DE2223184C3

DE2223184C3 - Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch vertragliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE2223184C3
Application number: DE2223184A
Authority: DE
Inventors: Masahiko Koga Ikemoto; Kiyoshi Otsu Ito; Kazuhiko Otsu Kimura; Teruo Kyoto Nakanishi
Original assignee: KAKENYAKU KAKO CO Ltd TOKIO
Current assignee: KAKENYAKU KAKO CO Ltd TOKIO
Priority date: 1971-05-13
Filing date: 1972-05-12
Publication date: 1980-04-30
Also published as: DE2223184B2; US3853923A; GB1380129A; NL166939B; CH587261A5; CA989411A; NL7206433A; FR2137901A1; DE2223184A1; NL166939C; BE783440A; FR2137901B1

Description

Die Erfindung betrifft Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

worin Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NR darstellt, R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 2-AcetyI-7-(2-hydroxy-3-isopropylaniinopropoxy)benzofuran.

3. 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert-buty!aminQ-propoxy)benzofuran.

4. 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.-butyIaminopropoxy)benzofuran.

5. Verfahren zur Herstellung der Benzofuranderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkoxybenzofuranderivat der allgemeinen Formel

R^!—C-

OCH₂X

kV

in der X die Gruppe

-CH CH₂

—CHCHjCI

i OH

bedeutet und

R' und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung

besitzen, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

H₂NR

worin R die im Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Jl Il 4—OCH₂CHCH₂NHR
OH

worin Y ein Sauerstoffatom oder die üruppe NR darstellt, R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem

Gehalt dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen eine überlegene pharmakologische Wirksamkeit zur Behandlung von Kreislaufstörungen und von Störungen des penpheren Nervensystems. So zeigen sie z. B. eine ausgezeichnete 0-adrenergische Blockerwirkung sowie lokalanästhetische Wirkung und sind andererseits sehr wenig toxisch. Daher sind sie brauchbar als Arzneimittel, insbesondere zur Vorbeu-

is gung und Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzarrthythmie und Angina Pectoris, und von zu hohem Blutdruck.

Es sind bereits verschiedene Arten von Arzneimitteln zur Behandlung von Kreislaufstörungen bekannt.

So werden in der DE-OS 15 43 653 und in der FR-PS 4161 M Benzofuranderivate mit 0-adrenergischer Blockerwirkung beschrieben.

Ferner ist Propranolol ein wohlbekannter, weitverbreiteter 0-adrenergischer Blocker.

Diese bekannten Verbindungen besitzen jedoch

teilweise eine relativ hohe Toxizität, oder aber ihre

Wirkung ist nicht voll zufriedenstellend, oder sie weisen

unerwünschte Nebenwirkungen auf.

Es besteht somit immer noch Bedarf an weiteren

το besseren Arzneimitteln auf diesem Geriet.

In Vergleichsversuchen wurde die Wirkung der er.'indungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen, die auf diesem Gebiet wirksam sind, geprüft

'>"' Folgende erfindungsgemäBe Verbindungen kamen zum Einsatz:

2-Acetyl-7-(2-bydrosy-3-isopropylaminopropoxy)ben/.ofur;iiihydrochlorid

(H₁(O 1:

(ΚΊΙ,ΠΚΊΙ,ΝΙΚΊΙΚΉ,), HC OH

3 4

2. 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuranhydroch!orid

OCH₂CHCH₁NHC(Ch₃I₃ · HCI OH

3. 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butyIaminopropoxy)benzofuranhydroch!orid

OCH₂CHCH₂NHC(CHj)₃ ■ HCl \ OH

4. 2-Carbäthoxy-7-(2-hydroxy-3-i3opropylaminopropoxy)benzofuranhydrochlorid

OCH₂CHCH₂NHCH(CHj)₂ · HCl ί OH

6. 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)bcnzofuranhydrochlorid

OCH₂CHCH₂NHCHCH₂Ch₃ · HCl

OH CH,

10. 2-(l-Isopropylamino)äthy!-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofi!ran

,(CH₃)CH-N=C-V_x^

*- ·' OCH₂CHCH₂NHCH(CH,)₂

OH

11. 2-(l-lsopropylamino)äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylarninopfopoxy)benzofuran

9CH₂CHCH₂NHCH(CH,)₂ OH

Die Numerierung der Verbindungen entspricht den Nummern der Beispiele in der Beschreibung.

So wurden zunächst die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate hinsichtlich ihres Isoprenalin-Antagonismus im Hinblick auf Herzmuskel-Zusammenziehungsvermögen, Pulszahl und diastolischen Blutdruck in anästhesierten Hunden im Vergleich zu Propranolol nach dem in The Journal of Pharmacology and Experimental

Therapeutics, Bd. 176, Nr. 2, Seiten 339 bis 349, 1971, beschriebenen Verfahren untersucht.

Es wurden männliche und weibliche Munde mit einem Gewicht zwischen 9 und 20 kg eingesetzt. Die Dosen von Isoproterenol und den zu untersuchenden Verbindüngen betrugen 0,3 μg/kg bzw. 0,01 bis 100 ng/kg. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Verbindung

Herzmuskel-Zusammen-
ziehungsvermögen¹)

Pulszahl¹)

Diastolischer Blutdruck¹)

6
Propranolol

15,9
2,7

38,0

10,3
1,9
1,6

15,9
1

0,04

3,7

0,05

0,3

0,02

0,7

3,1

0,9 83,3 20,3

0,3 150

0,2

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate wurden ferner hinsichtlich ihres Isoprenalin-Antagonismus im Hinblick auf Herzmuskel-Zusammenziehungsvermögen und Pulszahl in isolierten Meerschweinchen-Vorkamrnern im Vergleich zu Propranolol nach dem in The ' Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 168, Nr. 1, Seiten 116 bis 126 (1969) beschriebenen Verfahren untersucht
Eine isolierte Meerschweinchen-Vorkammer wurde

ίο in einer Kammer befestigt, die eine Ringer-Locke-Lösung von 37° C enthielt und durch die ein Gemisch aus 95% O₂ und 5% CO₂ kontinuierlich durchgeleitet wurde. Es wurde 1 χ 10-⁸g/mI Isoprenalin eingesetzt Es wurde die 50%ige Hemmung der Isoproterenol-Reaktionen untersucht Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt

¹) Index-Werte, wenn der Wert von Propranolol 1 ist Tabelle II

Verbindung Pulszahl

ED₅₀
(g/ml)

Herzmuskel-ZusammenzieiruB^svermögen

relativ ED50 relativ

(g/ml)

10

2
11
Propranolol

4,2XlO"⁹
2,2XlO"⁸
2,0XlO"⁸
l,6X10"⁸
5,5 X 10"⁹
3,6XlO"⁸

8,5 1,6 1,8 2,2 6,5 1,0 3,7XlO"⁹
2,6XlO"⁸
1,7XlO"⁸
L3X10"⁸
1,9XlO"⁸
2,4XlO"⁸

6,5
0,9
1,4
1,8
1,3
1,0

Verbindungen	LD₅₀
	(mg/kg)
10	65-70
3	35-40
1	100-105
2	45-55
4	50-55
11	45-50
6	75-80
Propranolol	25-30

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Benzofu- 35 B. 2-(I-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-7-äthylranderivate bei intravenöser Injektion wurde an benzofuranhydrochlorid Mäusen getestet Die Ergebnisse sind in Tabelle III (Verbindung aus DE-OS 15 43 653) zusammengestellt

Tabelle III

-CHCH₂NHCH(CHo₂ · HCl

C₂H₅

C. 2- Methyl -4 -{2-hydroxy- 3 - isopropylaminopropoxy) - benzofuranhydrochlorid [I - isopropylamino - 3 - (2 - methylbenzofuranne - 4 - yloxy)propane-2-ol chlorhydrat]
(Verbindung aus FR-PS 4 161 M)

Ferner wurde mit folgenden bekannten Verbindungen bezüglich Isoprenaiin-Antagonismus anhand der Blutdrucksenkung verglichen:

Vergleichsverbindungen

A. 2 - (I - Hydroxy - 2 - isopropylaminoäthyUbenzofuranhydrochlorid
(Verbindung aus BE-PS 6 63 926)

CH₃

OCH₂CHCH₂NHCH(CHi)₂ · HCI

OH

D. 7-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuranhydrochlorid[! - isopropylamino - 3 - (benzofuranrie-7-yl"\y)propane-2-ol chlorohydrat]
(Verbindung aus FR-PS 4 161 M)

11

-CHCH₂NHCH(CH,)₂ ■ HCl

OCH₂CHCH₂NHCH(CHo₂ · HCl

OH

l·.. 2,3-Dime(h>l-4-(2-hydrtm -3-isoprop)laminopropoxy)bcn/ofuranhydrochlorid [climclhy 1-2.3-bcnzofurvloxy -4-)-1 -hydrcm -2-isopropylamino-3-propanc chlorohydrale]

iVerbinduim aus Chimie Therapculiqiic. 13d. 5. Nr. 4. S. 285 bis 289 (1970))

CH.»

OCH₂CHCH,NHCH(CH.,I, HCI

.A OH

Versuchsanordnung

Man verwendete 5 oder 6 Wistar-Rattenmännchen mit einem Gewicht von 250 bis 400 g je Versuchsabschnitt.

Die Ratten wurden mit Urethan (1 g/kg) intraperitoneal anästhesiert und auf einem Tisch mit ihren Rücken zum Tisch befestigt. Eine Kanüle aus Polyethylen wurde in die linke Karotidarterie der Ratten eingeführt und der Blutdruck der Ratten auf einem Polygraphen durch einen Umwandler aufgenommen.

Die zu testenden Verbindungen und Isoproterenol wurden intravenös in Form ihrer physiologischen Kochsalzlösungen durch einen Katheter verabreicht, der in die Jugularvene eingeführt wurde.

Isoproterenol wurde in einer Dosis von 1 μg/kg verabreicht und die durch Isoprenalin verursachte Blutdrucksenkung als Standardwert genommen. Dann wurde die zu testende Verbindung in einer Dosis von O₁I₁ 1, 10 oder l(X^g/kg verabreicht, und nach einem Intervall von 2 Minuten wurde Isoprenalin wiederum in einer Dosis von 1 μg/kg verabreicht Die durch die zweite Isoprenalinverabreichung verursachte Blutdrucksenkung wurde bestimmt Eine 50%ige Inhibierung (ID50) der Isoproterenolwirkung, d. h. der Isoprenalin-Antagonismus, wurde aus der Standard-BIuI- rimpbcpnlritnff >1πΗ Α&τ HlltvK Hip 7U/AJt<» [cnnrenqlinuar.

abreichung gemäß der Ligit-Methode verursachten Senkung berechnet Außerdem wurde die Potenz der Verbindung im Hinblick auf Isoprenalin-Antagonismus aus der ID» berechnet, unter Zugrundelegung einer Potenz von 1 für Propranolol.

Versuchsergebnis

Die ID50 und die Potenz jeder der geästeten Verbindungen werden in nachstehender Tabelle IV gezeigt.

Tabelle IV

Verbindung ID_5n Potenz

(ug/kg)

LD₅₀ (mg/kg)

0,59 0,82 2,21 5,27

I TO

2,02 2,57

A (Anm.)

B 6,78

C 2,78

D 8,58

E 4,40

Propranonol 7,30

12,3 8,9 3,3 1,4

λ 1

3,6 2,8

(Anm.)

1,1 2,6 0,85 1,7

1,0

siehe Tabelle III

i.p. i.p.

i.p. siehe Tab. III

Anmerkung: ID50 beträgt mehr als 288 jxg/kg, und die Potenz beträgt weniger als 2,5 X 10"².

Die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 4 besitzt eine geringere Toxizität als Vergleichsverbindung E. Dies wird durch nachfolgenden Test und die Ausführungen auf Seite 288, linke Spalte, Zeilen 11 bis 15, von Chim. Therapeutica, Bd. 5 (1970) bewiesen.

Akute Toxizitäten der Verbindung Nr. 4 und

toneal und peroral bestimmt. Die Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle V wiedergegeben. Außerdem werden in dieser Tabelle die i. p. LD50-Werte von Propranolol und Verbindung E, die in vorstehender Druckschrift beschrieben werden, angegeben.

Tabelle V	LD₅₀ (mg/kg)	Verbindung E (Vergleich)	Propranolol (Vergleich)
	Erfindungsgemäße Verbindung 4		37 bis 38
	55 bis 61		29 bis 45
männlich	58 bis 69	*90)**	*100)**
weiblich	184 bis 206 139 bis 212		420 bis 551
männlich weiblich	1530 bis 1690		320 bis 471
männlich	1460 bis 1610
3.0. .... weiblich

*) Daten aus vorstehend genannter Druckschrift.

Wie aus Tabelle V klar ersichtlich ist, beträgt die Toxizität i. p. von Verbindung 4 nur etwa die Hälfte von derjenigen der Verbindung E und Propranolol.

Somit ergibt sich für Verbindung 4 trotz einer etwas ungünstigeren IDw bezüglich der /J-adrenergischen Blockerwirkung, verliehen mit Verbindung E, ein günstigerer Index.

'/.um Nachweis darüber, daß Verbindung 4 zusätzlich zu ihrer /J-adrenergischen Blockerwirkung auch eine ausgezeichnete lokalanästhetische Wirksamkeit besitzt, wurden nachstehende Versuche durchgeführt.

10 Meerschweinchenmännchen mit einem Gewicht von 400 bis 500 g wurden in einem Teil dieses Testes verwendet. In diesem Test wurde bestätigt, daß die Cornea beider Augen der verwendeten Meerschweinchen Reflexe zeigten, wenn sie mit einem stimulierenden Haar berührt wurden (das Schwanzhaar eines Pferdes, Stimulierungsdruck: 1000 mg). Verbindung 4 wurde in Korme einer 0,1 und einer I,0gew.-%ipen normalen Kochsalzlösung verwendet. 0,1 ml der Lösung wurden in das rechte Auge des Meerschweinchens eingeträufelt, und als Kontrolle wurden 0,1 ml einer normalen Kochsalzlösung, die keinen Wirkstoff enthielt, in das linke Auge eingeträufelt. Die Cornea wurde mit dem stimulierenden Haar berührt, um die Nicht-Reflexzeit zu ermitteln. Mit Procainhydrochlorid, einem weit verbreiteten Lokalanästhetikum, wurde der gleiche Test durchgeführt, lediglich mit dem Unterschied, daß 0,5 und 1,0 Gew.-% normale Salzlösungen verwendet wurden. Die Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle Vl wiedergegeben.

Tabelle VI Verbindung

Konzentration (Gew.-%)

4 (erfindungsgemäß) 0,1 1,0

Procainhydrochlorid 0,5 1,0

32, 663 bis 670 (1968) beschreibt, daß die vorstehend beschriebene Verbindung Ro 3-3528 '/ίο bis Vis der Aktivität von Propranolol bei der Inhibierung von isoprenalin-induzierter Tachycardie aufweist und daß kein wesentlicher Unterschied zwischen der Wirkung von Ro 3-3528 (100 mg) und Propranolol (40 ml) bei der Inhibierung von durch körperliche Bewegung induzierter Tachycardie besteht (vgl. Seite 669, Zeilen 9 bis 5 von unten). E. M. Phillips und D. Hicks, Europ. J: elin.

ίο Pharmacol., 5, 158 bis 165 (1973) beschreibt, daß das Dosierungsverhältnis von Propranolol zu Ro 3-3528 von I :3,5 bis 6 oral und 1 :5 bis 6 intravenös bei der Inhibierung von Tachycardie bei körperlicher Bewegung beträgt (vgl. Seite 158, rechte Spalte, Zeilen 5 bis

Geeignete Beispiele für die Gruppe - COR¹ sind eine Alkanoylgruppe, deren Alkylteil eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-.

»ο Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- oder tertiäre Butylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyteil eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B. eine Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe. Beispiele für R sind die

>i Isopropyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- oder tertiäre Butylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate der oben angegebenen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkoxybenzofu randerivat der allgemeinen Formel

Nicht-Reflexzeit (Min. + S.E.)

21,8 + 4,49 29,6 + 0,25

8,8+ 1,32 13,6 + 2,37

R¹ C

uobei X die Gruppe

Wie aus vorstehender Tabelle Vl ersichtlich ist, 4> besitzt die erfindungsgemäße Verbindung 4 eine höhere lokalanästhetische Wirksamkeit als Procainhydrochlorid.

Zu den Vergleichsverbindungen sei ferner noch auf folgendes hingewiesen: J. R. Kilborn und P.Turner, Br. J. 5» elin. Pharmac, 1, 143 bis 149 (1974) beschreibt, daß 2-( 1 - Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-7-äthylbenzofuranhydrochlorid (Ro 3-4787), das identisch ist mit der Vergleichsverbindung B aus der DE-OS i5 43 653, genauso wirksam ist wie Propranolol bezüglich der Verringerung der Pulszahl bei körperlicher Bewegung bei normalen Versuchspersonen (vgl. Seite 143, Zeilen 5 und 6).

W. Haefely, A. Hürlimann und H. Thoenen, Angiologica 4, 203 bis 215 (1967) beschreibt daß fen 2-(l-Hydroxy-2-isopropyIaminoäthyI)-6,7-dimethylbenzofuranhydrochlorid (Ro 3-3528), das identisch ist mit der Verbindung des Beispiels 8 der DE-OS 15 43 653, eine Intensität der 0-adrenergischen Inhibierung aufweist die in der gleichen Größenordnung liegt wie h5 diejenige von Propranolol in vivo (vgl. Seite 214, Zeilen 25 bis 24 von unten).

R. C. Hill und P. Turner, Br. J. Pharmac. Chemother,

OCH,X

oücr

CH CH,

O CHCII,Cl

OH

darstellt und

Y und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel H₂NR, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt

Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich etwa 60 bis 110⁰C, und die Umsetzungsdauer beträgt etwa 10 Minuten bis einige Stunden, vorzugsweise etwa 20 Minuten bis etwa 10 Stunden. Wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt und soll unter strengen Reaktionsbedingungen gearbeitet werden, so wird die Umsetzung relativ lange, z. B. 10 bis 15 Stunden, unter einem Druck von beispielsweise 2 bis 50 at, vorzugsweise 3 bis 10 at durchgeführt; eine Gruppe -COR¹ wird

auch mit dem primären Amin zu einer Gruppe

R¹

C NR

umgesetzt. Während die Umsetzung bei Normaldruck durchgeführt werden kann, wenn die Umsetzungsdauer länger ist, so wird sie doch vorzugsweise unter Druck durchgeführt. Wenn in dem Ausgangsmaterial X die Gruppe

CH

CII,

darstellt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, durchgeführt.

Das einzusetzends primäre Amin kann theoretisch in einer Menge von etwa I Mol pro Mol des zu verwendenden Alkoxybenzofuranderivates angewandt werden, wenn ein Benzofuranderivat hergestellt werden soll, worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet, oder es kann in einer Menge von etwa 2 Mol pro Mol des Alkoxybenzofuranderivats verwendet werden, wenn ein

ίο Benzofuranderivat hergestellt werden soll, worin Y die Gruppe -NR darstellt. Vorzugsweise verwendet man jedoch das primäre Amin, das sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel wirkt, im Überschuß. Das als Ausgangsmaterial zu verwendende Alkoxy-

i) benzofuranderivat kann durch Umsetzung eines entsprechenden Hydroxybenzofurans mit Epichlorhydrin nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:

I!

R¹ C

OH -f CICH₂CH CH, O « _Rl " Jl

worin Y, R¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen _>) haben.

Die Umsetzung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Reaktionsteilnehmer, gegebenenfalls unter Druck, vorzugsweise in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins oder eines mineralsau- jo ren Salzes dieser Amine als Katalysator, erhitzt. Beispiele für diese Katalysatoren sind Dimethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Pyridin. Die Umsetzungstemperatur beträgt 50 bis 120⁰C, vorzugsweise 100 bis 1 IO°C, und die Reaktions- _r, dauer beträgt einige Minuten bis mehrere Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; es kann aber auch, falls erforderlich, ein organisches Lösungsmittel, wie Äthanol oder Ν,Ν-Dimethylformamid, eingesetzt κι werden. Bei der vorstehenden Umsetzung wird

vat, worin X die Gruppe

-C\l

—\i r. ι--:

CH,

darstellt, im Gemisch mit einer geringen Menge eines (2- Hydroxy-3-chlor)-propoxybenzofuranderivats, worin X die Gruppe

-CHCH,Cl

OH

darstellt, erhalten. Dieses Gemisch kann zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Falls erwünscht, kann das (23-Epoxypropoxy)-benzofuranderivat leicht in das (2-Hydroxy-3-chIor)-propoxybenzofuranderivat umgewandelt werden, indem f>o man es in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, mit Chlorwasserstoffsäure behandelt

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate können ferner auch nach den folgenden üblichen Arbeitsweisen hergestellt werden:

(1) Ein entsprechendes 2-AlkanoyI-7-(2-hydroxy-3-aminopropoxyj-benzofuran wird bei etwa 60 bis etwa 100° C einige Stunden bis mehrmals 10 Stunden lang in einem entsprechenden Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid umgesetzt.

(2) Ein entsprechendes 2-Alkanoyl-7-hydroxybenzofuran oder eines seiner Alkalisalze wird einige Stunden bis mehrmals 10 Stunden lang bei etwa 70 bis etwa 100⁰C, gegebenenfalls unter Druck, mit einem entsprechenden l-Alkylamino-3-chlor-2-propanol umgesetzt.

(3) Ein entsprechendes 3-Alkyl-5-(2-alkanoyl-7-benzofuranoxymethy!)-oxazolidin wird mehrmals 10 Minuten bis mehrere Stunden lang bei etwa 70 bis etwa 150°C mit einer Säure, z.B. Salzsäure, oder einem Alkalihydroxid, z. B. Natriumhydroxid, behandelt

(4) Ein entsprechendes 2-Alkanoyl-7-[2-hydroxy-3-(N-

...IkT -II...l\ :_ ...Il t. ...:_ j

av.jri-ii-aiivjris-aiiii!itj}si ojmjajtj-ucn^uiui an nnu

einige bis mehrere Stunden lang bei etwa 70 bis etwa 80° C mit einer Säure, z. B. Salzsäure, behandelt.

(5) Ein entsprechendes 2-(l-Äthylendioxy)-äthyl-7-(2-oxo-3-aIkyIaminopropoxy)-benzofuran wird mit Hilfe eines Reduktionsmittels, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder mittels Wasserstoff und Palladium oder Platin als Katalysator mehrmals 10 Minuten bis wenige Stunden bei Raumtemperatur reduziert, worauf das erhaltene Produkt mit einer Säure, z. B. Salzsäure, hydrolysiert wird.

(6) Ein entsprechendes 2-(l-Äthylendioxy)-äthyl-7-[2-

hydroxy-3-(N-benzyl-N-alkyl)-aminopropoxy]-benzofuran wird mittels Wasserstoff und einem Palladiumkatalysator bei Raumtemperatur reduziert, und dann wird das erhaltene Produkt mit einer Säure, z. B. Salzsäure, hydrolysiert

(7) Ein entsprechendes 2-(l-ÄthyIendioxy)-äthyl-7-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-benzofuran, 2-(l -Äthyl-

Iendioxy)-äthyl-7-(2-oxo-3-hydroxy-iminopropoxy)-benzofuran oder 2-(l-Äthylendiepoxy)-äthyl-7-(2-cyano-2-hydroxyäthoxy)-benzofuran wird bei niedriger Temperatur oder bei Raumtemperatur unter Reduktionsbedingungen, z. B. in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhy-

drid oder Natriumborhydrid, oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, ζ. Β. Palladium oder Platin, mit einem entsprechenden Keton, z. B. mit Aceton, umgesetzt, und anschließend wird das erhaltene Produkt mi· einer Säure, z. B. Salzsäure, hydrolysiert.

(8) Ein entsprechendes 2-(l-Äthylendioxy)-äthy!-7-(2,3-dioxopropoxy)-benzofuran wird bei niedriger Temperatur unter den bei (7) aufgezählten Reduktionsbedingungen mit einem entsprechenden primären Amin umgesetzt, und dann wird das erhaltene Produkt mit einer Säure, z. B. Salzsäure, hydrolysiert.

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Benzofuranderivate erhält man nach üblichen Verfahren, z. B. durch Behandlung der betreffenden freien Base mit einer Säure, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol. Als Säure eignet sich zum Beispie¹ eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder auch eine organische Säure, wie Oxalsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Tannin. Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate können in der racemischen, in der Dextro- oder in der Laevo-Form vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können an Menschen und Tiere in üblichen Anwendungsformen parenteral oder oral verabreicht werden. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder in flüssiger Form, z. B. als Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder Sirups, ist besonders vorteilhaft Die Anwendungsformen enthalten die üblichen pharmazeutischen Trägerstoffe.

Beispiel 1

6 g 2-Acetyl-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 30 ml Äthanol gelöst Die Lösung wurde mit 10 ml Isopropylamin versetzt. Nachdem das Produkt 40 Mir.uter. unter Rückf.uß erhitzt v/urdc v.'urdc das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan/Aceton (2:1) umkristallisiert wobei 6 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-benzofuran vom F. 115° C erhalten wurden.

Die erhaltene Verbindung wurde in 10 ml 3-n Salzsäure gelöst und das Gemisch mit 50 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck erhitzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert wobei das Hydrochlorid vom F. 163° C erhalten wurde.

Gewichtsanalyse in % für C₁₆H₂]O₄N · HCl: Berechnet: C 58,62, H 6,76, N 4,27%, gefunden: C 5832, H 6,92, N 4,07%.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt worden: 8,8 g 2-Acetyl-7-hydroxybenzofuran wurden mit 80 ml Epichlorhydrin und 0,2 g Piperidinhydrochlorid versetzt Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 105° C erhitzt Dann wurde der Oberschuß von Epichlorhydrin verdampft und das resultierende Gemisch unter vermindertem Druck destilliert, wobei 93 g 2-Acetyl-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran vom Kp.0.7 175 bis 176" C erhalten wurden.

Beispiel 2

6 g 2-Acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran (Kp.0,7

175 bis 176° C) wurden in 50 ml Äthanol gelöst und mit 10 ml tert.-Butylamin versetzt. Nachdem das Gemisch 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 63 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-rⁱ?nzofuran vom F. 120°C erhalten wurden.

Die erhaltene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 178⁰C.

Gewichtsanalyse in 0/OfUrCi₇H₂₃O₄N · HCl
Berechnet: C 59,73, H 7,08, N 4,10%,
gefunden: C 59,86, H 6,90, N 3,95%.

Beispiels

1,2 g 2-AcetyI-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 12 ml Äthanol gelöst und mit 5 ml tert.-Butylamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsge-

2i misch abgedampft, wobei als Rückstand 1,5 g rohes 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-benzofuran erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde wie im Beispiel 1 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhielt 13 g des Hydrochlorids vom F.

V) 232° C.

Gewichtsanalyse in % WrCi₇H₂₃O₄N · HCI:
Berechnet: C 59,73, H 7,08, N 4,10%,
gefunden: C 59,68, H 7,16, N 4,20%.

]-> Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt worden: 3 g 2-Acetyl-4-hydroxybenzofuran wurden mit 30 ml Epichlorhydrin und 150 mg Piperidinhydrochlorid versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 105° C erhitzt.

Dann wurde überschüssiges Epichlorhydrin abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther-Äthanol (1 :5) umkristallisiert wobei 3 g 2-Ace-

»..! λ ftt ™~. \ 1 c

103° C erhalten wurden.

Beispiel 4

0,5 g 2-Carbäthoxy-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 5 ml Äthanol gelöst und das Gemisch mit 20 ml Isopropylamin versetzt Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, und anschließend wurddas Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abgedampft, wobei 0,5 g rohes 2-Carbäthoxy-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde aus Cyclohexan-Aceton (3:1) umkristallisiert wobei die gereinigte Verbindung vom F. 109° C erhalten wurde.

Die erhaltene Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt Man erhielt 0,4 g Hydrochlorid vom F. 133° C.

Gewichtsanalyse in % für Cj₇H₂₃O₅N · HCl:
Berechnet: C 57,06, H 6,76, N 3,92%,
gefunden: C 57,23, H 6,85, N 3,80%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Carbäthoxy-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt worden: 1,2 g 2-Carbäthoxy-7-hydroxy-benzofuran wurden mit 30 ml Epichlorhydrin und 120 ml Piperidinhydrochlorid versetzt Das Gemisch wurde 2

Stunden bei 110⁰C erhitzt Dann wurde überschüssiges Epichlorhydrin abgedampft und der Rückstand wurde destilliert, wobei 1,2 g 2-Carbäthoxy-7-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran vom Kp^₇ 175 bis 178° C erhalten wurden.

Beispiel 5

2J g 2-AcetyI-5-(23-epoxypropoxy)-benzofuran wurden mit 20 ml Äthanol und 5 ml Isopropylamin versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß^erhitzt und dann überschüssiges Isopropylamin und Äthanol abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde mit 5 ml verdünnter Salzsäure und weiterem Äthanol versetzt Das Gemisch wurde dann unter einem Druck von 30 mm Hg destilliert Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Äthanol (2:1) umkristallisiert wobei 24 g 2-Acetyl-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuranhydrochlorid vom F. 175° C erhalten wurden.

Gewichtsanalyse in % für Ci₆H₂]O₄N - HCI: Berechnet: C 58,62, H 6,76, N 4,27%, gefunden: C 58,41, H 635, N 4,03%.

Beispiel 6

0,7 g 2-AcetyI-7-(23-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 1 g sek.-Butylamin versetzt Nach 30minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan-Aceton (2:1) umkristaliisiert wobei 0,8 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran vom F. 82° C erhalten wurden. Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid besaß einen F. von 156 bis 157° C.

Gewichtsanalyse in % WrCi₇

Berechnet: C 66,86, H 7,59, N 4,59%, gefunden: C 66,74, H 7,62, N 4,47%.

Beispiel 7

2,2 g 2-Acetyl-3-(23-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 4 g tert.-Butylamin versetzt Nach 30minütigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 2 g 2-Acetyl-3-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)benzofuran vom F. 106,5° C erhalten wurden.

Gewichtsanalyse in % für C₇H₂₃O₄N: Berechnet: C 66,86, H 749, N 449%, gefunden: C 66,93, H 7,82, N 4,44%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-3-(23-epoxypropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt worden: IO g 2-Acetyl-3-hydroxybenzofuran wurden mit 50 ml Epichlorhydrin und 50 mg Piperidinhydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und überschüssiges Epichlorhydrin wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 6,5 g 2-Acetyl-3-(2,3« epoxypropoxy)-benzofuran vom F. 105,5°C erhalten wurden.

Beispiel 8

0,5 g 2-Acetyl-6-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran wurden in 5 ml Äthanol gelöst und mit 1 g tert.-Butylamin versetzt. Nach 30minii(igem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel abgedampft.

Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan-Aceton (2 :1) umkristallisiert, wobei 0,45 g 2-Acetyl-6-(2-hy droxy-3-tert-butyIaminopropoxy}-benzofuran vom F 118° C erhalten wurden.

Gewichtsanalyse in % für Ci₇H₂₃O₄N; Berechnet: C 66,86, H 749, N 449%, gefunden: C 66,65, H 7,71. N 4,63%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-6-(23-epoxypropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt worden:

1,8 g 2-Acetyl-6-hydroxybenzofuran wurden mil 20 ml Epichlorhydrin und 100 mg Piperidinhydrochlorid versetzt Nach 4stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das überschüssige Epichlorhydrin abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Äther-Petroläther (1:1) umkristallisiert, wobei 1,2 g 2-Acetyl-6-(2,3-epoxypropoxy)-benzofuran vom F. 91° C erhalten wurden.

Beispiel 9

1 g 2-Acetyl-7-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran wurde in 24 ml Isopropylamin gelöst Das Gemisch wurde 12 Stunden bei 100°C in einem verschlossener Rohr erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann mil 50 ml Äther extrahiert, die Ätherschicht mit verdünntet wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und anschließend das Lösungsmittel unter einem Druck vor 30 mm Hg abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 1 g 2-(l-Isopropylimino)-äthyl-7-(2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-benzofuran vom F. 103° C erhalten wurde.

Gewichtsanalyse in % WrCi₉H₂₈O₃N₂: Berechnet: C 68,64, H 8.49, N 8,43%, gefunden: C 68,40, H 8,22, N 8,42%.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl 7-(2-hydroxy-.3-chIorpropoxy)-benzofuran ist wie folgi hergestellt worden: Ein Gemisch von 1,1 g 2-Acetyl-7· hydroxybenzofuran, 8 ml Epichlorhydrin und 124 mg Piperidinhydrochlorid wurde 3 Stunden bei 105°C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Druck von 30 mm Hg konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit verdünntei Salzsäure gewaschen, und anschließend wurde da: Lösungsmittel abgedampft, wobei 1,3 g 2-Acetyl-7-(2 hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran erhalten wurden.

Beispiel 10

1,4 g 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzo· furan wurden in 50 ml Isopropylamin gelöst. Die Lösung wurde 14 Stunden bei 105° C in einem geschlossener Rohr erhitzt, und anschließend wurde Überschüssige: Isopropylamin abgedampft. Der Rückstand wurde ir Äther gelöst, dasjenige Matertal, das sich vom Rückstand in Äther gelöst hatte, gesammelt und der Äther abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde au: Cyclohexan umkristallisiert, wobei 13 g 2-(1-lsopropylimino)-äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzofuran vom F. 120° C erhalten wurden.

Gewichtsanalyse in % für Cq

Berechnet: C 68,64, H 8,49, N 8,43%, gefunden: C 68,90, H 8,26, N 8,40%.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt worden: Ein Gemisch von 1.8 g 2-Acetyl-4-hydroxybenzoftiran. 18 ml Epichlorhyclnn und 100 mg

mn piR-w;

Piperidinhydrochlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft Das erhaltene Gemisch wurde mit 3 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Chloroform geschüttelt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde eingeengt, wobei 1,4 g 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benz.ofuran erhalten wurden.

Beispiel 11

1,4 g 2-Acetyl-4-(2-hydroxy-3-chIorpropoxy)-benzofuran wurden in 50 ml sek.-Butylamin gelöst Die Lösung wurde 14 Stunden bei 105⁰C in einem verschlossenen Rohr erhitzt, und anschließend wurde überschüssiges sek.-Butylamin abgedampft Der Rückstand wurde in Äther gelöst dasjenige Material, das sich vom Rückstand in Äther gelöst hatte, gesammelt und der Äther abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei 13 g 2-(2-sek.-Butylimino)-äthyl-4-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-benzofuran vom F. 88°C erhallen wurden.

Gewichtsanalyse in % für C₂IH₃₂O₃N₂: Berechnet: C 69,97, H 8,95, N 7,77%, gefunden: C 69,69, H 8,87. N 7,91 %.

Beispiel 12

1,4 g 2-Acetyl-5-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran wurden in 50 ml Isopropylamin gelöst Die Lösung wurde in einem verschlossenen Gefäß 14 Stunden bei 105° C erhitzt, und anschließend wurde überschüssiges Isopropylamin verdampft Der Rückstand wurde in Äther gelöst, dasjenige Material, das sich vom Rückstand in Äther gelöst hatte, gesammelt und der Äther abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei 1 g 2-(l-lsopropylimino)-äthyI-5-(2-hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-benzofuran vom F. 75°C erhalten wurde.

Gewichtsanalyse in % fur Ch

Berechnet: C 68,64, H 8,49, N 8,43%, gefunden: C 68,50, H 842, N 8,21%.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-

5-(2-hydroxy-3-chIorpropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt worden: Ein Gemisch von 1,8 g 2-Acetyl-5-hydroxybenzofuran, 18 ml Epichlorhydrin und 100 mg Piperidinhydrochlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft Der Rückstand wurde in Äther gelöst, dasjenige Material, das sich vom Rückstand in Äther gelöst hatte, gesammelt und der Äther abgedampft Das erhaltene Gemisch wurde mit 10 ml Chloroform und ίο 3 ml konzentrierter Salzsäure geschüttelt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde konzentriert, wobei 1,4 g 2-Acetyl-5-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran erhalten wurden.

Beispiel 13

1,4 g 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran wurden in 50 ml sek.-ButyIamin gelöst <:nd die Lösung wurde in einem verschlossenen Rohr 14 Stunden bei 105° C erhitzt Anschließend wurde überschüssiges sek.-ButyIamin abgedampft Der Rückstand wurde in Äther gelöst, dasjenige Material, das sich vom Rückstand in Äther gelöst hatte, gesammelt und der Äther abgedampft, wobei 1,1 g 2-(l-sek.-Butylimino)-äthyI-6-(2-hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-ben- zofuran als ölige Substanz erhalten wurden.

IR-Spektrum in cm-'=3300 (NH), 3200 (OH), 1620 (C=N); Massenspektrum=360 (M+).

Gewichtsanalyse in % für C₂IH₃₂O₃N₂: Berechnet: C 69,97, H 8,95, N 7,77%, gefunden: C 69,75, H 8,84, N 7,86%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran ist wie folgt hergestellt worden: Ein Gemisch von 1,8 g 2-Acetyl-6-hy-

ji droxybenzofuran, 18 ml Epichlorhydrin und 100 mg Piperidinhydrochlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft Das erhaltene Produkt wurde mit 10 ml Chloroform und 3 ml konzentrierter Salzsäure geschüt telt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde konzentriert wobei als Rückstand 1,4 g 2-Acetyl-6-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-benzofuran erhalten wurden.

Claims

Patentansprüche: 1. Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

R'—C-

OCH₂CHCH₂NHR OH

Anspruch 1, als Wirkstoff neben einem Inerten pharmazeutisch verträglichen Träger.