sind keine Giftigkeitssyrapthome feststellbar.

Weiterhin besitzen einige der erfindungsgemäßen Alkanolaminaerivate ein© selektive ß-adrenergetische Blockierungsaktivität» i*as durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus bei einer durch Isoprenalin induzierten Vasodilatation in Katzen oder " dee Relies, welches durch Isoprenaiin eines mit Histamin induzierten Bronchospasmus

erzeugt wird,
bei Meerschweinohen/oemonstriert werden kann. Terbindungen, die diese selektive Wirkung besitzen, zeigen einen größeren Grad von Spesifität bei der Blockade der ß-Eezeptoren des Herzes als bei den ß-Rezeptoren in den perlphären Blutgefäßen und im Bronchialamskel. So kann für eine solche Verbindung eine Dosis ausgewählt werden,, bei welcher die Verbindung die Inotropen und chronotropen Herzwirkungen eines Brenzcatechixmmins (wie z.B. Isoprenalin^ das ist 1-(3 ϊ4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol) b1ockt aber nicht die Relaxation des glatten Trachealmuskels blockt, die durch Isoprenalin oder durch die periphäre Vasodilatorwirkung von Isoprenalin erzeugt \*ird. Wegen

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dieser· selektiven Wirkung kaxin eine dieser Verb indungen, mit Vorteil gemeinsam mit einem sympathomimetisehen Bronchodilator, wie s»B, Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin«. bsi der Behandlung von Asthma und anderen Erkrankuaagen der Luftwege verwendet werden, da die selektive Verbindung -weitgehend die unerwünschten Stimmulierungs«- ©ffekte des Bronöho&ilators auf das Herz verhindert aber nicht den erwünschten thsrapsuti sehen Effekt des Broncho-r dilators beeinflusst-,

Die erf indung£igemäßen Alkanolamindsrivate können an Warmblütler, einschließlich Menschen, in Form von pharmazeutisches ZusamiKmsetsungen verabreicht werden, welche als aktiven Bestaiidtail mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanol amindarivat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pha^ma^s^itisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten.

Geeignet© Zusammensetzungen sind beispielsweise Tabletten,. Kapseln, wässj.'iga oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbar© wässrige oder Ölig© Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pulver» Sprays oder Aer0solpräpa:mte ·

Die pharmas3ui;ischen Ztisammensetzungen können zusätzlich , zum erfindungngeaäßen Alkanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffs enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativa, wie s.B* Pkenobarbiton, Heprobamat, Chlorpromaain und den sedativen Bens.odiaaepinwirkslioffen, wie a.B. Ghlordiasej> oxid und "Diuaepaa; Vasodil&toren, wie 2S.B» Glycerjltrinitrat, Pentäsrjthrit-tetmnitras und Isosorbid-diaitrat; Ma?stica,¥i5 eJ, Chlorothiazid; h^potejiaive Mittel, wie "S*B-. Bess'ipin, B'Bthanidia und GuauetMdiii; Myöcard-4-=?i« z.B. Ohinidisi; Mittel-, -dia aur B

BAD ORIGINAL.

der Parkinson*acheix Krankheit verwendet werden, wie z.B. Benzhescol; cardiotonischs Motel, wie s.B. Digitalispräparate } und ssrinpathoEiiiaetisehe Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalia, Adrenalin und Ephedrin.

Bei der Behandlung von Herzkrankheiten, wie z.B. Anginapectoris und Cardialarrhythmie, oder bei der Behandlung von Hypertension bei Menschen werden die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate in einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 mg und 600 mg täglich/Dosierungen in Abständen von 6 bis 8 st oder intravenös mit Dosierungen zwischen 1 und 20 mg verwendet. Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise zwischen 10 und '»-0 mg von dea aktiven Bestandteil enthalten» Bevorzugte intravenöse Bosierungsformen sind sterilie wässrige Losungen des Alkanolamistderivats oder eines nicht~giftigen Säureadditionssalaes desselben,, welche zwischen 0,05 und Λ% (G/¥) aktives Mittel uad insbesondere 0,1% (G/V) aktives Mttel enthalten.

Beispiel

Ein Gemisch aus 1,3 g 5~(p~B^y-d.ro3E5'phenoxy)propel-ßyanid, 50 ml Wasser,, 0,55 S WabriumlijdroxLa und 20 ml Epi~ chlorohydria uirci hex Ea-anitsEiperatur 24 st gsrührt. Dann werden 20 ml Chloroform sugageben,und dia organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gswaschön, getrocknet und aur Troek-n© siagedampf t»

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BAD ORIGINAL

Gemisch aus 1/0 g des auf diese Weis« erhaltenen Epoxieis xuiä. 40 ml Isopropylajnin wird 24 st auf 95 biß 10O⁰O erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 40 ml Chloroform und 40 ml wässriger 2n ßalssäurs verteilt_β.Die wässrige saure Schicht wird abgetrennt und ait Watriuiacaxtoonatlosung alkalisch gemacht „und das Gemisch iaird zweimal mit jeweils 40 ml Chloroform extrahiert» Die vereinigten E&trakt© werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft- Die zurückbleibende ölige freie Base wird durch Umsetzung mit Oxalsäure in ätherischer Lösung in das Oacalat überfühi^t« Das Salz wird aus Aceton kristallisiertAuf diese Weise wird 1~p~(3~Cyanopropoxy)phenpxy-3-isopropjlaiaino-2-propanol-hydrogen-o3calat mit einem Fp von 91 bis 9^⁰C erhalten..

Das Verfahren τοπ Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch 1-"(p-Hydro3£yx>henoxy)aceton anateile von 3-(p«-Hydroxyphenoxy)propyl-c;yariid verwendet wird und t-Butylamin anstelle von Iscpropjlamin verwendet wird«. Außerdem wird das Gemisch aus Epoxid und t-Butylamin 60 st auf Reumtemperatur gehalten* Auf dies« Weise wird 1-p-(2-

mit einem Fp von 199 bis 202⁰C ( kristallisiert aus Äthanol) erhalten.»

Beispiel 3

Ein. Gemisch aus 1,65 β 4-(p-»Hjrdro.xypheno3ej)butyl-cyanid, 100 ml Epiehlorohy&rin und einer Spur Piperidin wird 17 st

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auf Rückfluß erhitzt, und das Piperidin und der EpichlorohydrinüberschuB werden durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt.'.Der ölige Rückstand, der aus einem Gemisch aus 1_s2~Epoxy-3-p-C^-cyanobutoxy)phenoxypropan und 1~Cbloro-3-p-(4-cyano"butoxy)phenoxy-2-propanol besteht, wird in. einem Gemisch aus 25 ml n-Propanol und 10 ml Isopropylamin aufgelöst, und die Losung wird 17 st auf Kickfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Ber Mickstand wird mit 50 ml warmer wässriger 2n Salzsäure extrahiert, und der Extrakt wird zweimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit 2n Natriumhydroxidlosung basisch gemacht und dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert» Sie vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft* und der Siickatand wird in Ithylacetat auf gelost. Eine Lösung von Oxalsäure in Äthylacetat wird zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-p-(4-Cyanobutoxy)phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol-oxalat mit einem 3Tp von 160 bis 161⁰C erhalten.

Beispiel 4

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das entsprechende Amin anstelle von Isopropylamin verwendet wird. Auf diese Veise werden erhalten:' 1~p~(4-Cyanobutoxy)phenoxy-3-t-butylamino-2-propanoloxalat mit einem Pp von 191 bis 193 "C; 1-p-(4-Cyanobutoxy)phenoxy-3-cyclopi'opylamino-2-propanol-oxalat mit einem Pp von. 120 bis 122^eC; und t-p-(4-Cyanobutoxy)phenoxy-3-(1,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)amino--2-propanol--oxalat mit einem Pp von 110 bis 112°C. ' - ■

COPY

Beispiel 5

Das χω. Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch da3 entsprechende Phenol anstelle von 3-(p-H7Üraxypheno:xy)propjlcyanid verwendet wird. Auf diese s werden erhalten: ,1~p-(5-Cyanopantyloxy)pheno2y-3-

Bilno-S-propanol-hydrogea-oacalat mit einem Fp von 139 bis 14-1 °C; 1-[4-(3-Cyanopropoxy)-2-metho3cyphsnos^j-3-isopiOp7lamino-2-propanol (ein öl von dem Itain kidstallines Salz erhalten worden ist, dessen Struktur aber durch magnetische Protonenresonanzspektroskopie und Mässenspektrosfcopie sichergestellt wurde); und 1-|j2-Bronio-

osralat mit einem Fp von 97 bis 100⁰C.

Di.e als Aiisgangsmaterialien verwendeten Phenole können wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus p-Benaylosryplienol, 5~Bromopönt7l-cyaaid und üTatriuiaäthosid wird in Äthanollösimg 3 3t auf Eüclifluß erhitzt- Auf diese Weise wird 5-(p--Bsnzyloxyphenaxy)-paatylcyanid aiit einem Fp von 72 bis 75⁰C erhalten. S.ixia Losunj5 dieser Verbindung in Ithanol wird mit Wasserstoff in G^genwHrl- eines 5#i£an Palladium~auf-Kohle-Eata-Ijaaterä bei HaiimteiaparatWr und atmoaphärischem Druck gsschüttalt. Auf di.ase Weise wisrd 5"(p-H3-d?o?ryphenoxy)- ·" psntyl-cyanid erha.7ten, welcnsa nach Kristallisation aus Toluol eina'n Fp von 62 bis 63⁰G aufweist.

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BADOR!G.!NÄL

3- (4—Hydroxy-? -u: 3 uüoxyp?iaao:cy )p ropy! -cjanid

Diese Verbindung, dis nach Kristallisation aus einer aus Toluol und laicht era Petroläthsr einen Pp von. 59 "bis 60⁰G aufweist, kann aus 3~Hetho:x7-4-bensylo:xyp!i3riol und 3-Bromopropyl-cyanid in ähnlicher Waise erhalten wsrdan, wie es im vorhergehenden Absatz beschrieben ist. Das Zwischenprodukt 3-(4-Benzyloxy~3~Hiethoxjpiie.tto-Äy)prop7l-cjanid besitzt nach Kristallisation ans Ithanol ;5inea Pp von 69 bis 70⁰C,

4-(p-Hydroxyphesoxy)bntyl-crjanid Tirird mit Brcir. in chloridlösung bsi Raiimteaperatur bromiert. λιιί' diese Wai wird 4-(3-Broaio-·^—hydrorr/piienoirjjbutyl-cyanid i welches nach Srista.llisation aua Äthanol einß:·?. Fp 66^eC aufweist.

Beispiel 6

Das in Beispiel 1 b a schrieb ens Terialiren viird wl-sderholt, wcbei jedoch 3-(o~Hjdro.x;7pheiLOX7}piOpji~cjiinia anstelle "9*on 3~(p~Hjdro3r3;'pi.enn3;y)prinx/'l~c;7aaiü. Tarw^sidö?; liird. Au:? diese Weise wird 1-o-(3~C7anopx^>opo3^-}pheno:?:_J7-3-isopropylaj2ino-2-p:ropanol erhalten, wölchos iie-cih Kri,it£..lliaatioB aus Ithanol e:lneu Fp von 55 bis 87°C aufweict.

Das 3-(o-Hjxirox7phenos3r)prop;-'-l-C7anJ.a (Fp S3 bis. 70°C nach Kristallisafeion aus Ithtuiol), -wslclies als Ausgsngsinaterial vsrtfendat yird, kann a^^3 o-Bsnzjlojcypheaol

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BAD GRlGiNAL- COP₁Y

dar erhaltenen Zwischenverbindung dtirch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden, wie es im zweiten Teil von Beispiel 5 "beschrieben, ist.

Beispiel 7 - ' ;

Das Verfahren von Beispiel T wird wiederholt, wobei jedoch anstelle von 3-(p-Bydro3qyphenoxy)propyl-cyanid 3-Oa-Hydroxyphenoay/prcpyl-cyanid verwendet wird. Auf diese Weise wird 1-m-(3-C7anopropoxy)phenoxy-3-isoprop7laadno-2-propanol-. hydrogen-oxalat erhalten, welches nach Kristallisation aus Äthanol einen £p von 131 bis 132°C besitzt.

Das als Aiasgangsmaterial verwendete 3-(m-Bydro:xyphenoxy)-propyl-cyanid (Sp 73 bis 74-⁰G nach Kristallisation aus Wasser) ν«τνη dadurch erhalten werden, daß man Resorcin '^: mit 3-Bromo-propyl-C3ranid in Acatonlosung in Gegenwart . ^; von wasserfreiem Kaliumcarbonat und einer Spur Kaliumiodid umsetzt.

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Claims

Patentansprüche

Alkanolamin&erivate der formel

R²A-O

OCH₂. CHOH.

1
worin E für ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht,

E für das Cyanoradikal oder ein Acylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Br für ein Wasserstoff- oder Halogenatoo oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht und A für ein Alkylenradlkal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditionssalze derselben·
2. Alka&olaminderivate nach Anspruch 1₉ dadurch gekenn-· zeichnet, daß R für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht, das am QrKohlenstoffatom verzweigt ist, sowie die Säureadditionssalze derselben.
3. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn·

Ί
zeichnet, da0 S für das Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-i-metiiyläthyl-, S-Hydroxy-iji-dimethyläthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradil.al steht, E für das Cyano-, Acetyl- oder Propionylradikal steht,

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¹Br für das Wasserstoff- oder Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder das Methyl-, Äthyl-,, n-»Propyl-_s Allying, Methoacy-^, Isopropoxy- oder Allyloxyradikal steht und A für das Methylen-, Triraethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Ithylidenradikal steht, sowie die Säureadditionssalze derselben.
4. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R , R und E^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und A für ein Alkylenradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditionssalze derselben.
!5» Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für das Isopropyl- oder t-Butylradikal steht, H² für das Cyanoradikal steht, Έ? für das Wasserstoffatom steht und A für ein geradkettiges Alkylenradikal mit 3 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditiones al se !derselben.
6· Die Verbindung 1-o-(3-0yanopropoxy)pheno3y-3-isoprcpyl-amino-2-propanol,sowie die Säureadditionssalze derselben.
7· Die Verbindung 1-m-(3-Cyanopropoxy)pheno3cy-3-isoprop3rl-amino-2-propanol, sowie die Säureadditionssalze derselben.
8. Die Verbindung 1-p-(3-Cyanopropoxy)phenoxy-3-isopropyl-amino-2-propanol, sowie die Säureadditionssalze derselben.
9. Säureadditionssalze nach einem, der Ansprüche 1 bis 8,, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Hydrochlorid, Hydrobromid,, Phosphat, Sulfat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Haphthqat, Adipat

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oder 1,1"Meth:rlen'--->lris«-(2-liyd3?oxgr--*>-»naphtfcoa!;) oder um ein Salz, das sich von sinesi 3auren oyntlistisefroi Harr» alileitet, hanlelt.
10* Verfahren sur Herstellung der Al&anolosinderivate sowie der Säueeaddifcionssala© derselben nach cdnesi der Anspruch® 1 Ms 9₅ dadurch gekennzeichnet _s daß man aufeinanderfolgend durch chemische Synthese die fünf Radikale miteinandei· verdampft:

(I) ein Alkylsnradikal der Formel H²-A-s (Il)ein Phsno.cyradikal der Formel

- 0

(III) ein sauarstoffhaltiges Radikal mit 3 Kohlenstoff atomen der Formel

OR⁵

/~τϋΓ Γ*ΧΪ t

worin R'' für Wasserstoff oder für eine Schutzgruppe steht;

(IV) ein Iminoradikal der Formel -HR⁶-, worin R⁶ für ain Wasserstoffatom oder für eine Schutzgruppe steht; und

(V) ein Radital der Formel ~R¹,

Ί 2 "5
wobei R , R , R^ und A diö in einem der Ansprüche 1 bis angegebenen Badeutungen besitzen, worauf man, sofern Er und/oder R^& für ein© Schutzgri
bi)ide Sc:ai2bzgiL*uc.peii entfernt;

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-· 27 -

worauf man eio. rasemisekris Alkanolaiainderivat gegebenenfalls in die optisch, aktivem Eaantiosiorplien trennt; und/oder worauf man das PrGdukfc in der freien Basenfora gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionss&lss "umwandelt*
11.. Yerfa'aren snir Herstellung der Alkanolaminderivate oder der Säursadditionssalze derselben nach einem der Ansprüche 1 bis 9_T dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

OCH₂.OH - OH₂

oder

OCH₂.ÖHOH.

worin R , Έ? xaß A die in einem der Ansprüche 1 bis 5 angegebenen Badsutungen besitzen» mit einem Ariin der Formel E HHp» wcria R die in eia@m der Ansprüche 1 bis angegebene Belöirfctmg besitzt, umsetzt, worauf man gegebenenfalls ein rassmiscfres Alkanolaminderivat in die optisch aktiven Saant Lomoiphen trennt und/o<3:er worauf man gegebenenfalls ein Prolukt In der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Sau»© in sin Säureadditionssalz umwandelt.

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12« Pliarmaaeatiselie Zusaiimeii3&tauzigen_s dadurch gekennzeichnet, daß si© als aktiven Bestandteil mindestens ein Alkanolamin&erivat oder ein Bäureadditionssals nach einera der Ansprüche 1 bis 9 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Yerdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten.

13· Zusammensetzungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet _t daß sie zusätzlich zu dem Alkanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedative, Vasodilatoren, Diuretica, hypotensive Mittel, I^ocarddepressante, Mittel, die zur Behandlung der Parkin3on*sehen Krankheit verwendet werden, cardiotonische Mittel und sytapathomiiaetisehe Bronchodilatoren.

M^tNO. H. FINCKE. PIHL-HfG. a «OH* CHPUtNG. *. STAEGBl

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